1. 引言
功能性消化不良(Functional Dyspepsia, FD)是消化系统常见疾病，以餐后饱胀、早饱、上腹痛、嗳气及恶心等核心症状为特征，且并无明确的器质性病变。[1] FD显著降低患者生存质量，然而，其病理机制仍未完全阐明。目前大部分研究[2]大多聚焦于关注胃排空延迟和脑肠轴失调。
近年来研究[3]证实，Cajal间质细胞(Interstitial Cells of Cajal, ICC)是胃肠动力调控的关键效应细胞，其网络功能障碍与FD发病密切相关。SCF/c-kit信号通路通过介导ICC增殖分化，在维持胃肠动力稳态中发挥核心作用[4]。该通路通过配体SCF与ICC表面c-kit受体结合，激活下游信号级联反应，从而调控胃肠道慢波电位的产生与传导。
基于上述机制，中医药在FD治疗中展现出独特优势[5]。本研究聚焦于经验方剂柴桂和胃方，该方剂为导师的临床经验用药，前期临床观察取得较好的疗效。本文将系统探讨其通过SCF/c-kit信号通路发挥治疗作用的分子机制。该方剂可能通过以下途径改善FD症状：① 柴胡皂苷d特异性结合c-kit受体Tyr568/570位点，诱导受体自磷酸化，激活PI3K/AKT和MAPK/ERK通路[6]。PI3K/AKT通路抑制Bax、上调Bcl-2促ICC存活；MAPK/ERK通路调控Cyclin D1表达，加速ICC增殖。② 桂枝成分抑制TNF-α改善炎症：桂枝挥发油中桂皮醛抑制NF-κB通路，减少TNF-α和IL-6转录[7]。FD模型大鼠胃黏膜TNF-α水平降低，SCF表达恢复。③ 白芍苷调节5-羟色胺信号恢复脑肠轴：白芍苷激活5-HT3/4受体[8]，抑制MAO-A活性，提高血清5-HT水平，改善脑肠轴信号传导[6] [9] [10]。本文将提出“肝郁脾虚-ICC功能障碍”病机对应理论，探讨中药复方多靶点修复胃肠动力调控网络的新学说，为中西医结合治疗FD提供理论依据。
2. SCF/c-kit通路调控网络
2.1. ICC功能与胃肠动力障碍
Cajal间质细胞(ICC)作为胃肠道的起搏细胞，在胃肠动力调控中扮演着至关重要的角色。ICC独具起搏功能，能自发产生慢波电位，为胃肠平滑肌的收缩提供节律性驱动力量[11]。慢波电位构成胃肠道平滑肌收缩的基础，其频率与幅度直接决定了胃肠蠕动的速度和强度。ICC网络的完整性及功能的正常发挥，是确保胃肠平滑肌协调收缩与推进过程的关键所在。
SCF/c-kit信号通路在调控ICC的增殖和分化过程中起着核心作用。SCF作为c-kit受体的特异性配体，通过与c-kit受体结合，激活一系列下游信号转导通路，从而调节ICC的增殖、分化和功能[12]。当SCF/c-kit信号通路发生异常时，ICC的增殖和分化过程受到干扰，导致ICC网络损伤，进而引发胃肠动力障碍。因此，深入研究SCF/c-kit信号通路在ICC功能调控中的作用机制，对于揭示FD的胃肠动力障碍病理机制具有重要意义。
2.2. 炎症因子对通路的双向调节
在功能性消化不良(FD)的发病过程中，炎症因子与氧化应激对SCF/c-kit信号通路产生着双向的调节作用。一方面，TNF-α和IL-6作为重要的促炎细胞因子，在FD患者的胃黏膜中常常呈现高表达状态[13]，它们不仅直接参与炎症反应，通过下调SCF的水平，间接影响Cajal间质细胞(ICC)的增殖和功能，进一步加剧胃肠动力障碍[14]。
另一方面，氧化应激状态也会损伤c-kit受体的活性。在FD患者中，由于多种因素的影响，体内氧化应激水平可能升高，导致c-kit受体发生氧化损伤，进而影响其与SCF的结合能力和信号转导效率。这种氧化应激损伤不仅削弱了SCF/c-kit通路的正常功能，还可能引发一系列下游信号通路的异常[15]，最终加剧胃肠动力障碍的病理过程。
