1. 引言

血管源性脑白质高信号(White Matter Hyperintensities, WMH)是脑小血管病最常见的影像征象，指由血管疾病引起的、主要位于侧脑室周围和皮质下的白质改变，在T2加权成像及液体衰减反转恢复序列呈高信号，T1加权成像为等或稍低信号[1]。轻度WMH在临床上可能表现为无症状或轻微头晕、头痛等非特异性表现，随着WMH的进展，可导致患者认知与执行功能下降，并且加速轻度认知障碍向痴呆的转化，在阿尔兹海默病患者中，高达89%的病例可发现WMH [2]；严重的WMH还可增加症状性脑卒中、心肌梗死及全因死亡等临床终点事件的风险[3]，降低患者生活质量。有很多种病因可导致WMH，但年龄[4]和高血压[5]是主要的危险因素。此外，高血压与心脏之间也存在密切的病理生理联系，长期未控制的高血压会对心脏结构和功能造成渐进性损害，且心脏与脑在遗传、结构和功能等方面具有极大的关联性[6]，WMH还可能进一步加重。有研究[7]指出左室射血分数(Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF)与WMH的严重程度相关，这可能是与WMH的发病机制脑组织低灌注有关。但心脏损伤初期，LVEF并不会下降，在临床实践中具有一定局限性。因此，确定高血压患者伴WMH的发生风险并探索新的非侵入性风险分层评价指标，对患者进行早期干预对临床有积极的意义。心脏磁共振特征追踪(Cardiac Magnetic Resonance Feature Tracking, CMR-FT)技术是基于常规电影序列的一种图像后处理技术，通过评估整体或局部心肌的运动特征，可检测到亚临床心肌的细微形变，从而反映心肌早期的舒缩功能状态。因此，在心脏损伤早期，通过CMR-FT技术量化得到的心肌应变能更准确、更敏感地反应心肌早期功能受损。基于此，本研究通过CMR-FT技术探究左心室应变对高血压伴WMH患者的风险诊断价值，并同时获得心室容积等形态学指标，全面量化评估左心室功能对WMH的影响。

2. 材料与方法

2.1. 研究人群

本研究为历史性队列研究。收集2021年1月~2023年12月间在本院就诊的高血压患者，所有患者行头颅磁共振和心脏磁共振(Cardiac Magnetic Resonance, CMR)检查。本研究方案经本院伦理委员会批准同意(批准号：审-PJ-科-2023-30)。

2.2. 纳入与排除标准

纳入标准：符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》的诊断标准：在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压 ≥ 140 mmHg和(或)舒张压 ≥ 90 mmHg；收缩压 ≥ 140 mmHg和舒张压 < 90 mmHg。或既往高血压史，目前服用降压药物。

排除标准：(1) 合并扩张型心肌病、肥厚型心肌病等其他心血管疾病；(2) 影响心脏功能代谢性的疾病(肝肾功能异常、甲状腺功能亢进等、内分泌系统疾病及恶性肿瘤)；(3) 既往存在卒中病史；(4) 明确的颅内脱髓鞘疾病和脑白质营养不良等疾病。

2.3. 临床资料收集

收集患者的临床资料：性别、年龄、身体质量指数(Body Mass Index, BMI)、总胆固醇(Total Cholesterol, TC)、甘油三脂(Triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein cholesterol, HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein cholesterol, LDL-c)、血清同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)、收缩压、舒张压。

2.4. 分组

根据高血压患者的头颅磁共振影像及Fazekas分级对患者进行分组。本研究拟采取改良Fazekas分级，评定标准：Fazekas 1级，斑点样；Fazekas 2级，斑块样，斑点部分聚集，Fazekas 3级，斑片样，病变整合成片。无WMH患者为对照组，Fazekas 1级患者为轻度组，由于Fazekas 3级患者较少，无法单独成组进行分析，因此将Fazekas 2~3级合并为一组作为中重度组。

