胃食管反流病的无创监测指标及诊断评分临床应用的研究进展

Research Progress in the Clinical Application of Non-Invasive Monitoring Indexes and Diagnostic Scores for Gastroesophageal Reflux Disease

摘要: 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是一种常见的慢性消化系统疾病，严重影响患者的生活质量。对于胃食管反流病的诊断和疗效判断，目前临床上以常规应用胃镜和24小时pH-阻抗的结果进行判断，但二者都为有创检查，患者耐受度较差，且在基层医院无法进行。胃食管反流病的主要治疗目的是缓解症状并提高患者的生活质量。因此，无创监测和有效的症状评估是至关重要的。基于此，本文总结目前胃食管反流病的无创监测指标以及诊断评分的研究进展，为临床医师在临床工作中诊断胃食管反流病和评估疗效提供参考。

Abstract: Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a common chronic digestive disease, which can seriously affect the quality of life of patients. For the diagnosis and efficacy judgment of gastroesophageal reflux disease, gastroscopy and 24-hour pH-impedance results have been routinely used clinically, but both of them are invasive examinations with poor patient tolerance and cannot be performed in primary hospitals. The primary therapeutic goal of GERD is to relieve symptoms and restore a healthy quality of life; therefore, non-invasive monitoring and effective symptom evaluation are essential. Based on this, this paper summarizes the current research progress of non-invasive monitoring indicators and diagnostic scores of GERD, providing references for primary clinicians to diagnose GERD and evaluate therapeutic effects in clinical work.

1. 引言

胃食管反流病(GERD)是指胃内容物反流入食管，引起一系列的症状和并发症的一种消化系统疾病[1]。其作为一种全球常见的疾病，患病率近年来逐年上升。国内患病率为5.6%，近年来也存在增长的趋势，且随着年龄的增长患病率增加[2]。GERD的存在严重影响患者的生活质量[3]，同时GERD作为食管腺癌的重要危险因素，还可导致哮喘、肺间质纤维化等食管外呼吸系统并发症[4]，因此，GERD的预后近年来都备受关注。

里昂共识指出，对于GERD的监测指标，目前结论性证据包括晚期糜烂性食管炎(LAB级、C级和D级)、内镜检查发现的长段Barrett粘膜或食管狭窄，或动态pH或pH-阻抗监测发现远端食管酸暴露时间(AET) > 6% [5]，但二者都为有创检查，会对患者身体带来一定程度的创伤，操作不当会引起一系列的并发症，与有创操作相比，非侵入性工具的可重复性、安全性及经济性，更易使临床可及，可应用于各级医疗机构的患者，故本文就目前可应用于GERD无创监测指标及诊断评分的临床应用作一综述，供参考。

2. 实验室监测

2.1. 胃蛋白酶原和胃蛋白酶

胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)是一种无活性的蛋白，在胃内由胃酸激活为具有活性的胃蛋白酶。研究表明，仅有1%的PG稳定存在于血液循环中[6]。根据其免疫活性，可以分为PGI (PGA)和PGII (PGC)，PGI由胃蛋白酶同工酶原1-5组分组成，由胃底主细胞和颈黏液细胞分泌；PGII由胃蛋白酶同工酶原6和7组分组成，可以来源于胃底腺、贲门腺以及幽门腺，也可以来源于十二指肠上部的十二指肠腺。PG反映了胃粘膜不同区域的形态和功能，在临床主要应用于胃炎以及胃癌的诊断[7]。

GERD患者的反流物中，胃酸和胃蛋白酶对食管黏膜的破坏能力最强。当发生反流时，PG被激活为胃蛋白酶，胃酸和胃蛋白酶反流入食管，损伤食管的黏膜屏障[8]。对于PG对GERD的临床应用价值，研究显示，PG-I水平的变化对反流性食管炎(RE)的诊断效果较好，PG-II水平对非糜烂性反流病(NERD)的诊断效果更好，而PGI/PGII (PGR)水平变化与GERD的发生无明显相关性[9]。PG的水平与GERD的严重程度相关，在临床诊疗中，可以应用PG作为判断GERD严重程度的血清学标志物，同时可以应用该指标来判断GERD的预后[10]。

