同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗老年食管癌

Concurrent Radiation Therapy Combined with Nimotuzumab for Elderly Patients with Esophageal Cancer

摘要: 目的：评价同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗老年局晚期食管癌的有效性和安全性。方法：收集2021年1月至2023年12月，两组患者年龄均70岁以上，而且不耐受含铂双药化疗及免疫治疗的老年局晚期食管癌鳞癌患者。采用单药替吉奥(S-1)口服化疗同步加量放疗，联合尼妥珠单抗治疗(联合组)34例，采用单药替吉奥口服化疗同步加量放疗(放化疗组) 40例。比较两组患者的临床疗效和不良反应，采用Kaplan-Meier法绘制无进展生存曲线，并进行Log-rank检验。结果：两组患者临床基线特征的差异无统计学意义(P > 0.05)；放化疗结束后随访3个月，统计两组的近期临床疗效，两组ORR有统计学差异(χ² = 5.299, P = 0.021)，DCR有统计学差异(χ² = 4.944, P = 0.026)，两组1年PFS率存在统计学差异(χ² = 10.252, P = 0.001)。联合组疗效优于放化疗组，未增加不良反应。结论：对于不耐受含铂双药及免疫治疗的患者，同步加量放疗联合S-1化疗及尼妥珠单抗治疗，也是70岁及以上食管鳞癌患者可选方案之一，安全性良好。

Abstract: Objective: To evaluate the efficacy and safety of synchronous radiotherapy and chemotherapy combined with Nimotuzumab in the treatment of advanced esophageal cancer in elderly patients. Method: From January 2021 to December 2023, we collected data on two groups of elderly patients, all aged over 70, who were intolerant to platinum-based doublet chemotherapy and immunotherapy. These patients had locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. One group, consisting of 34 patients, received concurrent dose-escalated radiotherapy and oral single-agent S-1 chemotherapy combined with nimotuzumab (Combination Group). The other group, consisting of 40 patients, received concurrent dose-escalated radiotherapy and oral single-agent S-1 chemotherapy (Chemoradiotherapy Group). The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups of patients were compared. Kaplan-Meier curves were used to plot the progression-free survival, and the Log-rank test was performed. Result: There was no statistically significant difference in clinical baseline characteristics between the two groups of patients (P > 0.05); After a 3-month follow-up after radiotherapy and chemotherapy, the recent clinical efficacy of the two groups was statistically analyzed. There was a significant difference in ORR between the two groups (χ² = 5.299, P = 0.021), DCR (χ² = 4.944, P = 0.026), and 1 year PFS rate between the two groups (χ² = 10.252, P = 0.001). The efficacy of the combination group is better than that of the chemoradiotherapy group, with no adverse reactions. Conclusion: For patients who are intolerant to platinum based dual therapy and immunotherapy, simultaneous dose radiotherapy combined with S-1 chemotherapy and Nimotuzumab treatment is also one of the options for esophageal squamous cell carcinoma patients in the age of 70 or above, with good safety.

1. 引言

据统计我国2000年至2016年期间，虽然食管癌的发病率和死亡率均呈下降趋势，但年龄组分析显示，老年组的下降幅度最小[1]。统计2020年我国食管癌的发病情况[2]显示，食管癌在40岁后迅速上升，并在80岁后到达高峰，食管癌病理类型以鳞癌为主(85.79%)。对于局部晚期不可切除食管鳞癌，指南推荐根治性同步放化疗，要求含顺铂的双药化疗方案，5年生存率为20%~30%，局部控制率为45% [3]。部分患者因基础疾病，放疗同步不能耐受双药化疗及免疫治疗，通常会选择单药化疗，而单药化疗力度相对较弱，疗效受限。临床研究发现43%~89%的食管鳞癌，表皮生长因子受体(EGFR) [4]过表达，而表皮生长因子受体过表达与肿瘤的发生、转移、治疗耐药相关[5]。尼妥珠单抗是人源化抗EGFR单克隆抗体，临床前研究表明，尼妥珠单抗可以提高化疗药物在食管鳞癌中的疗效和放疗敏感性[6]。本文研究采用同步加量放疗(SIB-IMRT)联合替吉奥及尼妥珠单抗，治疗不耐受双药化疗及免疫治疗，≥70岁的老年晚期不可切除食管鳞癌患者，取得较好的疗效且安全性良好，现报告如下。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

选取2021-01~2023-12我院收治确诊的为局部晚期老年食管鳞癌(cT3-4N0M0、cT1-4N+M0 II-IVa期)，包括不可切除或有手术禁忌证或拒绝手术患者，临床评估两组患者均不可耐受含铂双药化疗及免疫治疗，而且年龄均70岁及以上。其中采用单药替吉奥口服化疗同步加量放疗，联合尼妥珠单抗治疗(联合组) 34例，采用单药替吉奥口服化疗同步加量放疗(放化疗组) 40例。两组患者计数资料采用χ²检验，计量资料采用T检验，两组资料均无统计学差异。见表1、表2。