2.5. CMR检查与图像分析

磁共振检查：使用Philips Achieva 3.0T磁共振扫描仪。(1) 心脏。对患者进行头卧位扫描获取CMR图像，用快速稳态自由进动序列获得短轴和3个长轴心脏电影图像(四腔心长轴位、左心室二腔心长轴位、左心室三腔心长轴位以及左心室短轴位)。采集参数：回波时间(TE) 1.52 ms，重复时间(TR) 3.0 ms；翻转角45˚，视野(FOV) 350 mm × 350 mm，１次采集，每层采集25个心动周期，层厚8 mm。(2) 颅脑。扫描序列包括T1加权自旋回波序列(TR 2000 ms，TE 20 ms，体素大小0.65 × 1.37 × 5.0 mm³)、横轴位T2加权自旋回波序列(TR 3000 ms，TE 80 ms，体素大小0.5 × 0.91 × 5.0 mm³)、液体衰减反转恢复序列(TR 7000 ms，TE 120 ms，体素大小0.65 × 0.90 × 5.0 mm³)、弥散加权成像序列(TR 2766 ms，TE 86 ms，体素大小1.51 × 1.89 × 5.0 mm³)，以上序列层厚均为5 mm、层间距均为1.5 mm。

(A) (B)

(C) (D)

Figure 1. CVI42 semi-automatic recognition of the end-diastolic movie sequence contours of the endocardium (red) and epicardium (green) in patients with hypertension, including: short-axis (A), two-chamber (B), three-chamber (C), and four-chamber (D)

图1. CVI42半自动识别高血压患者舒张末期短轴(A)、二腔心(B)、三腔心(C)、四腔心(D)电影序列的心内膜(红色)轮廓和心外膜(绿色)轮廓

CMR图像分析：将CMR图像导入心脏后处理软件CVI42 (circle cardiovascular imaging, Canada)进行分析。心脏功能参数测量：在短轴功能模块，导入电影短轴图像自动分析获得左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期容积(Left Ventricular End Diastolic Volume, LVEDV)、左心室收缩末期容积(Left Ventricular End Systolic Volume, LVESV)及左心室质量指数(Left Ventricular Mass Index, LVMI)。心脏应变参数测量：将短轴、二腔、三腔及四腔心电影序列导入应变模块，半自动勾画左心室舒张末期和收缩末期心内膜、心外膜轮廓并手动进行调整(见图1)，软件自动生成应变及应变率曲线，得到应变及应变率参数。包括整体纵向应变(Global Longitudinal Strain, GLS)、整体周向应变(Global Circumferential Strain, GCS)、整体径向应变(Global Radial Strain, GRS)；应变率指心肌单位时间的应变，即变形速度，包括整体纵向舒张期峰值应变率(Global Longitudinal Peak Diastolic Strain Rate, GLPDSR)、整体周向舒张期峰值应变率(Global Circumferential Peak Diastolic Strain Rate, GCPDSR)、整体径向舒张期峰值应变率(Global Radial Peak Diastolic Strain Rate, GRPDSR)、整体纵向收缩期峰值应变率(Global Longitudinal Peak Systolic Strain Rate, GLPSSR)、整体周向收缩期峰值应变率(Global Circumferential Peak Systolic Strain Rate, GCPSSR)、整体径向收缩期峰值应变率(Global Radial Peak Systolic Strain Rate, GRPSSR)。

2.6. 统计学分析

采用SPSS 26.0软件及MedCalc软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均值 ± 标准差($\overline{x}\pm s$ )表示，组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距) M (P₂₅, P₇₅)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用n(%)表示，组间比较采用χ²检验。采用Logistic回归分析高血压患者伴中重度WMH的危险因素。受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析评估各指标对高血压伴中重度WMH患者的风险预测效能，并分别获得各参数的敏感度、特异度及最佳截断值。P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 各组患者临床基线资料及CMR参数的组间比较