胃蛋白酶是PG在胃酸的作用下形成的一种消化性蛋白质，生理上存在于胃或十二指肠中，当在口咽部、肺部等胃肠道以外部位检测到胃蛋白酶时，被怀疑存在异常反流。检测的标本主要为唾液，属于非侵入性的检查。目前在检测唾液胃蛋白酶的众多方法中，Peptest检测法具有简单易行、标准化的优点，在临床上应用频率高[11]。唾液胃蛋白酶的临床价值在于指导GERD的诊断和治疗，减少因误诊而延误治疗的可能，提出有针对性的治疗方案，提高疗效，降低耐药率的发生[12]。唾液胃蛋白酶测定对诊断GERD的特异性较低[13]，以及唾液胃蛋白酶浓度的大小与反流的严重程度之间缺乏显著的关联[14]。因此，唾液胃蛋白酶浓度检测在诊断GERD和判断预后方面具有一定的局限性。且对于唾液胃蛋白酶检测的最佳临界值等问题，目前尚无统一的标准。因此，今后应开展大规模的临床研究，对GERD筛查与诊断中应用唾液胃蛋白酶测定进行更深入的探讨。

2.2. 胃泌素

血清胃泌素(GAS)是胃窦部G细胞分泌的一种胃肠道激素，具有促进胃肠道的分泌功能以及调节食管下段括约肌(LES)的收缩与舒张能力[9]。胃泌素在GERD病理生理中的作用与其在胆囊收缩素受体介导下对LES的作用有关，胃泌素降低LES压力，并增加与GERD相关的短暂性LES松弛发作的百分比[15]。GAS主要包含胃泌素-17 (G-17)和胃泌素(G-34)两种异构体[16]，其中，G-17占所有有活性的胃泌素的80%~90% [17]。有相关研究表明，GERD患者较非GERD患者血清GAS水平降低，且差异存在统计学意义[18]。此外，G-17与内镜下食管黏膜存在密切联系，在洛杉矶分级B级RE中呈低水平状态，在A级RE中呈现中等水平，在NERD中呈现高等水平[19]，可以用作判断GERD食管黏膜损伤程度的指标，对GRED具有较大的临床应用价值。

2.3. 白细胞(WBC)、中性粒细胞比淋巴细胞值(NLR)

GERD是一种炎症反应，WBC主要参与人体的免疫系统，其种类与功能可以反映人体的免疫状态和炎症状态。作为全身炎症的血液参数，NLR是一种生物标记物，它反映了各种感染刺激的免疫反应[20]。研究表明，外周血WBC和NLR是肥胖症合并GERD的独立危险因素，对其诊断价值较高[21]，且NLR结合GerdQ结合可快速诊断反流性食管炎(RE)并评估其严重程度[22]。将来还需进一步研究WBC、NLR诊断NERD的敏感性和特异性，以便其更加方便应用于临床。

2.4. 与氧化还原相关酶的表达水平

血红素氧合酶-1 (HO-1)是一种诱导性血红素加氧酶。目前已有研究证实，它作为一种应激蛋白，在有害环境刺激和疾病条件下，对消化道具有积极的保护作用[23]。当胃肠损伤时，大量产生HO-1，有助于损伤部位的修复[24]；谷胱甘肽(GSH)是体内清除多种过氧化物的重要酶。研究显示，食道黏膜损伤与局部生成过多氧自由基有密切关系，应用抗氧化剂可对RE起到防治作用[25]。因此，RE患者血清中HO-1表达较高，GSH表达较低。另外，血清HO-1和GSH水平与RE病人的严重程度有很大关系，两者相比，血清HO-1具有更高的RE诊断价值，两者可能均是参与RE疾病发生发展的生物学标志物，对RE具有重要的诊断价值，但二者均对NERD诊断效能较低[26]，因此，此两种指标只适合应用于RE的诊断与监测，对NERD的诊断价值不大。

2.5. 食管一氧化氮合酶(NOS)和血清一氧化氮(NO)测定

NO在组织内具有细胞保护和细胞毒性作用，这取决于其在体内的水平。由组成型一氧化氮(cNOS)产生的低浓度NO经nNOS-NO-cGMP-PKG1信号通路，行使正常生理功能，包括中枢神经系统的突触可塑性、血压的中枢调节、平滑肌松驰和外周氧化氮能神经(peripheral nitrergic nerves)介导的血管舒张，从而对细胞产生保护作用[27]。另一方面，诱导型一氧化氮(iNOS)产生的高浓度NO通过影响免疫和炎症反应而具有细胞毒性。iNOS衍生的NO参与了疾病谱系的发病机制，iNOS甚至在食管炎症的早期阶段就表达，随着疾病谱的进展，表达量逐渐增加[28]。研究显示，NOS的表达水平还与GERD的严重程度直接相关[29]。因此NO与NOS对GERD具有很大的诊断价值，但由于对该指标的研究较少，目前还尚未应用于临床。

3. 影像学监测

3.1. 实时磁共振成像(MRI)

