1. 引言

抑郁症是一种常见的精神障碍性疾病，主要表现为显著且持久的情绪低落，并伴有一些特殊的思维或行为方式，同时伴随着动作迟缓、反应力下降、失眠、全身疼痛等各种症状。通常情况下，患者会有不同程度的心烦意乱、自责内疚以及负罪感。严重情况下，患者还会出现精神压力持续增大、睡眠质量下降、食欲不振以及其他异常的身体状况，可伴有自杀、自残的倾向性，其发病的形式多样，危害身心健康，具有致残率高、自杀率高、复发率高等特点[1]。目前抑郁症准确机制尚未阐明，仅有多种假说，其中对于抑郁症主要病因的假说包括单胺神经递质异常降低引起5-HT引发的效应敏感度降低，单胺氧化酶异常增多进而导致患者体内单胺类递质诸如血清素与去甲肾上腺素含量的降低从而诱发各项抑郁症状的产生，内分泌紊乱从而引起机体功能代谢异常，过度活跃的单胺氧化酶引起过氧化氢与氨气的异常增多从而导致神经损伤，一氧化氮过度潴留，细胞因子诱发异常炎症反应，遗传因素与社会因素等。其中以单胺神经递质异常降低，单胺氧化酶异常增多，内分泌紊乱，神经元损伤假说最为广泛接受。

而国内外相关报道指出，肿瘤相关性抑郁和焦虑在恶性肿瘤患者情绪障碍发生率中较为常见[2]。癌症患者由于癌症带来的疼痛、外貌改变、经济压力等原因，相比普通人群有更高的罹患抑郁障碍的风险，在国内一项调查中结果显示肿瘤患者中抑郁症状检出率约为35% [3]。国外学者Zabora J等[4]调查发现调查样本中肿瘤患者中抑郁的发生率为35.1%。戴明等[5]用HAMD调查显示，在286名调查组肿瘤患者中抑郁发生率为48.6%；一项使用抑郁自评量表(SDS)的调查显示：癌症患者抑郁的发生率为42.15%。国外的一项meta分析结果显示，国外癌症患者中抑郁症患者达到27% [6]，国外一项Meta分析表明，在成人癌症患者中，亚综合征抑郁(一种阈下抑郁)增加了25%的死亡风险，抑郁的发生增加了39%的死亡率[7]。由此可见，肿瘤相关性抑郁症急需改善，在现代医疗治疗过程中以护理与药物干预为主要手段，然而由于诊断与疗效评估难以形成较为标准的评价，治疗效果因人而异[8]，在祖国医学中特别注重情志方面的调节，因此中药可能在肿瘤相关性抑郁症取得较好疗效。在中医的认识中症可归属于“郁症”“百合病”“脏躁”“梅核气”“奔豚”等范畴[9]，记载以情志不遂、气机郁滞为主，强调了阴虚火旺、气血不和、心神失养在本病演变的作用。病初多见实证，可因气滞而夹痰、夹食、夹热，病久常常可以由实转虚，到达疾病的中后期，可形成本虚标实的症候，导致久郁伤心神、心脾气血两虚、阴虚火旺等虚证。而百合病主要是由七情所伤，情志不畅，郁而化火，灼伤胃阴，或是热病后期，灼伤胃阴。主要病机在于，心肺阴虚，肝失疏泄，胃热阴伤，进而出现以“意欲食，复不能食，常默然，欲卧不能卧，欲行不能行；饮食或有美时，或有不用闻食臭时；如寒无寒，如热无热；口苦，小便赤；诸药不能治，得药则剧吐利。如有神灵者，身形如和，其脉微数”的症状。同时，肿瘤的相关学说众多，这里采用“扶正培本”的学说，对肿瘤的认识为“正气亏虚，脏腑经络失和是恶性肿瘤的发病基础，毒邪致癌是肿瘤的发病机制”，而肿瘤的发展进行到中后期，病机是本虚标实，而肿瘤相关性的阴虚火旺型抑郁症与百合病更有极高的关联性[10]。本研究对于百合地黄汤在肿瘤相关性抑郁症研究进展综述如下。

