1. 引言
早发性卵巢功能不全(premature ovarian in-sufficiency, POI)是指在40岁以前发生的，以月经不正常、月经稀发等症状为主，连续两次检查卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH) > 25 IU∙L−1 (间隔4 w以上)，就可以诊断为早发性卵巢功能不全[1]。我国POI女性发病率为1%~5% [2]，随着年龄增长，发病率呈指数性翻倍[3]。相较于自然绝经女性，长期处于低雌激素状态的POI患者易出现血管收缩症状、骨质疏松、心血管问题及精神神经系统症状，这些不仅对身心健康构成负面影响，还显著增加了不孕的风险。POI在中医范畴内涵盖月经异常(如月经先期、后期、量少、闭经)、以及生育障碍等多种症状。吴克明教授从事结合妇科临床及科研工作近40余年，积累了丰富的治疗POI伴随不孕症患者的实践经验。认为“肾精亏虚，天癸早衰”为其根本病机，并提出“治病求本，守治则而调方”的原则和“补益肾精、活血化瘀”的根本治疗策略，屡见成效。我有幸跟随他学习并随诊，现将他的经验概述如下。
2. 病因病机
《素问·上古天真论》载：“二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”[4]。巢元方《诸病源候论》载：“冲任流通，经血渐盈，应时而下……冲为血海，任主胞胎，二者相资，故能有子。”吴师认为肾藏精、主生殖，为天癸之源、冲任之本，先天之精藏于肾，主生长发育和生殖，故肾精亏虚、天癸早竭是卵巢早衰的根本原因，故主张治疗时应以补肾为主。如果肾气充足，月经就会准时到来，但如果肾气不足，就会使血液的生化失去来源，冲任不畅，出现月经不调的现象。肾与肝同根，肝藏血，主疏泄，调畅气机，有助于温养肾中之阴血，进而推动冲任之间的气血循环转化成女性特有的经血。如果肝气郁结，气血不畅、亏虚，则会出现经量过少，闭经等症状。气血的生化，除了需要先天的滋养之外，还需要后天的脾胃来帮助，脾胃和肝经结合，生出乳汁，也可以和肾中的先天精气一起，形成月经。故本病发病之本在于肾气亏虚，经血无源，加之肝郁脾虚，更致后天滋养无源的同时外生他邪，进一步加重卵巢功能的损伤。
3. 治疗特色
3.1. 明确疾病诊断及分期治疗
吴教授强调，将西医诊断工具与中医的四诊法(望、闻、问、切)相结合，对于准确诊断卵巢功能衰退类疾病至关重要。查明其因、正确认识疾病所处阶段及预后转归，尽量避免误诊误判。吴医生根据严重程度和实验室检查结果，将卵巢功能衰退分为四个阶段：卵巢储备下降阶段(DOR)、早发性卵巢功能不全阶段(POI)、卵巢早衰阶段(POF)和早发绝经。其中对POI又分为早期和晚期，认为若POI患者月经周期较规律，雌激素不是很低患者又未出现潮热盗汗等围绝经期症状，当FSH水平超过25 U/L时，建议在充分考虑患者意愿并进行全面病情评估后，采用中成药及中药如新加苁蓉菟丝子汤进行个性化治疗，以补肾益精、养血活血，旨在提升卵巢功能。同时，强烈建议患者积极筹备生育计划。而对于已经达到卵巢功能减退晚期的POF患者，在排除禁忌症的情况下，一般会使用激素替代疗法，并辅以中药，并进行肝、肾的凝血功能检测，以期能够迅速解决更年期综合征，降低病人的精神压力，改善生殖萎缩和心血管疾病。
3.2. 以新加苁蓉菟丝子汤为基础方，辨证加减