实时MRI是一种新的成像技术，可使胃食管连接处(EGJ)的解剖和功能可视化[30]，图像质量高，时间分辨率为10~40 ms [31]。实时MRI检查快速、无辐射、无创，且病人易耐受[32]。实时MRI相对于常规静态MRI可以动态观察反流过程的不足，是对吞咽和反流进行评估的重要辅助诊断手段。其允许在重复Valsalva操作期间动态评估反流，且菠萝汁作为口服造影剂序列优化了实时MRI的序列，减轻了病人口服造影剂的痛苦[33]。EGJ和His角(食管与胃的夹角)是防止胃肠道内容物反流至食管的两道关键屏障，实时MRI可以对EGJ的解剖和功能以及His角的大小等功能参数进行分析，从而发现患者反流的病因，以便指导临床治疗。

在临床应用中，实时MRI图像不仅可以显示酸性反流患者，还可以识别其他方法无法检测到的非酸性反流患者[30]。首先，实时MRI识别GERD的结果与24pH-阻抗的检测结果具有较好的相关性[33]，因此认为实时MRI是一种很有前景的GERD的辅助诊断工具。其次，有研究以内窥镜的结果为参考，结果表明，实时MRI能够识别90.1%的胃底折叠术后患者复发或持续的胃食管反流样症状的形态学相关性，并且可以识别胃底折叠术失败的类型[34]，从而指导GERD患者胃底折叠术失败的进一步治疗策略。对于食管裂孔疝的诊断，实时MRI和内窥镜诊断准确性相当(敏感性74% vs 80%，p = 0.4223；特异性100% vs 100%，p > 0.99) [35]，无统计学差异。实时MRI具有很大的诊断优势，可以作为不能耐受侵入性检查(内窥镜或24小时pH-阻抗检查)或没有条件进行24pH-阻抗的患者的辅助诊断方式。

但其也存在一定的局限性：① 检查成本略高，长期监测预后成本过高，适用范围较小，对于经济困难的患者，具有很大的受限性；② 研究样本量较小，仍处于探索阶段，且很多研究都没有无GERD症状的对照组进行参加，因此无法建立实时MRI的诊断标准[31] [32]，需要后续大规模的临床研究进行进一步的验证；③ 利用实时MRI影像评估GERD患者，由观察者自行判断，会掺杂观察者的主观判断，影响检查结果[36]。

3.2. 胃充盈超声造影

胃充盈超声造影是近些年新兴的一种诊断GERD的无创工具，简单易行，且费用较低，可重复性较高，未来很有可能成为诊断GERD的主流无创工具。胃充盈超声造影可动态监测反流次数、反流持续时间、反流量以及食管廓清能力，并且可以直观地显示腹段食管的长度、His角度、食管壁厚度以及食管黏膜表现等[37]。且阳性检出率较高，对GERD有较好的诊断效能[38]。对于检查时的造影剂的选择，口服普通造影剂对GERD的检出率较低，新的研究发现了口服一种新型造影剂(声诺维微泡增强剂与胃充盈助显剂的混合液)可以明显提高GERD的诊断效能[39]。

有研究表明，可以使用超声造影联合胃镜下胃食管阀瓣分级程度来提高GERD的检出率，两者联合对GERD诊断的敏感度(93.3% vs 82.2%)与特异度(98.10% vs 65.71%)均高于单独使用胃肠道超声造影检测，其结果与食管24hpH-阻抗诊断结果高度一致(K = 0.881) [40]。其次，对于反酸嗳气的患者，以胃镜、CT等常规检查手段和病理检查为参考确诊胃食管反流病，胃充盈超声的检出率可高达88.43% [41]。此外，彭利等将胃充盈超声和胃镜对GERD的检出率进行了比较，结果表明，胃充盈超声的阳性检出率(81.3%)高于胃镜的阳性检出率(48.4%)，且结果具有统计学差异(p < 0.05) [42]。综上所述，胃充盈超声在GERD临床应用中具有较大的诊断价值。但目前对胃充盈超声多为单中心研究，暂无多中心研究，且暂无统一的诊断标准，诊断的结果可能极大地依靠超声医师的临床经验，结果具有很多不可确定性。

3.3. 上消化道X线造影和食管放射核素检查

X线食管钡餐检查是一种经济、简便的诊断GERD的工具，通过观察是否有钡剂从胃反流到食管中，从而辅助诊断GERD。但该方法辐射性较大，对软组织的分辨率较差，且无法区分生理性和病理性反流，因此在《2020年中国胃食管反流病专家共识》中指出不推荐食管钡剂造影作为GERD的常规检查方法，推荐用于拒绝胃镜检查、较大食管裂孔疝、抗反流术后复查等[43]。食管放射性核素检查同样也是一种非侵入性检查，其检查速度快，可定量分析食管中残留的固体或液体。但因其诊断时所使用的食物性状对其结果影响较大，目前已较少使用此项检查[44]。

