1. 引言
肺癌是世界上发病率，死亡率占第一位的恶性肿瘤，在我国其发病率近年来呈现上升趋势 [1] 。随着人民生活水平的提高及医疗水平的发展，积极体检是早期发现肺癌的一项重要手段。但肿瘤手术后，予积极辅助化疗后，怎样预防复发，是一项重大的问题。根据肿瘤发病原因，免疫力下降，免疫逃逸是肿瘤发生，及复发的主要原因。我科从2011~2012年陆续收录了一部分肺癌化疗后，予胸腺肽α1免疫维持治疗，观察其无病生存期。现汇报如下：
2. 资料与方法
1) 一般资料
收集2011~2012年经外科手术后病理证实为肺癌，有高危复发因素，需积极化疗的病人33例，高危复发因素：包括年龄小于35岁3例，低分化腺/鳞癌11例，小细胞肺癌6例，EGFR突变肺癌5例，分期Ⅲ期8例，R1切除病人3例，肿瘤家族史4例，双重癌2例。至少符合上述两项的病人入组。
2) 治疗方案：肺癌术后患者均积极予术后含铂双药方案化疗4疗程。化疗后根据自愿原则，选择予胸腺肽α1维持治疗，一周两次，至少维持6个月，为1组，另一组不予胸腺肽α1维持治疗，为2组。两组病人住院或门诊复查：两年内每三月行全面复查一次，两年后，予半年复查一次，随访至少五年。
3) 观察指标：观察两组患者无病生存期时间。
4) 统计学分析 采用SPSS17.0版软件进行处理。生存分析用Kaplan-Meier法并行Log-rank检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
1) 胸腺肽α1维持治疗组，其中位无病生存时间为35月，平均无病生存时间38月，较对照组中位无病生存时间为24月，平均无病生存时间32.16月明显延长，但P值 = 0.385，差异无统计学意义。两组无病生存时间的生存曲线，如图1。
2) 如果排除脑转移，则1组中位无病生存时间大于5年，平均无病生存时间为48.84月，较2组中位无病生存时间31月，平均无病生存期为35.71月，明显延长，P = 0.039，差异有统计学意义。如图2。
Figure 1. The TTP curve of two groups
图1. 两组无病生存时间的生存曲线
Figure 2. The TTP curve of two groups (except brain metastases)
图2. 两组无病生存时间的生存曲线(排除脑转移)
4. 讨论
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，目前肺癌术后辅助治疗方法主要包括放疗，化疗，生物靶向治疗等综合治疗，而肿瘤的复发转移是患者死亡的主要原因。故怎样让手术后高危复发病人避免复发转移，是一个重要研究课题。
肿瘤的发生、发展及转归与机体的免疫功能密切相关，当机体免疫功能下降或肿瘤的发生超出免疫监视和免疫清除时，就可能形成肿瘤。恶性肿瘤患者存在明显的免疫功能紊乱，主要表现在细胞免疫功能下降。化疗又可以进一步下降细胞免疫功能。临床中经常可以看见肺癌病人手术后，或化疗后，很快肿瘤进展的病例。
胸腺肽α1 (Thymosin alpha-1, Tα1)是Low等在20世纪70年代末期从胸腺素第五组中分离纯化的一种小分子生物活性多肽。能通过刺激外周血淋巴细胞丝裂原来促进T淋巴细胞的成熟，增加抗原或致有丝分裂原激活的T细胞分泌IFN、IL-2、IL3等多种细胞因子，同时增加T细胞表面淋巴因子受体的表达，影响前体NK细胞的募集，使其在暴露于细胞因子后变得更有细胞毒性。运用Tα1后，多项免疫指标包括T细胞亚群，尤其是NK细胞活性得以明显改善，对进行化疗的晚期肿瘤病人运用Tα1具有明显的辅助治疗作用 [2] [3] [4] 。
Tα1还可以通过对CD4细胞激活，增强异体和自体的人类混合淋巴细胞反应。并增加NK细胞的聚集。邵伟等研究提示Tα1可以作用于T细胞的分化、发育成熟过程，可增加CD4+数量，降低CD8+数量，改善慢性阻塞性肺病(COPD)患者机体细胞免疫状态，增强其呼吸道防御功能，从而减少急性发作的次数 [5] 。对肺癌术后病人减少感染机率，提高免疫力有明确优势。
我科对一部分肺癌术后病人予胸腺肽α1予维持治疗后，患者生活质量明显提高，但对无病生存期，与不用胸腺肽α1维持病人比，延长11月，但统计学上无明显差异。现在流行的T淋巴细胞过继疗法，如嵌合抗原受体T细胞(CAT-T)，在许多临床试验中取得阳性结果 [6] 。免疫检查点抑制剂疗法，如PD-1在晚期肺癌的多项临床试验，取得了明确疗效，NCCN指南明确推荐PD-1联合化疗为晚期非小细胞肺癌标准二线治疗 [7] ，说明免疫治疗在肺癌治疗中有一定的疗效。
血脑屏障可以使脑组织少受循环甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理功能有重要的生物学意义。临床上许多脂溶性药物，小分子药物，号称可以透过血脑屏障，但对脑转移的治疗疗效不一，多数临床试验剔除脑转移病人。本研究得出阴性结果，用胸腺肽α1维持治疗，不能延长无病生存期，分析原因，考虑早期肺癌术后，一般预后佳，单纯采用化疗，预后佳。而联合免疫治疗的大多为PS评分高，分期偏晚，年龄轻，高度恶性等多高危复发因素的病人。另血脑屏障因素也不能排除，本研究剔除单脑转移这一进展后，中位无病生存期明显延长，达到>5年的中位无病生存时间。提示Tα1在肺癌术后，高危复发者中维持治疗有一定的临床意义。
随着医学的高速发展，晚期肺癌有多种有效治疗方法，生存影响因素较多，故本研究未研究总生存时间。总之肺癌术后，Tα1免疫维持治疗，对提高机体免疫力，提高患者生活质量，延缓肿瘤的复发，有一定的临床运用价值。推荐高危复发肺癌术后，常规使用Tα1维持治疗。
参考文献