1. 引言
慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)是一种以胃黏膜上皮和固有腺体萎缩或减少为特征的慢性消化系统疾病[1]，该疾病缺乏特异性、病情反复难愈，可导致癌变，严重影响患者的生活质量[2]。目前胃黏膜发生癌变遵循：正常胃黏膜→慢性非萎缩性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→胃癌过程，也被称为Correa的级联反应[3]，CAG是炎–癌转变的关键阶段。因此，阻断CAG的炎–癌转变过程具有重要意义。CAG的病因主要有Hp感染、不良生活习惯(高盐高脂饮食、熬夜)、胆汁反流等，而目前西医治疗CAG的方法对于逆转炎–癌转变进程具有很大局限性[4]。
祖国医学对于CAG的治疗经验丰富，随着对中医药的不断深入研究，越来越多研究显示多种中药单体或复方对CAG治疗有显著的临床疗效，且毒副作用、不良反应较一些传统西医药更小。中药单体或复方可通过多途径、多靶点调控细胞凋亡、增强抗氧化能力以及缓解胃黏膜炎症等，从而延缓或逆转CAG炎–癌转变进程。
磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B, PI3K/AKT)信号通路是机体重要且复杂的细胞内信号转导通路，参与调节细胞增殖、细胞凋亡、免疫炎症以及氧化应激等环节，在许多炎症性、癌性疾病中扮演重要角色[5] [6]。越来越多研究表明，PI3K/AKT信号通路是CAG发生发展的关键信号通路之一，中医药可通过调控PI3K/AKT信号通路干预CAG。因此，本文通过检索中国知网、万方、维普及PubMed等中英文数据库，聚焦于近年来中药单体或复方调控PI3K/AKT信号通路来干预CAG的相关研究，以期为CAG的深入研究提供新思路。
2. PI3K/AKT信号通路概述
PI3K/AKT信号通路主要由PI3K、Akt及下游相关分子组成。PI3K是脂质激酶家族的成员之一，由调控p85和催化p110两种亚基组合而成，根据分子结构特点的不同，PI3K可分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类，目前研究最广泛、在肿瘤中最常见的是I类PI3K [7]。AKT又称蛋白激酶B (protein kinase B, PKB)，它是一种具有丝氨酸/苏氨酸特异性催化活性的蛋白激酶，为PI3K信号通路下游的重要靶蛋白，AKT的激活在PI3K/AKT信号通路中发挥着关键作用[8]。
3. PI3K/AKT信号通路与CAG
近年来，越来越多研究以PI3K/AKT信号通路为切入点，进行关于中医药调控PI3K/AKT信号通路治疗CAG的基础实验及临床研究。CAG发病进程中，可见大量炎症细胞或因子浸润，影响正常细胞的功能与增殖凋亡，同时会激活多种炎症信号通路。PI3K/AKT信号通路作为参与免疫炎症反应和细胞凋亡过程中的重要信号转导通路，在应激状态下被活化，磷酸化的AKT可通过激活核转录因子-кB，进而促进相关炎症因子(例如TNF-α、IL-1β等)的表达，导致细胞因子分泌失衡，从而参与CAG的发生发展过程[9]。在治疗CAG过程中，中药通过调节PI3K/AKT信号通路对胃黏膜细胞发挥作用，可有效调控下游蛋白Bad、Bcl-2等凋亡蛋白，抑制细胞生长，从而防治癌变的发生[10]。有研究发现，当该PI3K/AKT/GSK-3β通路被激活时，它会损害胃上皮细胞的肿瘤抑制功能，从而引发胃上皮细胞的萎缩现象，并促进异常细胞的增殖[11]。另有研究发现[12]，CAG胃黏膜组织PI3K/AKT通路蛋白表达水平高于非萎缩性胃炎，胃癌组织PI3K/AKT通路蛋白表达水平高于CAG，提示PI3K/AKT通路在胃炎向胃癌转变过程中扮演着重要角色。陈泽慧等[13]研究发现中药复方可有效逆转CAG病理变化，阻断胃癌发生；其通过抑制miR-21异常表达来调控PTEN基因，从而对PI3K/AKT信号通路进行干预来逆转胃癌前病变的发生。
综上所述，PI3K/AKT信号通路与CAG的发生发展密切相关，主要通过影响CAG的炎症反应、细胞增殖、细胞凋亡等机制参与CAG的发生发展过程。因此，调控PI3K/AKT信号通路有望成为治疗CAG的一个有前景的治疗策略。