4. 诊断评分标准

4.1. 反流性疾病问卷(RDQ)

反流性疾病问卷(RDQ)是一份自我管理的、经过验证的12项诊断问卷，是我国2003年开发的一种诊断量表，用于评估最常见的反流症状的频率和严重程度。最佳界值取12分，对GERD的诊断敏感性为94.12% [45] [46]。目前，在RDQ的基础上，很多研究者们开发了很多GERD的诊断评分，例如胃食管反流病量表(GerdQ)、GERD自我评估问卷(SEQ-GERD)等量表[47] [48]。在临床实践中，RDQ主要用于辅助诊断GERD和监测疗效[49]。RDQ和胃食管反流病问卷(GerdQ)是我国常用的两种预测GERD的问卷，两者都与消化道内窥镜的严重程度呈正相关，但最近一项研究表明，RDQ在预测糜烂性食管炎(LA分级B级或更高)的存在方面略优于GerdQ [50]，因此，RDQ是优先考虑内镜转诊的更好的筛查工具。

4.2. 胃食管反流病量表(GerdQ)

胃食管反流病问卷(GerdQ)是一种经过验证的6项问卷，是2009年开发的一种诊断量表，是最常用、最简洁的基于症状的GERD诊断和疗效评价工具[48]。国外研究表明，评分 ≥ 8分为界值，诊断GERD的敏感性和特异性最佳[48]。而中国GerdQ研究协作组开展的多中心研究则表明以10分为界值，诊断敏感性和特异性最佳[51]。在临床实践中，GerdQ评分主要被用于监测某种术式的治疗反应，可用于GERD患者术后的长期随访，来判断该术式的安全性和有效性[52]-[54]，简单可行；但有研究发现约1/3的我国患者没有烧心或反流[55]，但GerdQ涉及阳性症状只有反流和烧心，不包含常见的食管外症状，若仅仅依靠此量表进行诊断，将有大约1/3的患者将会被排除GERD的诊断，会导致很大一部分患者延误治疗，甚至造成很严重的后果。GerdQ虽然有一定的局限性，但它可以大大降低医疗检查成本，且该问卷可用于疾病的初筛和判断疗效的适用性是经过许多研究肯定的，是可以在临床应用中进行普及的。

4.3. GERD健康相关生活质量(GERD-HRQL)

GERD-HRQL是1998年在SF-36的基础上开发的，但诊断效能较SF-36高的一种专为客观评价GERD患者健康相关生活质量的一种工具[56]，包括11项胃灼热和吞咽困难症状、药物作用和患者健康状况，得分越高，生活质量越低[57]。但对于该量表的最佳临界值，研究尚未提及，在目前的研究中，均是根据其变化的幅度来进行GERD患者生活质量的评估[58] [59]。还有研究常将该问卷与GerdQ问卷联合起来进行治疗后疗效的随访，来判断长期预后[53] [60]，但也有研究用单独应用GerdQ同时来判断患者术后症状和生活质量的改善情况[54]，避免了患者来院检查的麻烦，既有利于临床研究，又减轻了患者的负担。

4.4. 胃食管反流症状评估量表(GSAS)

胃食管反流症状评估量表(GSAS)是2001年基于胃肠道症状评估量表(GSRS)和SF-36开发的一种专为评估GERD症状的一种工具，症状也由GSRS的25项简化为GSAS的15项[61] [62]。研究表明，在监测症状的严重程度随时间变化的差异方面GSRS较SF-36强，其余在评估健康相关生活质量方面两者没有明显的差异[63]。

5. 总结

综上所述，胃食管反流病作为临床常见病之一，除了胃镜与24小时pH-阻抗监测之外，无创监测及诊断评分的应用，更能适应其发病率较高，就诊患者较多，生活质量普遍受影响等特征。同时唾液胃蛋白酶结果、实时MRI以及胃充盈超声造影结果相对临床认可度较高，各量表的管理结合患者症状、睡眠、心理、生活质量进行整体评估而得，故具有较高的临床实用性。加强GERD无创监测指标与诊断评分的管理理念，不断开展相关的大样本、多中心、前瞻性的研究，可为临床提供更多胃食管反流诊疗的新方法、新策略。

作者贡献

龚欢负责文章的构思与设计、研究资料的收集与整理，论文撰写；赵婷婷、黄梦、刘成成负责协助研究资料的收集与整理；贺娜负责对论文的修订、文章的质量控制。

NOTES

^*通讯作者。