电化学绿色合成β-酮砜的新方法

A New Method for Electrochemical Green Synthesis of β-Ketosulfone

摘要: 通过电化学合成，在三水合高氯酸锂(LiClO₄∙3H₂O)作为电解质的条件下，末端炔烃和苯亚磺酸钠类化合物在35℃的条件下反应生成相应的β-酮砜类化合物，反应中依靠电子转移促进反应进行，在无过渡金属催化、无外部添加剂的条件下提供了9种β-酮砜，产率为34%~62%。该反应体系简单、高效，采用了绿色合成方法及溶剂，具有操作处理简单、条件温和等优点，所有合成产物均经1H NMR、¹³C NMR结构确证。

Abstract: Through electrochemical synthesis, in the presence of lithium perchlorate trihydrate (LiClO₄∙3H₂O) as an electrolyte, terminal alkynes and sodium benzene sulfonate compounds re-act at 35˚C to form corresponding β-Ketosulfone compounds, which rely on electron transfer to promote the reaction, provide 9 without transition metal catalysis and external additives β-Ketosulfone, with a yield of 34%~62%. The reaction system is simple, efficient, uses green synthesis methods and solvents, and has the advantages of simple operation and mild conditions. All synthesized products have been confirmed by 1H NMR and ¹³C NMR analysis.

1. 引言

砜衍生物的合成是有机化学的一个探索方向，在生物活性化合物中有着广泛的应用 [1] [2] [3] 。β-酮砜的创新制备途径一直是有机化学领域的热点问题，特别是随着电催化有机合成的发展。基于电催化自由基磺酰化形成C-S键的文章的增长是显著的。β-酮砜是有机化学中一类非常重要的含氧化合物 [4] ，用途极为广泛。由于其特殊的生物学性质，以及广泛应用于合成天然产物 [5] 和各种重要的有机化合物，如乙烯砜、烯、酮和具有光学活性的β-羟基砜，它极大地吸引了有机合成化学家们以及激发了大家的研究兴趣 [6] 。鉴于其具有广泛的用途，β-酮砜的合成已经取得了阶段性的突破。常见合成β-酮砜的方法有：硝基乙烷引发 [7] 、O₂氧化 [8] 、AgNO₃/K₂S₂O₈体系催化 [9] 、FeCl₃/K₂S₂O₈体系催化 [10] 、双蛋白体系催化 [11] 、光催化 [12] 、重氮砜与醛的反应 [13] 、IBX/I₂ [14] ，以及磺酰氯与芳基乙炔的反应 [15] 。然而，这些方法大部分都存在局限性，比如需要使用昂贵的氧化剂、反应条件苛刻、副产物较多、需要多步反应来合成等。因此，发展一种不使用金属催化剂和外加氧化剂的合成方法来合成β-酮酚具有十分重要的意义。电化学合成是采用电子为氧化还原试剂、不使用金属催化剂便可发生反应的合成方法，不仅后处理简单，而且很大程度上可以减少对环境的污染，是一种非常绿色的合成方法。基于本课题组前期研究工作 [16] ，本工作利用电化学方法促使末端炔烃和金属芳烃亚硫酸盐合成β-酮砜，该反应避免了使用金属催化剂和外部添加剂。该研究具有操作简单、反应条件温和、对环境绿色友好等特点。

2. 实验部分

2.1. 仪器与试剂

GRX199-HY3005MT型直流稳压电源；RE-52C型旋转蒸发仪(上海兴创仪器设备有限公司)；TBZ-14H型磁力加热搅拌器(上海隆拓仪器设备有限公司)；XT4-100B型熔点仪(北京市科仪电光仪器厂)；Varian Inoova-400型核磁共振谱仪(美国Varian公司)；Varian Inoova-600型核磁共振谱仪(美国Varian公司)；芳基炔类化合物(分析纯)，上海泰坦科技股份有限公司；芳基亚磺酸钠类化合物(分析纯)，上海泰坦科技股份有限公司；其余所用化合物、试剂均为分析纯。

2.2. β-酮砜的合成(以3a为例)

以合成化合物3a为例，向反应瓶中依次加入磁子、0.3 mmol LiClO₄∙3H₂O、0.45 mmol对甲基苯亚磺酸钠(2a)和3 mL 溶剂(CH₃CN/H₂O = 2:1)，继续加入0.3 mmol苯乙炔(1a)，插入Pt/Pt电极并通入O₂，然后将反应瓶置于35℃的油浴锅中搅拌10 min后，通入5 mA电流进行恒流电解。用薄层色谱(TLC)监测反应进程。反应结束后，使用氯化钠饱和溶液和乙酸乙酯进行萃取，干燥，浓缩。粗产物通过柱层析法进行纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(V:V = 9:1)，用柱层析法分离纯化得到50.8 mg白色固体1-苯基-2-对甲苯磺酰基乙酮(3a)，分离产率62%。m.p.106~107℃ (lit. [17] 105～107℃)；¹H NMR (600 MHz, CDCl₃)，δ：7.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H)，7.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H)，7.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H)，7.47 (t, J = 12.0 Hz, 2H)，7.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H)，4.72 (s, 2H)，2.44 (s, 3H)。