4. 中医药调控PI3K/AKT信号通路干预CAG
在治疗CAG上，中医通过其独特的辨证施治优势，能够充分展现“既病防变”的预防与治疗并重的特色思想。许多中医药通过多种信号通路、多靶点调控参与CAG的疾病进程，延缓胃黏膜细胞的异常增殖或肠化生，甚至可逆转CAG的炎–癌转变过程[14]。现已有许多研究证实中药单体和中药复方可通过调控PI3K/AKT信号通路改善胃黏膜炎症反应、氧化应激、细胞的增殖或凋亡等过程，从而发挥对CAG的治疗作用。
4.1. 中药单体
中药单体具有成分单一、作用机制较明确等优点，逐渐成为人们研究的焦点；近年来，许多研究表明中药单体参与CAG的治疗过程。
4.1.1. 黄连碱
黄连碱是黄连中的重要成分，属于异喹啉类的生物碱，具有抗菌、抗氧化、调节细胞增殖、改善炎症反应等多种药理作用。在一些研究中，黄连碱已被证实对胃黏膜具有保护作用。王杰等[15]实验研究发现黄连碱可下调模型组大鼠TGF-β1、PI3K、Akt以及mTOR蛋白和mRNA的水平，改善CAG大鼠病理损伤和胃黏膜细胞超微结构。黄连碱对CAG大鼠有治疗作用，可能通过抑制炎症及阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路来发挥保护胃黏膜的作用。
4.1.2. 茯苓酸
茯苓酸是一种来自茯苓的羊毛脂三萜化合物，药理学研究表明该物质具有显著的抗炎和抗氧化效果。徐璐[16]等通过建立Hp相关性胃炎大鼠模型，结果显示茯苓酸能抑制胃炎大鼠PI3K/AKT/NF-κB信号的激活，且PI3K激活剂740 Y-P可减弱茯苓酸对胃炎大鼠的胃黏膜损伤的改善作用，提示茯苓酸可能通过抑制PI3K/AKT/NF-κB通路，减轻Hp相关性胃炎大鼠胃黏膜损伤。
4.1.3. 姜黄素
姜黄素是一种从姜黄中提取的天然植物化学物质，具有有抗炎、抗氧化特性。
刘莉[17]等进行的一项实验研究通过建立幽门螺杆菌感染小鼠模型，显示姜黄素可降低幽门螺杆菌感染小鼠胃黏膜炎症反应，抑制幽门螺杆菌毒力反应、氧化应激水平；下调小鼠胃黏膜组织p-PI3K和p-AKT蛋白表达水平。
4.1.4. 槲皮素
槲皮素属于黄酮类化合物，现代药理学分析显示其具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤等功效。有实验研究表明槲皮素能够下调PI3K/AKT信号通路，调控下游因子Bcl-2、Bax、Caspase3等蛋白的表达，这说明槲皮素能够抑制胃癌细胞增殖和凋亡，使CAG萎缩逆转，防治癌变的发生[18]。刘德等[19]通过网络药理学分析发现槲皮素、黄芩素可与AKT1、VEGFA靶点蛋白结合，经PI3K/AKT、VEGF信号通路发挥抗氧化、抗炎症作用，达到对CAG的治疗效果。
4.2. 中药复方
相比于中药单体，中药复方成分复杂，可通过多途经、多靶点参与疾病治疗过程；越来越多研究显示，多种中药复方对CAG治疗有显著临床效果，甚至可逆转炎–癌转变过程。
4.2.1. 安胃汤
安胃汤，其主要由半夏、黄连、干姜、乌药、丹参、百合、白芍等组成，是全国第六批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师林寿宁教授的经验方，韦维[20]等通过实验验证，安胃汤在CAG大鼠胃组织的病理状态方面展现出显著效果，具有明确的抗CAG作用。其潜在机制可能涉及上调PTEN基因及其蛋白表达水平，同时下调PI3K、PDK1、Akt基因及其蛋白表达，从而有效抑制CAG大鼠胃黏膜细胞的PI3K/AKT信号转导通路。此外，安胃汤还可能降低XIAP基因及其蛋白的表达，进一步促进胃黏膜细胞的正常凋亡过程。
4.2.2. 健脾益气方
健脾益气方，主要由党参、炒白术、茯苓、炙甘草、陈皮、法半夏、木香、砂仁、莪术、白花蛇舌草等12味中药组成，具有健脾益气、活血行气的功效。严展鹏[21]等人通过构建CAG大鼠模型，随机分为模型组，阳性药组，健脾益气方低、中、高剂量组，结果发现健脾益气方在CAG大鼠胃黏膜萎缩状态方面表现出显著效果，这一药理作用的实现与对PI3K/AKT信号通路的抑制作用紧密相关。
4.2.3. 芪灵方
