白蛋白结合型紫杉醇与SPARC蛋白在乳腺癌中的进展

Progression of Albumin-Bound Paclitaxel and SPARC Protein in Breast Cancer

摘要: 紫杉醇类抗肿瘤药物包括紫杉醇、多西他赛、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇(nab-PTX)。用于多种恶性肿瘤，其属于新型抗微管药物。随着紫杉醇药物的研究进展，药物的缺点在不断改善。白蛋白结合型紫杉醇(nab-PTX)是一种利用纳米技术将紫杉醇药物与白蛋白结合起来的第一个被批准上市的纳米微粒型，无需特殊溶剂，使用方便、毒性反应小、增加抗肿瘤活性。SPARC蛋白是由肿瘤细胞分泌到肿瘤间质结合白蛋白的蛋白。本文主要综述白蛋白结合型紫杉醇与SPARC蛋白在乳腺癌中的研究进展。

Abstract: Paclitaxel antitumor drugs include paclitaxel, docetaxel, paclitaxel liposomes, and albumin-bound paclitaxel (NAB-PTX). For a variety of malignant tumors, it belongs to the new anti-microtubule drugs. With the development of paclitaxel drugs, the shortcomings of drugs are improving. Albumin-bound paclitaxel (NAB-PTX) is a nanoparticle that combines the drug paclitaxel with albumin and is the first to be approved for marketing. It requires no special solvent, is easy to use, has low toxicity and increases anti-tumor activity. SPARC protein is secreted by tumor cells into tumor interstitial binding albumin. This review focuses on the research progress of albumin-bound paclitaxel and SPARC protein in breast cancer.

1. 引言

目前恶性肿瘤已成为导致人类死亡的主要原因，其发病率及死亡率成逐年上升趋势。在我国所有恶性肿瘤当中，乳腺癌发病率排第5位，在女性中排第1位，占所有女性恶性肿瘤的17% [1] [2]。乳腺癌的发病呈逐渐递增趋势；在我国所有恶性肿瘤当中，乳腺癌死亡率排第7位，在女性中排第5位，占所有女性恶性肿瘤的8.2% [1] [2]。随着医疗水平的提升，越来越多的治疗手段可以用于乳腺癌，死亡率成缓慢增长趋势。紫杉烷类药物广泛用于乳腺癌的新辅助化疗方案中，续贯或联合紫杉烷类药物的治疗策略已是NCCN指南推荐首选方案，同时指南也指出在必要的情况下，白蛋白结合型紫杉醇(Nanoparticle Albumin Bound Paclitaxel, nab-PTX)可用于紫杉醇、紫杉醇脂质体或多西紫杉醇等剂型的替换 [3]。nab-PTX通过gp60-窖蛋白-SPARC特殊的转运机制进入肿瘤细胞，进而达到抗肿瘤的作用。SPARC在乳腺癌组织中呈高表达，并与患者的预后存在相关性。有研究 [4] 表明，SPARC蛋白在乳腺癌的侵袭、转移过程中发挥重要作用，其表达可能与患者的预后相关。本文就白蛋白结合型紫杉醇与SPARC蛋白在乳腺癌中的进展做一综述。

2. SPARC

SPARC是一种基质细胞蛋白，也被称为骨连接蛋白，能特异性的结合羟基磷灰石和胶原蛋白 [5] [6] [7]。SPARC在肿瘤细胞及基质细胞中表达，同时调节肿瘤细胞的生长及迁移 [6] [7] [8] [9] [10]，其是由几种不同的肿瘤细胞及基质细胞分泌。

3. 白蛋白结合型紫杉醇

紫杉醇类药物随着时代的发展目前有三种不同的剂型，每种剂型更有不同的优缺点 [11]。其为微管解聚抑制剂，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制肿瘤细胞有丝分裂。紫杉醇类药物目前可用于多种肿瘤治疗，发达国家已经将紫杉醇药物作为一线抗肿瘤药物。紫杉醇是从紫杉树的树皮中提取的，难溶于水，需要特殊的溶媒如聚氧乙烯蓖麻油及无水乙醇才能将紫杉醇运送至肿瘤细胞内，而达到抗肿瘤的作用，同时蓖麻油会产生组胺产生严重的超敏反应，使用前需要激素进行预处理，同时也需要特殊的输液管道使用不方便。

