1. 中医对不寐的认识
1.1. 病名
失眠中医称为“不寐”“不得卧”。祖国医学主张睡眠是人类重要的神志活动之一，不寐属于神志疾病。《内经》中睡眠涉及心神的主导、营卫气的周期性流转、阴阳跷脉中气血的流动及五脏精气的转化[1]。《灵枢·卫气》言“神生于五脏，舍于五脏，主导于心”及《素问·宣明五气篇》“五脏所藏：心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，肾藏志”[2]，由此“元神”分属各脏为“神”“魂”“魄”“意”“志”五神。五神在中医理论中分别对应于五脏，各自发挥独特功能。心藏神，主导精神活动；肺藏魄，负责本能感知与运动；肝藏魂，涉及意识活动；脾藏意，关联注意力与记忆；肾藏志，标志着思维的完成，因此五神相互联系并协同作用，形成连贯的精神活动过程。滕晶强调觉醒与睡眠的节律性变化与五神的活动及自然界的阴阳变化密切相关[3]。因此五神的和谐运作对维持正常的睡眠至关重要，五神皆受心神所主。故心不藏神则不寐。
1.2. 心不藏神不寐的病因病机
人之阴阳由神所调控，若神能安舍于其脏，使阳交于阴，则昼精夜寐；若神不能安舍于其脏，使阳不交阴，则昼不精夜不寐。不寐病因病机众多，张星平基于入睡困难、睡眠浅易醒、早醒等症状将不寐归因于五神的不安定状态[4]即五神无法安舍于五脏，以神不安舍于心为主，故临床不寐多见心不藏神型[5]。《景岳全书·不寐》：“睡眠源于阴，心神是其主宰，心神安宁则能入睡，否则不寐。心神不安或因邪气干扰，或因气血不足等”[6]。因此不寐的病机可从正邪两个方面去探究，结合现有研究，心不藏神不寐的具体病因主要如下：
1.2.1. 邪气侵扰，心神不安
《医碥·不得卧》：“心烦则难以入睡”和“心神不归则不寐”，而《景岳全书·不寐》进一步阐述：“诸如伤寒、伤风等外邪深入，或痰、火等内邪滞逆，均能扰乱心神，导致不寐。”临床发现痰、火、食滞及气滞是常见原因，而痰火相互纠缠，更易引发心神不安。《医林改错》中“夜间辗转反侧，难以安卧……血府瘀血所致。”指出了血瘀导致心神不安而不寐。《素问·逆调论》指出，饮食不节或饮食不当，食饮滞留于胃，导致脾胃功能失调，上扰心神而影响睡眠。故邪气无论内外、侵扰心神均可导致不寐。
1.2.2. 正气不足、心神失养
心气、血、阴、阳的不足可导致心神失养，进而引发不寐。心气亏虚则气血不畅，心神失守；心阳不足则温煦失职，血行不畅，心神不宁；心血亏虚则神失所养，神不守舍；心阴不足则虚热内生，扰动心神，致神不安。总之，正气不足和邪气侵扰均可导致心神失养而引发不寐。
2. 西医对对氯苯丙氨酸(P-Chlorophenylalanine, PCPA)诱发失眠的认识
PCPA诱发失眠的机制
现代研究通过对PCPA模型大鼠的研究发现，失眠表现与神经递质、信号通路以及特定细胞活动的改变密切相关[7]-[9]。PCPA是一种选择性血清素合成抑制剂，它通过抑制色氨酸羟化酶，减少大脑内“致眠因子”5-羟色胺(5-HT)的合成，高水平的血清素通常与清醒状态相关，当脑内5-HT浓度下降，直接破坏睡眠–觉醒周期，影响非快速眼动睡眠(Non-rapid eye movement sleep, NREM)和快速眼动睡眠(rapid eye movement sleep, REM)的周期，进而导致失眠症状[10]。