3.1.1. 三组患者临床基线资料比较

共收集159例高血压患者，42例对照组，71例轻度组，46例中重度组。三组间比较，中重度组年龄、Hcy、收缩压水平较轻度组及对照组增加(P < 0.05)，轻度组与对照组间未见统计学差异(P > 0.05)；三组性别、BMI、TC、TG、HDL-c、LDL-c、心率和DBP差异均无统计学意义(P > 0.05)，见表1。

Table 1. Comparison of baseline data among three groups of patients

表1. 三组患者基线资料比较

注：BMI：身体质量指数；TC：总胆固醇；TG甘油三脂；HDL-c：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇；Hcy：血清同型半胱氨酸；SBP：收缩压；DBP：舒张压；^*P < 0.05差异具有统计学意义。

3.1.2. 三组患者左心室功能参数比较

三组间比较，中重度组GCS、GLS、GCPDSR、GLPDSR水平较轻度组及对照组降低(P < 0.05)，轻度组与对照组间未见统计学差异(P > 0.05)；三组GRS、GRPSSR、GCPSSR、GLPSSR、GRPDSR、LVEDV、LVESV、LVEF、LVMI差异无统计学意义(P > 0.05)，见表2。

Table 2. Comparison of left ventricular function parameters among three groups of patients

表2. 三组患者间左心室功能参数比较

注：LVEF：左心室射血分数；LVEDV/BSA：左心室舒张末期容积标化值；LVESV/BSA：左心室收缩末期容积标化值；LVMI：左心室质量指数；GLS：整体纵向应变；GCS：整体周向应变；GRS：整体径向应变；GLPDSR：整体纵向舒张期峰值应变率；GCPDSR：整体周向舒张期峰值应变率；GRPDSR：整体径向舒张期峰值应变率；GLPSSR：整体纵向收缩期峰值应变率；GCPSSR：整体周向收缩期峰值应变率；GRPSSR：整体径向收缩期峰值应变率；^*P < 0.05差异具有统计学意义。

3.2. 二分类Logistic逐步回归分析高血压伴中重度WMH的危险因素

将表1、表2中P < 0.05的年龄、Hcy、SBP、GCS、GLS、GCPDSR、GLPDSR回归分析，显示，年龄(OR = 1.103, 95%CI: 1.104~1.170, P = 0.001)、Hcy (OR = 1.115, 95%CI: 1.015~1.225, P = 0.023)、SBP (OR = 1.025, 95%CI: 1.002~1.049, P = 0.036)、GCS (OR = 1.384, 95%CI: 1.163~1.648, P < 0.001)、GLS (OR = 1.149, 95%CI: 1.031~1.281, P = 0.012)是高血压伴中重度WMH的独立危险因素。中重度WMH的发生风险随年龄、Hcy、收缩压增加而升高，随GCS、GLS降低而升高，见表3、表4。

Table 3. Univariate analysis of risk factors for hypertension with moderate to severe WMH

表3. 高血压伴中重度WMH危险因素的单因素分析

注：^*P < 0.05差异具有统计学意义。

Table 4. Multivariate analysis of risk factors for hypertension with moderate to severe WMH

表4. 高血压伴中重度WMH危险因素的多因素分析

注：^*P < 0.05差异具有统计学意义。

3.3. 绘制年龄、Hcy、SBP、GCS、GLS及多参数联合模型与中重度WMH的受试者工作曲线(ROC曲线)