白蛋白结合型紫杉醇是通过独特的纳米技术将白蛋白与紫杉醇结合，利用白蛋白独特的转运机制，增加肿瘤组织中的紫杉醇的含量。白蛋白紫杉醇到达肿瘤组织内主要通过两种途径：① 经过内皮细胞间隙露出(EPR效应)；② 白蛋白与紫杉醇通过纳米技术形成白蛋白紫杉醇复合物，白蛋白紫杉醇复合物与肿瘤血管内皮细胞表面的gp-60受体结合，激活caveolin-1形成囊泡穿过内皮细胞，将白蛋白–紫杉醇-gp60受体从细胞膜的一侧转运到细胞膜另一侧的肿瘤组织间质内，白蛋白–紫杉醇-gp60受体与肿瘤细胞表面的富含半胱氨酸的分泌性酸性蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC)结合，通过内吞机制紫杉醇进入肿瘤细胞诱导肿瘤凋亡 [12]。

4. SPARC和白蛋白结合型紫杉醇在乳腺癌中的研究现状

乳腺癌是较常见的恶性肿瘤之一，其在女性中发病率较高。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白能与细胞外基质相互作用，促进细胞黏附及诱导细胞迁移 [13]，因此其与乳腺癌的发生发展密切相关 [14]。

一项纳入667名患者的研究表明 [10]，在26%的所有乳腺癌患者中可观察到SPARC表达增加，在37%的三阴性乳腺癌中SPARC表达增加，SPARC表达增加与27%的病理学完全缓解(pathologic complete response, pCR)增加相关，而在SPARC低表达的肿瘤中这一比例为15% (P < 0.001)。在三阴性亚组中，SPARC高表达肿瘤的pCR率为47%，而SPARC低表达肿瘤的pCR率为26% (P = 0.032)。在多变量分析中，SPARC在整个人群中(P = 0.010)和三阴性亚组(P = 0.036) 中是独立预测的。SPARC表达增加与pCR率增加有关。

徐东旭等研究 [15] 发现，乳腺癌组织中SPARC蛋白的阳性表达率高达76.1%，SPARC阳性表达患者中雌激素受体阳性及低分化者比例较高。在亚组分析中显示绝经前SPARC阴性组患者的无病生存期(Disease Free Survival, DFS)优于SPARC阳性组患者的DFS，差别有统计学意义(P = 0.013)。SPARC蛋白在乳腺癌的发生、发展中起一定作用，它与雌激素受体表达密切相关，可能是影响绝经前乳腺癌预后的重要指标。

闫成等 [16] 研究显示，乳腺癌组织中SPARC蛋白阳性表达率为63.5%，SPARC蛋白与病理分级及淋巴结转移有关，SPARC阳性患者2年无疾病进展生存率低于阴性患者。

Lindner等 [10] 的研究表明，SPARC蛋白在乳腺癌中的阳性表达率高(26%)。三阴性乳腺癌中表达率最高，比其他分子亚型(23% HR+/HER2-, 29% HR+/HER2+ and 22% HR-/HER2+)中的SPARC表达增加37%。SPARC高表达的pCR率(27%)高于SPARC低表达的pCR率(15%)。同时在三阴性乳腺癌的亚组中，SPARC高表达肿瘤的pCR率为(47%)高于低表达肿瘤的pCR率(26%)。在多变量分析中，SPARC在总体人群(P = 0.010)以及三阴性亚组(P = 0.036)中具有独立的预测价值。

Nagai等 [17] 发现，SPARC高表达患者发生淋巴结转移和远处转移的概率高于阴性患者，且阳性患者预后较差，5年生存率较低。

一项纳入50名患者的回顾性研究 [18] 显示，在nab-PTX方案(n = 25)中，68%的病例中观察到SPARC呈现高表达。nab-PTX方案和PTX方案的pCR率分别为40% (8/25)和4% (1/25)，nab-PTX方案的pCR率明显高于对照组且安全性好。

5. 结论

综上所述，即使目前仍还没有研究能明确证实SPARC表达水平与白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌疗效之间的关系，基于这些临床前的研究及理论，我们推测SPARC蛋白表达水平也许可以预测乳腺癌患者预后及白蛋白结合型紫杉醇的疗效，但这还需要大量的临床试验来进一步验证。