PCPA可能影响与睡眠相关的脑区，例如下丘脑和脑干，降低这些区域的神经活动，从而破坏正常的睡眠结构，如大鼠海马区5-HT7受体(5-hydroxyptamine receptor 7, 5-HT7R)和环磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平显著降低。5-HT7R通过Gαs蛋白增强腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)活性，从而提高cAMP水平，这一过程在昼夜节律的调节中起着重要作用[11]。此外，研究表明，酸枣仁汤可以上调垂体腺苷酸环化酶激活肽(Pituitary Adenylate Cyclase Peptide, PACAP)信号及其受体和相关信号蛋白的表达，因此PACAP可能也参与了PCPA导致的失眠的机制[12]。PCPA还可能通过增加去甲肾上腺素和多巴胺等神经递质的活动而进一步影响睡眠[13]。
更重要的是，PCPA模型大鼠在入睡困难和脑电特征等方面与“心不藏神”失眠患者呈现出一致性，这进一步验证了该模型在研究此类失眠的适用性[14]。
3. PCPA所致失眠的特征即中医不寐五神分型的临床证据
3.1. 睡眠结构参数
睡眠结构参数(Polysomnography, PSG)是评估和诊断失眠的“金标准”[15]。根据美国睡眠医学会的标准，睡眠潜伏期超过30分钟被视为入睡困难，睡眠总时长少于390分钟为睡眠不足[16]。此外，通过NREM和REM睡眠的比例来判断睡眠的深度和质量。研究表明，PSG参数及NREM各期睡眠比例可作为中医不寐证型的区分指标[2]。PCPA结合咖啡因诱导的不寐模型大鼠，其脑电表现与“心不藏神”不寐患者的PSG特征基本一致[14]。心不藏神、肺不藏魄、肾不藏志、肝不藏魂等中医不寐五神分型中，心型与其他类型在睡眠结构上存在差异。心型患者的总睡眠时间、N1期、N2期、觉醒次数、睡眠效率等指标均低于肺型，REM期较浅，而睡眠潜伏期和N3期较长[17] [18]。与肾型相比，心型患者的REM时间占比更高，但浅睡眠时间占比更低，表明肾型患者在后半夜的睡眠时间更短[19]。
中医不寐分型中的心不藏神型患者以入睡困难为主，PSG显示其睡眠潜伏期延长、总睡眠时间减少、慢波睡眠时间明显减少等特点。PSG参数可作为中医不寐五神分型的量化标准，有助于区分各类失眠表现。
3.2. 匹兹堡睡眠质量指数量表
匹兹堡睡眠质量指数量表(pittsburg sleep quality index, PSQI)用于评估睡眠障碍患者、精神障碍患者及一般人群的睡眠质量[20]。研究表明，心型不寐患者的PSQI总分高于肝型患者，心型不寐以睡眠时间减少为主，而肝型不寐则主要表现为日间功能障碍和睡眠质量下降[21]。PSQI在一定程度上可辅助区分心型与肝型不寐。
3.3. 相关睡眠因子
现有研究表明，穴位埋线疗法通过调节下丘脑中的5-HT、白介素-1 (Interleukin 1, IL-1)和肿瘤坏死因子-α (Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-α)等单胺类神经递质的水平，同时减少多巴胺(dopamine, DA)和去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)的水平，来改善失眠，故失眠可能与这些因素相关[22]。
3.3.1. 5-HT
5-HT在失眠中起重要作用。研究发现，肝型不寐患者的血清5-HT水平高于心型和正常组，表明5-HT可作为中医不寐五神分型的生物学标志[23]。针刺特定穴位能调节失眠大鼠中海马区5羟色胺1A受体(5-hydroxytryptamine 1A receptor, 5-HT1AR)和5羟色胺2A受体(5-hydroxytryptamine 2A receptor, 5-HT2AR)表达，提示心不藏神型不寐可能与这些受体的表达有关[24]。
3.3.2. DA