单因素模型对高血压伴中重度WMH的风险预测效能的AUC从小到大依次为SBP (AUC = 0.632, 95%CI: 0.552~0.707, P = 0.006)、Hcy (AUC = 0.644, 95%CI: 0.564~0.718, P = 0.003)、年龄(AUC = 0.669, 95%CI: 0.590~0.741, P < 0.001)、GCS (AUC = 0.759, 95%CI: 0.685~0.823, P < 0.001)、GLS (AUC = 0.762, 95%CI: 0.688~0.826, P < 0.001)。多因素联合模型对高血压伴中重度WMH的风险预测效能的AUC从小到大依次为模型三：SBP + GCS + GLS (AUC = 0.848, 95%CI: 0.783~0.900, P < 0.001)、模型二：Hcy + GCS + GLS (AUC = 0.854, 95%CI: 0.789~0.905, P < 0.001)、模型一：年龄 + GCS + GLS的联合模型(AUC = 0.858, 95%CI: 0.794~0.909, P < 0.001)、模型四：年龄 + Hcy + SBP + GCS + GLS (AUC = 0.895, 95%CI: 0.836~0.938, P < 0.001)，见表5、图2、图3。

Table 5. Results of ROC curve analysis for evaluating hypertension with moderate to severe WMH using age, Hcy, SBP, GCS, GLS, and their multiparameter combined models

表5. 年龄、Hcy、SBP、GCS、GLS及其多参数联合模型评估高血压伴中重度WMH的ROC曲线分析结果

注：^*P < 0.05差异具有统计学意义。

Figure 2. ROC curve analysis of Age, Hcy, GCS, GLS in diagnosing hypertension with moderate to severe WMH

图2. 年龄、Hcy、GCS、GLS诊断高血压伴中重度WMH的ROC曲线分析

Figure 3. ROC curve analysis of combined detection of hypertension with moderate to severe WMH using age, Hcy, GCS, and GLS. Model 1: Age + GCS + GLS; Model 2: Hcy + GCS + GLS; Model 3: Systolic Blood Pressure + GCS + GLS; Model 4: Age + Hcy + Systolic Blood Pressure + GCS + GLS

图3. 年龄、Hcy、GCS、GLS联合检测高血压伴中重度WMH的ROC曲线分析。模型一：年龄 + GCS + GLS；模型二：Hcy + GCS + GLS；模型三：收缩压 + GCS + GLS；模型四：年龄 + Hcy + SBP + GCS + GLS

4. 讨论

年龄的增长是影响WMH的重要因素，其相关性已在影像学检查及组织病理等领域得到充分的证实[8]。本文结果显示，中重度WMH患者年龄较轻度组及对照组高，提示年龄越大，WMH的程度越严重，但轻度组与对照组相比年龄无统计学意义，说明在中老年患者中，轻度WMH是正常现象，与先前的研究一致[9]。Hcy已被证实为动脉粥样硬化和心脑血管疾病的危险因素[10]，但其相互间的分子机制尚未十分明确。研究表明Hcy首先影响内皮细胞功能，使血管舒张功能受损，一方面直接引起心血管相关疾病的发生，另一方面通过损伤内皮细胞引起血小板介导的平滑肌细胞增生导致动脉粥样硬化[11]。我们研究同样发现，中重度组WMH的Hcy水平较轻度组及对照组升高。此外，我们还得出Hcy是中重度WMH的独立危险因素，Hcy每上升1 μmol/L时，罹患中重度WMH的风险增加1.115倍，这与既往研究结果一致[12]，提示降低Hcy有助于减少WHM的发生，延缓疾病的进展。高血压会导致大脑血管完整性受损，引起动脉硬化和微动脉瘤，减少脑血流量，从而导致髓鞘脱失和神经胶质增生[13]。本文研究结果显示，中重度WMH患者的收缩压高于轻度组和对照组，舒张压在三组间无统计学差异，这与先前的研究一致，50岁之前WMH和舒张压升高有关，50岁之后WMH和收缩压关联性最强[14]。