吴教授以“肾气亏虚”为本病的基本病机，“补肾益精、养血活血”为治疗大法，以明代医家武之望的《济阴纲目》“苁蓉菟丝丸”和卓雨农的《中医妇科治疗学》“加减苁蓉菟丝丸”为基础，基于40年的临床经验，创制新加苁蓉菟丝汤，本方在临床上对卵巢功能减退性疾病、多囊卵巢综合症、围绝经期综合症以及不孕不育等病症展现显著价值。成分包括菟丝子、肉苁蓉、黄精、淫羊藿、覆盆子、山茱萸、熟地黄、当归、泽兰、乌药、山药及枸杞子。其中菟丝子、肉苁蓉、黄精、淫羊藿、熟地、覆盆子不仅可以补肾益精，同时已被证实可通过多种细胞通路，能有效清除羟自由基和超氧阴离子自由基等活性氧成分，抑制氧化应激，增强细胞内抗氧化活性，促进大鼠卵泡发育、升高雌激素水平，改善生殖功能[5]。而当归[6]、泽兰[7]、乌药[8]除具有活血化瘀、抗氧化等功效外，被证实还可改善脂质过氧化物堆积，促进卵巢微环境的稳定，有助于恢复卵巢功能。吴教授灵活运用此方，若胸闷胀痛、乳房胀痛，并伴有弦脉者，加香附、木香以疏肝理气，缓解经期疼痛；如经色晦暗，腹痛夹有血块，则多因胞宫瘀阻而致，可加蒲黄、五灵脂等活血化瘀；如果出现腰膝酸软、耳鸣、潮热汗出等症状，可能是由于肾阴虚、肾气虚所致，加用盐杜仲、知母、盐黄柏；中药汤剂与中成药交替使用，既符合慢性病“丸药缓图”的理念，更便于患者稍长时间坚持服药，因此，吴师常选杞菊地黄丸/六味地黄丸/知柏地黄丸为主，与通脉大生片/定坤丹/加味逍遥丸/益血生胶囊等中成药两两相配服用。
3.3. 重视情志因素,倡导健康生活方式
吴教授强调，在妇科疾病的治疗中，考虑情绪因素和采取健康生活方式的重要性。正如《傅青主女科》言：“妇人有怀抱素恶不能生子者，人以为天心厌之也，谁知是肝气郁结乎女子”。在中医的理论体系中，女子之身以肝为根本，其主要职责是调节血液循环和情绪疏泄。若肝脏郁结不畅，便会导致气滞血行不畅，从而引起血瘀的症状。在临床上，这种情况经常可见，患者可能表现出烦躁不安、易怒暴躁等情感障碍。因此，在面临这类问题时，吴老不仅仅关注于询问患者近期的情绪状态，还会仔细观察她们的面部表情和言语表达，这些都是诊断和治疗过程中不可或缺的参考信息。在治疗方法上，吴教授强调要针对肝郁气滞的病因进行调理。他常常使用能够疏肝解郁、理气活血的药物来调和体内的气血，如香附、木香、柴胡等药，吴教授在治疗妇科疾病时，不仅仅依靠传统的中药治疗，更注重患者的整体健康状况，包括心理状态和生活习惯。他相信，通过内外兼修的方式，才能达到最佳的治疗效果。通过合理的饮食搭配和适量的运动，可以有效地改善体质，增强免疫力，从而降低患病的风险。日常生活中用到的外卖盒、收据小票以及常用的指甲油、香水及一些清洁产品中含有的邻苯二甲酸酯都会降低卵子之质量，损害卵巢功能。有的病人因为饮食不当，喜欢吃辛辣肥甘的食物，从而伤了脾胃，积湿为痰，或者是缺少锻炼，忧思劳累，起居无常，损耗肝肾精气，造成气机紊乱，阴阳失衡，从而引起妇科病。所以健康的生活习惯，对于预防和治疗卵巢功能减退类疾病也有很大的帮助。
4. 典型病案
刘某，女，27岁，已婚。初诊(2019-12-24)：主诉：“未避孕未孕1+年，发现卵巢功能明显下降5+月”。孕产史：G0。该患者14岁月经初潮，平素月经6-7/25-33d；LMP：12.10~8天净，量偏少，色偏深，无血块，经期腰酸，余(-)； PMP：11.17~6天净，量偏少，余同上。2019-12-13查抗缪勒氏管激素(AMH)：0.11 ng/mL，促卵泡生成素(FSH)：50.4 mlU/mL，黄体生成素(LH)：24.77 mlU/mL，雌激素(E2)：18.64 pg/mL，孕酮(P)：0.5 ng/mL。西医诊断：1) 原发不孕；2) POI；中医诊断：天癸早竭？辨证论治：肾精亏虚–治以补肾益精养血。处理：1) 予杞菊地黄丸4瓶(A) + 定坤丹3瓶(B) + 益血生3瓶(C)，AB/AC每日交替服用，每日2~3次；2) 中药自备(外院已购)；3） 嘱患者4周后复诊查饿血激素+B超+查肝、肾、凝血功。