DA在调节睡眠-觉醒周期中起着关键作用。在心不藏神型不寐患者中，多巴胺可能通过影响大脑中的觉醒中枢，增加觉醒水平，从而导致睡眠障碍[25]。研究发现，心型不寐患者的血清DA水平显著高于肝型、肾型和正常组，因此DA可作为区分心型与其他类型不寐的生物标志物[26]。
3.3.3. 重组人白细胞介素-1β
重组人白细胞介素-1β (Human IL-1 beta protein, IL-1β)是一种与睡眠相关的炎症因子。研究表明，IL-1β水平可能与心型和肾型不寐的炎症反应相关，调节IL-1β水平可能有助于改善这两类不寐患者的症状[27]。
综上所述，PSG、PSQI及5-HT、DA、IL-1β等指标可作为中医不寐五神分型的临床证据，为五神分型的辨证治疗提供科学依据。未来研究应进一步探索五神不寐的鉴别方法及睡眠相关因子的具体调节机制。
4. 治疗方面
4.1. 内治法
中医内治法治疗心不藏神型不寐，重在调和阴阳、恢复脏腑功能，以达到安神定志、改善睡眠的目的。学者普遍认为，不寐多因七情内伤、劳神过度等导致五脏功能紊乱，故治疗以宁心安神为主，并辨证论治辅以益气养血、健脾和胃等疗法[5]。
刘桂荣主张，不寐是虚实夹杂的复杂性疾病，治疗应根据气机升降出入个体化辨证，选用柴胡加龙骨牡蛎汤、半夏泻心汤、乌梅丸等[28]。此外，有研究表明艾司唑仑片联合磁枣安神汤的疗效显著优于单独用药[29]。
4.2. 针刺疗法
有研究发现调理阴阳跷脉结合归脾汤治疗心脾两虚型不寐在疗效和改善中医证候方面均显著优于单用归脾汤[30]。李煜超发现通络安神针法对中风后不寐在改善睡眠结构及调节睡眠相关血清学标志物等方面均优于针刺[31]。
4.3. 穴位贴敷法
有学者对64例慢性乙型肝炎患者失眠症进行安神丸穴位敷贴治疗，发现总有效率治疗组90.6%高于对照组50% [32]。且有随访发现此方法还可显著改善中晚期肿瘤患者睡眠质量[33]。
4.4. 穴位埋线法
XU FU将失眠患者分为心脾两虚、心胆气虚、气血两虚等各组，埋线组辨证选穴，每10天治疗一次，共3次发现埋线疗法和针刺在治疗失眠方面的效果均超过药物治疗，且埋线的疗效更持久[34]。
4.5. 药物治疗
现代医学治疗失眠首选新型苯二氮卓类，其次为苯二氮卓类，最后选用具有镇静作用的抗抑郁药。安眠药按作用机制可分为四类：苯二氮卓类药物如右佐匹克隆和唑吡坦[35]；组胺受体拮抗剂如多塞平和曲唑酮；雷美尔通等褪黑素受体激动剂以及食欲素受体拮抗剂，后两类药通常需与其他药物联用[36]。抗抑郁药物也用于失眠治疗，但长期使用的安全性和耐受性仍需进一步研究[37]。
4.6. 认知行为疗法
此法被认为是治疗慢性失眠的首选方法，因其相较于药物治疗或其他单成分治疗疗效更突出，且适用人群更广[38]。
4.7. 其他疗法
不寐治疗方法还包括摩腹联合电针透穴法、穴位注射法、芳香疗法等其他疗法[39]-[41]。
综上：五脏所藏的精气不仅是意识和思维活动的物质基础，也是调节睡眠与觉醒周期的关键因素。心神对魂魄意志具有调摄作用，因此古代医家在治疗五神不安所致不寐时尤其重视不寐与五神的关系，失眠的病位在心，治疗应根据邪气盛衰和正气虚实，以宁心安神为主，辅以辨证论治，并重视调畅情志，必要时结合中西医治疗，以恢复脏腑功能、改善睡眠质量。本文的研究不仅丰富了中医对不寐的理论体系，而且为临床治疗提供了新的视角和方法。然而，对于五神对应的各型失眠的鉴别方法、治疗的潜在有效靶点及信号通路的认识尚处于初步阶段，应当更加注重中医证候与现代生物学机制的结合，通过跨学科的方法，更精确地识别和验证五神对应的失眠类型及其生物学标志，探索中医治疗失眠的内在机制，从而为临床提供更有针对性、更有效的治疗方案。
基金项目
甘肃省自然科学基金23JRRA1247。
NOTES
*通讯作者。