左心室应变主要沿三个轴测量：径向、周向、纵向。径向收缩应变越大，正性越强，周向和纵向收缩应变越大，负性越强[15]。既往临床上常用斑点追踪超声心动图成像技术评估患者的心肌应变，其具有价格低廉、操作简便等优点，但该技术分辨率低，对图像质量依赖性强，后处理软件之间测量的差异性较大，因此准确性有待提高[16]。CMR-FT技术具有更高图像分辨率，被认为是目前评估心肌应变的首选方法[17]。本文研究结果显示，三组患者LVEF无统计学差异，且大于50%，而与对照组及轻度组相比，中重度WMH患者GCS、GLS明显降低，表明中重度WMH患者亚临床左室功能已受损，与使用斑点追踪技术得出的结果一致[18]，同时我们的研究也证实了对于一些亚临床的心肌损害，常规LVEF不足以检测出异常。GCS、GLS的降低与WMH之间的关联机制尚不清楚，但三组患者LVEF正常，这使得上述的WMH病因机制之一脑灌注不足，不太可能成为我们研究结果的促成因素。但GLS主要是纵向心肌纤维收缩的量度，这些心肌纤维主要位于左心室心内膜下，特别容易受到灌注不足和血流动力学超负荷的影响，因此GLS可能是左心室缺血的敏感制造者[18]。在以前的研究中，较低的GLS已被证明与传统的心血管危险因素高血压有关[19]。另有研究得出，在动脉硬度增加的受试者中GLS降低，表明GLS是亚临床动脉粥样硬化的指标[20]。所以，GLS与上述危险因素和动脉硬度增加的关联可能为GLS与本研究中所示的WMH之间的关联提供病理生理学解释。此外，有研究指出，即使调整了动脉粥样硬化疾病的许多已知风险因素后，GLS与WMH之间的关联仍然存在[21]。其次，GCS反映的是心包下圆周的纤维变化，随着WMH的进展，心脏损伤可能从心内膜下开始向中层心肌累及。但在本文研究中，GRS在三组患者中差异无统计学意义，分析其原因可能是因为左室功能障碍处于早期，GCS、GLS的减少，可以通过径向增厚或心肌肥大来代偿，从而维持LVEF的正常[22]；也可能与高血压脑白质高信号患者累及心肌纤维的内、中、外层部位有关。应变率可以精确反映整个心动周期内心肌收缩、舒张活动的变化。舒张功能障碍一直被认为是动脉粥样硬化和心脑血管疾病的核心机制[23]，我们研究显示中重度WMH患者的GCPDSR、GLP DSR低于轻度组及对照组，说明中重度WMH患者心肌在舒张过程中，形变速率降低。但收缩期应变率GLPSSR、GCPSSR、GRPSSR在三组间差异无统计学意义，表明中重度WMH左室舒张功能障碍更明显，与RUSSO等[18]的研究结果一致。然而，多因素Logistic回归分析结果显示GCPDSR、GLPDSR不是高血压伴中重度WMH的独立危险因素，因此寻找更多WMH的独立危险因素并加以干预，防止出现临床症状，是降低发病率和死亡率的关键。

最后本研究做了ROC曲线，结果显示，在单因素预测模型中，GLS对中重度WMH发生的预测能力最佳(AUC为0.762)，提示GLS是高血压脑白质高信号患者预后评价的重要预测因子。在多因素联合模型中，年龄、Hcy、SBP、GCS、GLS的联合模型预测价值最高(AUC为0.895)，提示年龄、Hcy、SBP、GCS、GLS可以相互补偿单一参数的局限性。但是这项研究还存在一定的局限性：首先，本组研究量偏小，因此没有对中重度组WMH进一步细分为中度组及重度组进行亚组分析；其次，没有结合CMR-LGE对高血压患者的心脏进行分析。因此，未来还需积累样本和CMR其它组织特征成像序列进一步研究。

5. 结论

综上所述，CMR-FT技术可以早期检测出左心室心肌应变改变，GCS、GLS可以作为高血压脑白质高信号患者风险分层的新指标，中重度WMH的发生风险随GCS、GLS的降低而增加。年龄、Hcy、SBP、GCS、GLS的联合模型可以为高血压脑白质患者提供更好的个体化危险分层，从而进行相关干预避免出现更严重的损伤。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献