二诊(2020-05-26)：(未按要求复诊)。LMP：5.24~至今，量偏少，色偏深，无血块，经期腰酸，无血块，无经前乳房胀满等不适。白带量可，色清稀，无异味、瘙痒。平素情绪状态欠佳，易怒，纳眠可，舌淡红边有齿痕，苔黄，脉弦有力。2020-05-12：FSH：49.36 MIU/mL、LH：31.98 MIU/mL、E2：59.57 pg/mL、P：0.45 ng/mL、肝肾功、凝血未见明显异常。2020-05-26 (阴超检查)：子宫前后径3.5 cm，单层内膜厚度0.15 cm，肌层内回声均匀，右侧卵巢2.0 × 1.3 × 1.0 cm，左侧卵巢1.9 × 1.4 × 1.1 cm，左右两侧各有2~3枚小卵泡，右侧最大的大约0.5 × 0.3 cm。诊断：1) 原发不孕；2) 卵巢早衰(早期反复)。辨证：肾虚血瘀。治以补肾益精、养血活血。处方：新加苁蓉菟丝子汤(肉苁蓉15 g、盐大菟丝子20 g、盐覆盆子15 g、当归10 g、淫羊藿15 g、制黄精15 g、鸡血藤20 g、乌药15 g、泽兰15 g、山药15 g、熟地黄10 g、山萸肉15 g、枸杞子15 g) 7付(加水久煎3次，分6次2日1剂，每日3次)。同时予以中成药杞菊地黄丸(A) + 定坤丹(B) + 益血生(C)，AB、AC每日换服，嘱患者注意保暖，适当运动。
三诊(2020-06-30)：LMP 6.17~7天净，量中，色红，无血块，腰酸较前减轻。2020-06-30：E2：256 pg/mL、P：1.25 ng/mL、HCG：<0.1 mIU/mL；2020-6-30阴超：子宫前后径4.0 cm，内膜厚度为0.6 cm (单层)，在宫腔内发现一个大小约为1.5 × 0.3 cm的稍强回声区。右侧卵巢可见最大卵泡，直径约1.7 × 1.6 cm，其余未见异常。建议继续使用新加苁蓉菟丝子汤治疗，并指导患者自行监测排卵并试孕，一周后进行孕三项检查以及FSH检测。
四诊(2020-7-28)：LMP 7.15~6天净，量中，色红，无血块，经前轻微乳胀，2020-7-11：FSH：2.3 mIU/mL、E2：478.7 pg/mL、P：11.33 ng/mL、HCG：<0.1 mIU/mL；2020-7-28我院B超：子宫内膜厚0.5 cm(单层)，右卵巢探及最大卵泡约2.5 × 1.9 cm，余(-)；诊断：1) 原发不孕；2) 卵巢恢复排卵。嘱患者继续口服杞菊地黄丸(A) + 定坤丹(B) + 益血生(C)，AB、AC每日换服，右卵巢见大卵泡，嘱患者同房试孕，下周日早上查孕三项；
五诊(2020-08-20)，患者自诉停经37天，LMP：7.15~6天净，量中，色红，无血块，经前轻微乳胀，孕三项：E2：264 pg/mL、P：0.16 ng/mL、HCG：<0.1 mIU/mL；中药守方不变，嘱患者自购排卵试纸同时监测卵泡，见优势大卵泡时同房试孕，同房后一周查孕三项；