2.3. 神经内分泌交互作用
在功能性消化不良(FD)的复杂病理生理过程中，神经内分泌交互作用扮演着至关重要的角色。其中，5-HT (5-羟色胺)信号通路与SCF/c-kit通路的协同作用尤为显著。5-HT作为一种重要的神经递质和血管活性物质，广泛分布于胃肠道黏膜中，参与调节胃肠运动、分泌和感觉功能[16]。它通过与特定的受体结合，激活下游信号通路，与SCF/c-kit通路共同调控Cajal间质细胞(ICC)的功能，从而影响胃肠动力。
此外，迷走神经兴奋也对ICC功能产生着重要的调控作用。迷走神经传出纤维广泛分布于胃肠道平滑肌和ICC中。当迷走神经兴奋时，可释放乙酰胆碱等神经递质，作用于ICC上的相应受体，调节其电生理特性和收缩功能[17]。这种调控作用不仅影响胃肠动力，还可能影响SCF/c-kit通路的信号转导，间接参与FD的发病和进展，深入研究这些交互作用机制有助于揭示FD的发病机理。
3. 柴桂和胃方的中医理论解析
3.1. 组方配伍与FD病机对应
功能性消化不良(Functional Dyspepsia, FD)作为消化系统的一种常见功能性障碍，其核心病机多归于中医的“肝郁脾虚”范畴[18]。“肝郁脾虚”导致ICC功能障碍的分子机制：① HPA轴亢进[19]与氧化应激：肝气郁结通过激活下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴，升高血清皮质醇水平，诱导活性氧(ROS)过量产生，导致c-kit受体氧化损伤。② 脾虚与能量代谢障碍：脾失健运导致线粒体功能受损，ICC中ATP生成减少，SCF/c-kit信号传导效率下降[20]。③ 脑肠轴失调：肝郁脾虚状态通过下调5-HT信号，抑制迷走神经对ICC的调控作用，进一步加剧胃肠动力障碍[21]。
肝司疏泄之职，负责调畅人体气机。若情志不畅，致肝气郁结，进而横逆犯脾胃，从而影响脾的运化功能，导致胃失和降。此一系列病理变化，将会引发餐后饱胀、早饱感及中上腹胀痛等消化不良症状。因此，针对FD的治疗，疏肝健脾、和胃止痛成为重要的治则[22]。柴桂和胃方正是基于上述病机认识而精心组方的中药复方，其配伍严格遵循中医辨证论治原则。该方由柴胡、桂枝、白芍、黄芩、党参、炙甘草、姜半夏、生姜、大枣、浮小麦、浙贝母、海螵蛸共12味药物构成，旨在通过多靶点、多途径的协同作用，恢复肝脾的正常生理功能，进而缓解FD症状。
在柴桂和胃方的组成中，柴胡[23]为君药，凭借其疏肝解郁、升举阳气的功效，发挥主导作用。桂枝辛温，助柴胡升阳散郁，并温通脾阳，促进脾胃运化，与柴胡协同作用，共为臣药。白芍柔肝止痛，与柴胡相配，一散一收，调和肝脾之气机；黄芩清热燥湿，以防肝郁化热之变。党参、炙甘草、大枣益气健脾，和胃生津，为生化之源提供资助，共佐于方中。姜半夏、生姜降逆温中止呕，浮小麦养心安神，浙贝母化痰散结，海螵蛸制酸止痛，诸药均为使药，旨在引导药物直达病所，发挥最佳治疗效果。
3.2. 君药的现代药理学依据
柴胡核心活性成分柴胡皂苷在调节胃肠动力方面展现出显著作用。研究表明[24]，柴胡皂苷能够直接作用于胃肠道平滑肌，促进其收缩与舒张，从而改善胃肠动力障碍。此外柴胡皂苷还具备抗炎作用，抑制炎症反应，减轻胃黏膜损伤，为FD的治疗提供了另一途径。这些药理作用与FD的发病机制高度契合，体现了柴胡在方剂中的核心地位。
桂枝作为另一君药，其有效成分桂皮醛在促进Cajal间质细胞(ICC)增殖和改善微循环方面表现突出，同时改善胃肠道的微循环，增加局部血流量，为胃肠黏膜提供充足的营养和氧气，有助于胃肠功能的恢复。
4. 柴桂和胃方干预理论模型
4.1. 直接调控假说：柴胡皂苷d与桂枝挥发油对SCF/c-kit信号通路的调控作用