2. 方解

传统治疗抑郁症的经典中药方剂中有百合地黄汤，百合地黄汤首见于《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证并治第三》：“百合病，不经吐、下、发汗。病形如初者，百合地黄汤主之。”《千金方衍义》：“百合病若不经发汗、吐、下，而血热自汗，用百合为君，安心补神，能去中热，利大小便，导涤痰积；但佐生地黄汁以凉血，血凉则热毒解而蕴结自行，故大便当去恶沫也。”百合地黄汤组成为：百合七枚(擘)，生地黄汁一升。百合性甘，胃寒，归肺心经，润肺止咳，清心安神生地黄性甘苦寒，归心肝肾经，清热凉血，养阴生津，二者以百合为君，取其安心补神，补养心肺之阴，而地黄以清心肺阴虚之虚热，二者相合，则心肺之阴补而虚热之象除，全方共奏养阴清热，补益心肺之用。现代药理学研究表明，地黄中含有较多的环烯醚萜苷类、苯乙醇苷类、糖类、核苷类等[11]，其中梓醇作为抗抑郁药物的主要药效物质基础；百合中含有较多的甾体皂苷、生物碱、多糖、酚类等，其中百合总皂苷作为药物的主要药效物质基础[12]。临床常用于神经官能症、癔病、植物神经功能紊乱、更年期综合征、肺结核等属心肺阴虚内热者。临床研究表明，百合地黄汤在一定浓度时有抑制肿瘤的作用。

3. 实验研究进展

百合地黄汤的药理作用涉及改善失眠状态、抗焦虑、抗抑郁及抗肿瘤等方面，其中抗抑郁机制可能涉及包括促进单胺神经递质释放、抑制单胺氧化酶活性、调节下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴功能、抗炎及神经保护等多个环节。

3.1. 促进单胺神经递质释放

单胺神经递质参与人的多种神经调节，其中5-HT作为其中的一种，又称为血清素，存在于大脑松果体与下丘脑，在人体生理功能和情绪调66节中起重要作用，研究发现，重性抑郁患者额叶皮层、边缘皮层、颞叶皮层的5-HT受体结合能力下降，而脑干中缝核区突触前膜的5-HT浓度则显著升高，表明抑郁症患者5-HT受体阻滞，造成5-HT引发的效应敏感度降低[13]。张萍等[14]将48SD大鼠分为6组，根据CMS法改进，包括：禁食24 h，禁水24 h，夹尾90 s，45℃，而后分别给与正常饲养，盐酸氟西汀，三种不同浓度的百合地黄汤提取物进行培养24 d，于24 d进行断头处理，对小鼠脑标本进行制备，以24 d中小鼠旷场行为、体重、游泳不动时间以及24 d小鼠大脑中多巴(DA)A、5-HT作为评价要素，研究结果发现百合地黄汤处理后的小鼠水平和垂直行动，以及DA，5-HT较模型组有明显改善，与盐酸氟西丁处理组结果接近，证实百合地黄汤在抗抑郁方面有着与盐酸氟西汀有着相似的原理，即提高体内5-HT的浓度，可明显改善患者的抑郁症状。

3.2. 抑制单胺氧化酶活性

单胺氧化酶，是一种存在于线粒体上的黄素蛋白酶，催化单胺的氧化脱氨作用生成相应的醛，用于调控单胺神经递质在神经传导通路上的分子量，防止过多的单胺神经递质对于单胺神经递质受体的突触后膜的过度活化，能起到对于单胺能神经的保护作用，而抑郁症患者，尤其是重度抑郁症患者体内的参与合成单胺神经氧化酶(MAO)的基因高度表达，进而引起患者体内单胺氧化酶的异常升高，进而导致患者体内单胺类递质诸如血清素与去甲肾上腺素含量的降低，诱发了抑郁症患者的各项抑郁症状的产生[15]。薛剑等[16]通过将40只小鼠分为四组，通过建立CUMS加孤养模型，分别用盐酸氟西汀，百合地黄汤，生理盐水给药14 d，结束以小鼠强迫游泳行动和大脑标本中的海马组织中所含的单胺氧化酶以及神经递质含量作为评价标准，结果提示百合地黄汤处理后的小鼠较盐酸氟西汀处理组及对照组单胺氧化酶有降低，证实百合地黄汤在抗抑郁方面具有抑制单胺氧化酶含量或活性的作用，提高单胺神经递质效能。