芪灵方由黄芪、灵芝、薏苡仁、陈皮、白花蛇舌草、石见穿组成，多年来应用于慢性萎缩性胃炎临床治疗中。黄项鸣等[22]通过动物实验显示，与模型组比较，芪灵方高、中剂量组杯状细胞明显减少或消失，可改善大鼠胃黏膜病理。芪灵方可显著降低血清中IL-1β、Caspase-3、PI3K、Akt含量，芪灵方可能通过抑制PI3K/AKT通路，抑制促炎因子释放，抑制胃黏膜上皮细胞凋亡，多成分、多靶点、多途径一定程度逆转肠化，延缓炎–癌转化。
4.2.4. 香砂六君子汤
香砂六君子汤组成包括人参、茯苓、陈皮、姜半夏、砂仁等多味药材，具有益气健脾，行气化痰功效。王丽园等[23]实验表明，香砂六君子汤能够降低CAG大鼠胃黏膜PI3K/AKT信号传导途径中核心分子AKT、PI3K、BAD、BCL-XL基因和蛋白相对表达水平，上调PI3K/AKT信号通路中关键分子PTEN、BAX基因和蛋白相对表达水平，可能通过抑制细胞增殖和促进凋亡途径发挥治疗CAG作用。段永强等人的研究发现[10]，香砂六君子汤能够通过改善模型大鼠的生存状况及其胃黏膜的病理表现，实现上调胃组织中PTEN的表达水平，并下调VEGF、AKT、PI3K的表达水平，进而发挥对CAG的治疗作用。
4.2.5. 半夏泻心汤
半夏泻心汤由半夏、黄芩、干姜、人参、炙甘草、黄连、大枣七味药组成。门凯龙等发现半夏泻心汤可以减轻CAG模型组胃黏膜下层的炎性细胞浸润，并有效改善胃黏膜固有腺体的减少与萎缩状况。这一效果是通过抑制PI3K/AKT细胞信号转导通路来实现的，该通路被抑制后，能够减缓胃黏膜上皮层细胞和固有层细胞的异常增殖，同时促进它们的凋亡过程，从而有效阻止这些细胞发生恶性转变或突变[24]。
4.2.6. 摩罗丹浓缩丸
摩罗丹浓缩丸是一种专利中药，由百合、茯苓、白术、三七等18种中药组成，可有效治疗CAG [25]。中成药治疗慢性胃炎的指南中[26]中指出：摩罗丹在临床中可单独使用，且在治疗胃黏膜萎缩、异型增生方面疗效佳。陈锦[27]等人通过网络药理学发现，摩罗丹浓缩丸治疗CAG的关键通路其中有PI3K/AKT信号通路。
4.2.7. 石丹颗粒
石丹颗粒是江苏省中西医结合医院院内协定方，由党参、黄芪、白术、茯苓、石见穿、土茯苓、薏苡仁、丹参、广木香等13味中药组成，有益气健脾，化瘀通络之效。蔡玉丰[28]等人通过网络药理学研究发现，石丹颗粒中的多种有效成分可通过多靶点、多信号通路抑制慢性萎缩性胃炎向胃癌进展而逆转胃萎缩，其中主要通过PI3K/AKT等信号通路发挥作用。
4.3. 中医特色疗法
中医外治法在治疗CAG方面具有独到的优势与特色。郑雪[29]等人探究隔药饼灸对CAG大鼠PTEN/PI3K/AKT信号传导途径影响的作用机理，发现其可通过调节CAG大鼠胃窦组织中的磷酸酶/PI3K/AKT信号通路，可以减轻其固有腺体的萎缩程度、缓解肠上皮化生现象，并减轻异型增生的状况。
以上研究显示，中药单体、中药复方及中医特色疗法等均可通过调控PI3K/AKT信号通路来干预CAG疾病进程。
5. 总结与展望
CAG是炎癌转变的关键阶段，探讨如何有效控制黏膜炎症、阻断炎癌转变进程，是当前CAG研究的焦点。中医药可通过调控多种信号通路、多靶点，发挥减轻胃黏膜炎症反应、促进细胞凋亡、抑制细胞异常增生等生理作用，从而有效保护胃黏膜，显示中医药对CAG防治的特殊疗效。中医药治疗CAG通过多种信号通路进行调控，而PI3K/AKT是与CAG发生发展密切相关的关键机制之一。本文通过整理与总结了目前关于中医药调控PI3K/AKT信号通路治疗CAG的研究，发现用于防治CAG的中药单体主要包括黄连碱、姜黄素等，而中药复方及中成药的功效则多集中在益气健脾、清热除湿、活血化瘀等方面，治疗CAG发挥显著效果。
现有研究中，中药单体和中药复方在调节 PI3K/AKT信号通路上主要依赖于动物或细胞的实验，而相关临床研究并不充足，并且其安全性还需进一步的科学验证；另外，关于中医药调控PI3K/AKT信号通路治疗CAG，中医外治的研究材料相对匮乏。尽管如此，中医药在治疗CAG方面的疗效优势仍然相当显著。在中医药治疗CAG的未来研究中，我们应充分利用基因组学、蛋白组学、生物信息学等技术，进一步深入挖掘中医药治疗CAG的作用机制及有效靶点，开展多中心、多途径、高质量的临床研究，为中医药治疗CAG以及药物研发提供新思路。
NOTES
*通讯作者。