用类似的方法合成3b~3i。

1-对氯苯基-2-对甲苯磺酰基乙酮(3b)：39.7 mg白色固体，产率43%。m.p.136~137℃ (lit. [18] 136~138℃)；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)，δ：7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，7.71 (d, J = 9.6 Hz, 2H)，7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，4.66 (s, 2H)，2.42 (s, 3H)。

1-对氟苯基-2-对甲苯磺酰基乙酮(3c)：42.2 mg白色固体，产率48%。m.p.130~131℃ (lit. [17] 128~130℃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)，δ：7.96 (m, 2H)，7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.11 (t, J = 17.2 Hz, 2H)，4.67 (s, 2H)，2.42 (s, 3H)。

1-对溴苯基-2-对甲苯磺酰基乙酮(3d)：38.1 mg白色固体，产率36%。m.p.142~143℃ (lit. [17] 141~144℃)；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)，δ：7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，4.56 (s, 2H)，2.43 (s, 3H)。

1-对甲苯基-2-对甲苯磺酰基乙酮(3e)：46.7 mg白色固体，产率54%。m.p.104~105℃ (lit. [17] 103~105℃)；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ )，δ：7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，4.67 (s, 2H)，2.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

1-苯基-2-苯磺酰基乙酮(3f)：43.6 mg白色固体，产率56%。m.p.94~95℃ (lit. [17] 93~95℃)；¹H NMR (600 MHz, CDCl₃)，δ：7.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H)，7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H)，7.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H)，7.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H)，7.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H)，7.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H)，4.67 (s, 2H)。

1-对甲苯基-2-对氟苯磺酰基乙酮(3g)：48.2 mg白色固体，产率55%。m.p.157~158℃；¹H NMR (600 MHz, CDCl₃)，δ：7.93 (dd, J = 6.0, 5.0 Hz, 2H)，7.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H)，7.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H)，7.22 (t, J = 12.0 Hz, 2H)，4.74 (s, 2H)，2.44 (s, 3H)。

1-对甲苯基-2-苯磺酰基乙酮(3h)：42.7 mg白色固体，产率54%。m.p.124~125℃ (lit. [17] 120~123℃)；¹H NMR (600 MHz，CDCl₃)，δ：7.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H)，7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H)，7.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H)，7.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H)，7.27 (d, J = 12.0 Hz, 2H)，4.71 (s, 2H)，2.42 (s, 3H)。

1-对溴苯基-2-对氟苯磺酰基乙酮(3i)：36.3 mg白色固体，产率34%。m.p.180~181℃；¹H NMR (600 MHz, CDCl₃)，δ：7.90 (dd, J = 6.0, 5.0 Hz, 2H)，7.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H)，7.65 (d, J = 12.0 Hz, 2H)，7.24 (dd, J = 6.0, 8.2 Hz, 3H)，4.70 (s, 2H)。