六诊(2020-09-14)：月经周期第21天。LMP：8.24~6天净，量中，色红，夹少许血块，经前乳房胀痛；2020-09-14我院孕三项：E2：159 pg/mL、P：11.5 ng/mL、HCG：5.95 mIU/mL；2020-09-14我院B超：子宫4.8 × 4.6 × 4.4 cm，子宫内膜厚0.7 cm (单层)，宫颈2.5 cm，积液1.1 cm。右卵巢2.4 × 1.8 × 1.3 cm，左卵巢显示欠佳。诊断：早早孕？予以地屈孕酮10 mg bid、维生素E 0.1保胎治疗、继服叶酸；后嘱患者定期监测孕三项，注意休息、保暖，远离有毒有害物质；半周后早上查P、HCG；
七诊(09-22)，P：22.2 ng/mL、HCG：504 mIU/mL；
八诊(09-30)：停经37天。今日查血：319 pg/mL、P：26.3 ng/mL、HCG：17272 mIU/mL；
九诊(2020-10-12)：停经49天。查血：E2：1668.000 pg/mL、P：20.30、HCG：92361；B超提示子宫大小7.4 × 6.3 × 6.0 cm，宫腔内发现一3.2 × 2.1 cm的孕囊，其中可见长约0.6 cm的胚胎芽，并且已检测到胎心搏动。宫颈前后直径为2.9 cm，双侧附件未见异常。诊断：1) 宫内早孕——单活胎(孕酮较低)，2) POI临床治愈；处理：予地屈孕酮10 mg bid、黄体酮40 mg qd、自备维生素E、叶酸；嘱患者后定期复查孕三项直至12周后于产科建卡；
此后患者回原住地定期复查孕三项调整常规保胎药剂量继服，直至孕12周后于产科建卡。后通过电话随访，患者于2021年5月足月顺产一健康男婴。
5. 诊疗思路分析
患者首次就诊主诉“未避孕未孕1+年，发现卵衰5+月”，有强烈生育需求，月经周期以往较为规律。初次检查显示血清促卵泡激素(FSH)水平升高，而抗缪勒管激素(AMH)和雌二醇(E2)则下降，基于患者的年龄，吴师判断为POI的早期阶段，建议谨慎采用激素替代疗法，通过全面评估病情后，采用中药“新加苁蓉菟丝子汤”配合适宜的中成药，旨在补肾益精、养血活血，以期改善卵巢功能。经过第三次和第四次诊疗，患者的超声检查结果显示右侧卵巢可见一个约1.7 × 1.6 cm的大卵泡，这表明卵巢功能可能正在恢复。因此，建议再次检测血清激素水平，并强调持续治疗的重要性。五诊时中药守方不变，嘱患者自购排卵试纸同时监测卵泡，见优势大卵泡时同房试孕，同房后一周查孕三项；六诊时患者的血液HCG检测结果显示为妊娠状态，然而激素检查显示孕酮水平偏低。此后患者回原住地定期复查孕三项调整常规保胎药剂量继服，直至孕12周后于产科建卡。后通过电话随访，患者于2021年5月足月顺产一健康男婴。
早发性卵巢功能不全的调治是一个难点问题，特别是对于未生育女性，严重其工作质量。西医治疗POI可采用激素替代治疗(HRT)，但激素替代治疗可能增加罹患乳腺肿瘤、血栓栓塞性疾病、妇科恶性肿瘤及其他疾病的风险[9]。吴克明教授提出，卵巢功能低下的主要病机均为肾精亏虚、天癸早竭、冲任虚损、瘀血阻滞，在临床上对其进行治疗时，要根据病情发展的不同时期，及早进行干预，早期可以中药治疗，不要着急使用激素代替，如果到了后期，已经发展到POF或者是过早绝经，在排除禁忌症后，可以使用激素替代结合中药进行治疗。还要注意多做运动，调节情绪，保持良好的生活习惯，这样才能最大限度的促进卵巢的功能恢复。
NOTES
*通讯作者。