3.3. 调节下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴功能

下丘脑–垂体–肾上腺轴，又称HPA轴，是一个神经内分泌调节反馈轴，参与控制应激反应并调节身体各项重要的生理功能，在生理状态下，下丘脑释放促肾上腺激素释放激素，作用于垂体，垂体释放促肾上腺释放激素(ACTH)，作用于肾上腺皮质部，肾上腺皮质部释放皮质醇，糖皮质激素，进而作用于全身多个器官组织，进而引起多脏器多功能的工作，而抑郁患者，其中包括心情与情绪。抑郁症患者常常伴有HPA轴的异常兴奋，引起个人的多种异常行为，如情绪激动，焦虑等。但是肿瘤相关性抑郁患者或慢性应激导致机体内的应激系统处于过度激活状态，而亢进的HPA轴会引起ACTH及外周血中血清皮质醇(CORT)水平的升高，打破人体的平衡状态[17]。根据刘庆丰等[18]的研究表明，地黄提取物中含有的梓醇，能纠正体内异常的β肾上腺素受体水平与cAMP系统的反应性，而根据郭秋萍等[19]的药理研究显示百合总皂苷能降低促肾上腺激素释放激素受体转录mRNA的表达，降低促肾上腺释放激素的合成，进一步降低促肾上腺激素水平，间接影响皮质醇以及糖皮质激素的释放，籍此通过抑制抑郁症患者亢奋HPA轴达到调节抑郁症患者体内亢进的生理状态。

3.4. 神经保护

正常人体的单胺神经递质可通过单胺氧化酶氧化脱氨作用，转化成醛类物质，过氧化氢与氨气，正常状态的过氧化氢与氨气可被人体循环代谢，而抑郁症患者体内过度活化的单胺氧化酶会引起单胺神经递质的大量氧化，进而突触间隙的过氧化氢与氨气异常增多，对神经突触产生损伤，引起神经的损伤[20]。赵洪庆等[21]将50只小鼠分为5组，分为正常组，模型组，文法拉辛组，百合地黄汤高，低组，除正常组外，对每组采用束缚应激，颈背部皮质醇注射28日进行造模，从第8日开始对各组分别采用蒸馏水，文法拉辛胶囊13.5 mg∙kg⁻¹∙D⁻¹，百合地黄汤16.4 g∙kg⁻¹∙d⁻¹，连续21日，结束后对动物进行行为学测试，血清大脑标本制备，结果提示文拉法辛组与高剂量百合地黄汤组神经元损伤较小，低剂量组次之，模型组又次之。提示高剂量百合地黄汤对于神经元具有保护作用，并且浓度合适时，作用可优于SNRI制剂的功用，即常规单胺类神经元双通道抑制剂。

3.5. 抗炎作用

炎症因子，主要包括肿瘤坏死因子(TNF-α)，白介素-1，白介素-6，是参与人体炎症反应的重要细胞因子，此外，也参与人类抑郁的产生，有学者认为，炎症反应通过影响人体的激素水平，进一步损伤人体的神经以及影响人体的HPA轴调节，进一步促进抑郁症的产生[22]。赵慧敏等[23]选取60只小鼠，分为对照组、模型组、盐酸氟西汀组，百合地黄汤高中低三组，通过如禁食禁水鼠笼倾斜等各种不同形式的刺激模拟人的恶劣环境对除对照组老鼠进行抑郁症造模，对六组分别采用蒸馏水、蒸馏水、盐酸氟西汀2.3 mg/Kg∙日，百合地黄汤合酸枣仁汤22 g/Kg∙日、14.7 g/Kg∙日，7.35 g/Kg∙日进行饲喂，连续21日，结束后将小鼠行为学评价，血清检测，标本镜下观测作为评价指标，通过SPSS统计软件对结果进行处理，结果显示，接受百合地黄汤高剂量组小鼠炎症因子含量低于盐酸氟西汀小组，远低于抑郁症模型组小鼠，提示百合地黄汤高剂量可以显著降低炎症因子的水平。