在功能性消化不良(FD)的病理机制研究中，SCF/c-kit信号通路作为调控Cajal间质细胞(ICC)功能的核心受到广泛关注。本文提出一种假说，探讨柴桂和胃方中君药柴胡和桂枝的主要活性成分：柴胡皂苷d和桂枝挥发油，如何直接作用于SCF/c-kit信号通路，以治疗FD的胃肠动力障碍。
柴胡皂苷d具有显著生物活性，是柴胡的关键活性成分。现代药理学[25]研究揭示，它能直接激活c-kit受体，促进其磷酸化，进而增强SCF/c-kit信号通路的传导效率。这一过程促进了ICC的增殖与分化，有效增强了胃肠动力，为柴胡在柴桂和胃方中治疗FD提供了科学依据。桂枝挥发油[26]作为桂枝的主要活性成分，同样在SCF/c-kit信号通路调控中发挥重要作用。综上，柴桂和胃方通过柴胡皂苷d和桂枝挥发油的协同作用，调控SCF/c-kit信号通路，不仅促进了ICC的增殖与分化，增强了胃肠动力，还改善了胃肠道微循环和炎症反应。未来，我们将通过实验验证这一假说，并深入探索其治疗机制，为FD的临床治疗提供新思路。
4.2. 间接调控假说：柴桂和胃方通过抗炎与神经调节途径对SCF/c-kit信号通路的间接
调控作用
在功能性消化不良(FD)治疗的探索中，SCF/c-kit信号通路作为调控Cajal间质细胞(ICC)功能的关键机制，对维持胃肠动力具有至关重要的作用。[27]中药复方柴桂和胃方在FD的临床治疗中取得显著疗效。本文试图提出一种间接调控假说，阐述其如何通过抗炎与神经调节两大途径，间接影响SCF/c-kit信号通路，从而有效治疗FD的胃肠动力障碍。
在抗炎途径方面，其中，TNF-α作为关键的促炎因子，或通过抑制SCF的表达，进而干扰SCF/c-kit信号通路的正常传导，炎症因子在FD的发病过程起到一定的影响作用。柴桂和胃方中的柴胡、黄芩[28]等中药成分具有显著的抗炎作用，能够抑制NF-κB信号通路的激活，减少TNF-α等促炎因子的产生，从而降低其对SCF/c-kit通路的抑制作用，恢复SCF的正常表达，促进ICC的增殖与分化，增强胃肠动力。在神经调节途径方面，脑肠轴的平衡对胃肠动力的调控至关重要。柴桂和胃方中的白芍[29]、生姜等中药成分能够调节5-HT和胃动素等神经递质和激素的水平，恢复脑肠轴[30]的平衡，促进胃肠动力的正常调控。
5. 结语
5.1. 研究展望
中药复方柴桂和胃方在临床治疗功能性消化不良(FD)中展现了显著疗效。未来将着重于解析中药多成分的协同作用机制，并推动基础研究成果向临床应用转化。该方由多种中药配伍组成，每种中药又富含多种化学成分，这些成分在复方中相互协同，共同发挥治疗作用。然而目前对中药多成分协同机制的认识尚不深入。未来研究将聚焦于阐明柴桂和胃方中各中药成分间的相互作用，以及它们如何协同调控SCF/c-kit信号通路等关键机制，从而有效治疗FD。借助高通量筛选、网络药理学分析等现代生物技术，我们可更深入地揭示中药复方的多成分协同作用机制，为优化复方组成、提升临床疗效提供科学依据。
5.2. 转化医学方向：开发ICC靶向保护中成药
Cajal间质细胞(ICC)作为胃肠道的起搏细胞，对胃肠动力调控至关重要。FD患者中，ICC数量和功能常出现异常，引发胃肠动力障碍[31]。因此，研发针对ICC的靶向保护药物显得尤为重要。鉴于柴桂和胃方在FD治疗中的显著疗效及其对SCF/c-kit信号通路的调控作用，未来研究可深入探索该方中的有效成分，开发靶向保护ICC的中成药。这类药物不仅能直接保护ICC免受损害，还能通过调控SCF/c-kit信号通路等机制，促进ICC增殖与分化，恢复胃肠动力，为FD患者提供更有效的治疗方案。同时，这也将为中药现代化转化应用开辟新路径，提升中医药在国际上的认可度和接受度。
NOTES
*通讯作者。