3. 结果与讨论

3.1. 反应条件的优化

为获得合成β-酮砜类化合物的最优条件，以对苯乙炔(1a)和对甲基苯亚磺酸钠(2a)为底物建立模板反应，实验过程中分别考察了电极的种类、电解质的种类、电流的大小、温度、溶剂等因素对模板反应的影响。首先以二氯乙烷(DCE)为溶剂，四丁基四氟硼酸铵(n-Bu₄NBF₄)作为电解质，使用Pt/Pt电极，通入5 mA电流在室温下进行了初步尝试，实验结果如表1所示。当使用Pt/Pt电极时，得到了目标产物3a，但是收率不高，仅为20% (Entry 1)；当使用Pt/C电极时，3a的收率下降为15% (Entry 2)；当使用C/C电极时，反应时间变长，收率更低，仅为13% (Entry 3)。因此，在后续的条件优化中，选择Pt/Pt电极作为反应电极。下一步工作中考察了乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙腈(CH₃CN)、乙酸乙酯/水(EA/H₂O)、乙腈/水(CH₃CN/H₂O)等溶剂对反应的影响，研究过程中发现，溶剂对反应的影响较大，当以MeOH、CH₃CN、EA/H₂O为反应溶剂时，几乎没有目标产物3a生成(Entry 4~6)；当以EtOH为溶剂时，反应收率为15% (Entry 7)；当以CH₃CN/H₂O为溶剂时，反应收率上升，收率为30% (Entry 8)。接下来又考察了四丁基碘化铵(n-Bu₄NI)、四丁基溴化铵(n-Bu₄NBr)、四丁基硫酸氢铵(n-Bu₄NHSO₄)、四丁基高氯酸铵(n-Bu₄NClO₄)、三水合高氯酸锂(LiClO₄∙3H₂O)等电解质对反应的影响，研究过程中发现，当以n-Bu4NI、n-Bu4NBr为电解质时，没有目标产物3a生成(Entry 9~10)；当以n-Bu₄NHSO₄、n-Bu₄NClO₄为电解质时，反应收率下降(Entry 11~12)；但是当以LiClO₄∙3H₂O作为电解质时，反应收率显著上升，收率为62% (Entry 13)。接下来对通入电流进行了考察，当通入电流为10 mA时，基本没有目标产物3a生成(Entry 14)。下一步工作对温度进行了考察，当反应温度为50℃时，反应收率下降为41% (Entry 15)；当反应温度为80℃时，没有目标产物生成(Entry 16)。接下来又进行了两组对照实验探究：1) 当筛选出的其它反应条件不变，不通入O₂时，几乎没有目标产物3a生成(Entry 17)。2) 当筛选出的其它反应条件不变，反应不进行通电时，没有目标产物生成(Entry 18)。

Table 1. Optimization of reaction conditions

表1. 反应条件的优化

3.2. 底物的拓展

选用最佳模板条件：室温下以Pt/Pt电极、LiClO₄∙3H₂O作为电解质、CH₃CN:H₂O = 2:1为溶剂，通入O₂，5 mA电流直接进行电解。分别考察了不同取代基的芳基炔和不同取代基的苯亚磺酸钠合成β-酮砜类化合物的反应情况，反应结果如图1所示。对于芳基炔类化合物，无论芳环的对位上含吸电子基团(氟、氯、溴)，还是对位含供电子基团(甲基)，均可实现相应β-酮砜的合成，产率为34%~62% (3a~3i)。芳环上取代基的种类会对β-酮砜合成产率有显著的影响，当芳基炔上带有供电子基团时，产物收率较高(3e)，当芳基炔上带有吸电子基团时，产物收率下降(3b~3d)。当苯亚磺酸钠芳环上带有供电子基团时，反应收率要高于苯亚磺酸钠芳环上带有吸电子基团(3e和3g)。

Figure 1. Application range of β-Ketosulfones substrate

图1. β-酮砜的底物适用范围

3.3. 反应机理

Figure 2. Reaction mechanism of β-ketosulfone compounds

图2. β-酮砜类化合物的反应机理

基于上述得到的结果，同时结合已报道的文献 [17] [18] 提出了可能的反应机理(图2)。起初，对甲基苯亚磺酸钠失去一个电子生成对甲基苯亚磺酸自由基I，I异构化生成磺酰自由基II，再将磺酰自由基与苯乙炔集合生成活性自由基III。随后，过氧自由基IV由自由基III捕获二氧生成，IV受到反应溶剂中水的作用生成中间体V，再通过还原生成化合物VI，最后化合物VI通过异构化反应生成β-酮酚(3a)。在机理探究过程中，做了两组对照实验。第一组，在最优反应条件下，不通入O₂进行实验，发现目标产物3a的收率严重下降，几乎没有产物生成，因此说明该反应中O₂直接参与反应。第二组，在最优反应条件下，不进行恒流电解，连续反应10 h发现并没有目标化合物生成，因此说明该反应在不通电的条件下无法发生反应。以上结果说明电化学促进β-酮砜的合成需要有O₂参与反应，并且需要进行恒流电解。

4. 结论

综上所述，通过电化学合成方法促使芳基炔和芳烃亚磺酸钠在35℃下反应生成相应的β-酮砜类化合物。芳基炔的芳环上无论含有吸电子基团，还是含有供电子基团，都可以和芳烃亚磺酸钠实现相应β-酮砜类化合物的合成。同样地，芳烃亚磺酸钠的芳环上无论含有吸电子基团，还是含有供电子基团，也都可以和芳基炔实现相应β-酮砜类化合物的合成。相较其它合成β-酮砜类化合物的方法而言，该方法具有无金属催化和外加添加剂、后处理简单、反应条件温和、溶剂绿色等优点。

基金项目

新疆维吾尔自治区高校科研计划自然科学重点项目(NO. XJEDU2020I015)资助项目；新疆维吾尔自治区新疆师范大学2022年硕士研究生科研创新项目(NO. XSY202201007)资助项目。

NOTES

^*通讯作者。