4. 临床研究

4.1. 降低抑郁症患者焦虑状态

全世建将[24] 30例抑郁症患者纳入实验研究，采用百合地黄汤加减进行为期56日的治疗，治疗结果显示总有效率86.7%，提示百合地黄汤能有效地降低抑郁患者的焦虑症状，改善病情，能作为抑郁患者的治疗选择。杨雪慧等[25]选取80例抑郁症患者入组，将80例患者随机分为对照组与研究组各40例，对照组采用氟哌噻吨美利曲辛片，研究组采用柴胡龙骨牡蛎汤联合百合地黄汤，连续治疗2个月，结果显示研究组，对照组患者焦虑抑郁评分明显下降，且研究组下降较对照组更为明显。提示百合地黄汤对于抑郁效果显著，能有效降低患者焦虑抑郁症状。徐文君等[26]临床研究结果显示百合地黄汤对于老年抑郁症总有效率达93.75%，提示百合地黄汤在抑郁症的治疗上能取得较好疗效。

4.2. 联合使用提高西药抗抑郁药物疗效

高凌云等[27]纳入68例抑郁患者，将患者分为治疗组与对照组，对照组采用盐酸氟西汀胶囊进行治疗，治疗组在采用盐酸氟西汀治疗的同时采用百合地黄汤治疗，治疗持续6周，结果发现盐酸氟西汀联合百合地黄汤的疗效可提高临床治疗效果。徐航等[28]选择55例临床抑郁症患者入组，将患者随机分为治疗组30例，对照组25例，其中对照组采用盐酸帕罗西汀进行治疗，治疗组在对照组的用药基础上联合使用百合地黄汤，连续治疗28天，结果显示治疗组患者焦虑症状明显改善，较对照组更为显著，提示百合地黄汤联合西药使用能明显改善抑郁症状，且相较于单独使用西药疗效更佳，对抑郁治疗带来助力。

4.3. 加快神经功能的恢复

陈微等[29]纳入79例临床抑郁症患者，将患者随机分为两组，中药治疗组40例，西药帕罗西丁对照组39例，中药组采用百合地黄汤加减，西药对照组采用帕罗西丁，连续治疗四周，治疗后，用汉密尔顿抑郁量表，神经功能损伤，ADL能力评定，结果显示对照组与中药治疗组抑郁评定，神经功能损伤，ADL评分均较治疗前有显著改变，提示百合地黄汤能有效改善患者的抑郁症状，同时加快患者神经修复的速度。

4.4. 提高患者的睡眠质量

占明等[30]选取100例符合抑郁条件的患者入组，随机分为对照组54例与治疗组56例，对照组采用谷维素治疗，治疗组采用百合地黄汤治疗，治疗维持4周，结果显示，研究组较对照组，抑郁发生频次，睡眠质量，SCL评分均有改善，结果提示百合地黄汤能有效改善睡眠质量。王兮等[31]经过临床研究，结果显示百合地黄汤能有效改善患者的抑郁症状，睡眠质量，SCL评分，提示百合地黄汤能有效改善患者的睡眠质量。梁艳等[32]经过临床研究，结果显示百合地黄汤可有效改善临床抑郁症患者的血清LH、FSH水平，及AIS、HAMA、HAMD评分，提示百合地黄汤能有效地使患者睡眠质量得到改善。

5. 小结

总的来说，抑郁的发生机制目前仍未探明，目前较为广泛的认识是单胺神经递质的分泌异常减少，单胺氧化酶的大量增加，炎症因子的参与引起内分泌和激素的分泌失衡，导致HPA轴的异常，神经的损伤。而肿瘤的发生常常伴随着神经内分泌的异常，炎症因子的参与，故而肿瘤相关性的抑郁症持续高发，百合地黄汤养阴清热，补益心肺之阴，通过大量的药理以及临床证实在肿瘤相关性抑郁症上，尤其是心肺阴虚型抑郁症能通过提高单胺神经递质含量，降低单胺氧化酶活性，抑制亢进的HPA轴，神经保护，抗炎达到改善抑郁状态，可以改善抑郁症患者焦虑抑郁的症状，提高西医抗抑郁药物功效，保护神经，提高患者睡眠质量。但是目前临床实验案例有限，对于药物的有效剂量仍需进一步研究。同时作者通过查阅文献发现，肿瘤进展到后期本虚标实的病机与百合地黄汤所主治的百合地黄汤阴虚火旺有所交集，在带瘤模型小鼠实验上仍然具有较好的疗效。因此，在百合地黄汤治疗肿瘤相关性抑郁症的同时，可以关注百合地黄汤对于肿瘤的治疗效果，以期进一步发掘经方百合地黄汤的功效，发掘祖国医学的精深幽微之大义。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献