Table 1. Two groups of counting data

表1. 两组计数资料比较

Item	Combined group (34 cases)	Chemoradiotherapy group (40 cases)	c^2	P
Gender
Male	18	26	3.564	0.059
Female	6	14
Lesion site
Cervical segment	4	5	0.128	0.988
Upper thoracic segment	6	7
Middle thoracic segment	14	15
Lower thoracic segment	10	13
TNM staging
II	6	6	0.187	0.911
III	18	24
IVa	10	10

Table 2. Comparison of two groups of measurement data (T test)

表2. 两组计量资料比较(T检验)

Item	Combined group (34 cases)	Chemoradiotherapy group (40 cases)	T	P
Age (years)	74.42 ± 4.62	74.13 ± 4.15	0.284	0.777
Lesion length (cm)	6.17 ± 2.28	6.62 ± 2.33	0.093	0.926

2.1.1. 纳入标准

① 所有患者经超声内镜检查后，病理均确诊为鳞状细胞癌；② 临床分期均采用2017年第8版的UICC/AJCC TNM分期系统；③ KPS评分 ≥ 80分；④ 年龄范围为70~86岁，预计生存期不低于3个月；⑤ 血常规、肝肾功能、心肺功能均正常，无放化疗禁忌症。⑥ 不接受或不耐受免疫治疗。⑦ 不耐受含铂双药化疗或者铂类化疗。研究获得医学伦理审查，并已签署知情同意书。该病例报道已获得病人的知情同意。

2.1.2. 排除标准

① 食管肿瘤溃疡程度深，穿孔或大出血风险高、恶液质、梗阻严重不能进半流食、已证实有远处转移或感染不可控的患者；② 合并严重基础疾病及其他恶性肿瘤病史的患者；③ 既往接受过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等相关治疗的患者；④ 对本研究中相关药物有过敏史的患者等。

2.2. 治疗方法

2.2.1. 放射治疗

采用同步加量调强放疗(SIB-IMRT)技术，患者取仰卧位，热塑膜固定，CT模拟机定位，5 mm薄层增强扫描，扫描范围为颅底至膈肌。靶区勾画：GTVp：影像可见的食管原发病灶(肿瘤长度以食管造影片显示和内镜检查为参考)；GTVnd：影像学所示肿大的转移淋巴结。CTVp为GTVp沿食管方向上下扩2~3 cm、左右前后方向外扩5 mm，CTVnd为GTVnd所在淋巴引流区。PTV：为CTVp + CTVnd外扩5 mm，PGTV为GTVp + GTVnd外扩5 mm。处方剂量：95% PGTV：56 Gy/2.0 Gy/28 F、95% PTV：50.4 Gy/1.8 Gy/28 F，每周5次治疗，5~6周完成。采用直线加速器6MV-X线，设5~7个射野，尽量保护正常组织。放射治疗第1次，第3次及第5次进行CBCT验证靶区位置，后续治疗中每周1次CBCT验证。

2.2.2. 同步化疗方案

替吉奥30 mg/m²/次，口服，2次/日，D1~14，每3周1周期，连用2个周期。

2.2.3. 靶向治疗

将200 mg尼妥珠单抗(商品名：泰欣生)稀释至500 mL 0.9%氯化钠注射液中静点，自放疗第1天起用药，每周1次，共5~6次。

3. 观察指标

1) 观察近期疗效

根据放疗结束后1个月、3个月后食管造影及胸部增强CT、腹部超声检查，放疗结束3个月进行超声胃镜检查并取活检，综合评价治疗疗效，根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1标准)分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，客观缓解率(ORR)：(CR + PR)/总例数 × 100%，疾病控制率(DCR)：(CR + PR + SD)/总例数 × 100%。

2) 观察患者的不良反应

根据RTOG急性放射损伤标准及常用药物毒性标准V3.0在治疗期间定期观察患者不良反应情况并记录，均分为I~IV级。

3) 随访至疾病进展或随访至2024年5月，统计无疾病进展生存期(PFS)。

4) 统计方法：采用SPSS.27对计数资料进行χ²检验，计量资料进行T检验，采用Kaplan-Meier法绘制无进展生存曲线，并进行Log-rank检验。

4. 结果

4.1. 近期疗效

64例均完成既定治疗方案，随访至放疗结束后3个月，并完成胃镜复查活检病理后评估疗效近期。结果见表3，其中联合组34例患者CR20例(58.8%)，PR 8例(23.5%)，SD4例(11.7%)，PD2例(5.8%)，ORR 28例(82.3%)，DCR 32例(94.1%)；放化疗组40例患者CR18例(45.0%)，PR 5例(12.5%)，SD7例(17.5%)，PD10例(25.0%)，ORR 23例(57.5%)，DCR 30例(75.0%)，两组ORR有统计学差异(χ² = 5.299, P = 0.021)，两组DCR有统计学差异(χ² = 4.944, P = 0.026)。见表3。

Table 3. Comparison of short-term efficacy between the two groups (χ² test)

表3. 两组近期疗效比较(χ²检验)

Short-term efficacy	Combination group (34 cases)	Chemoradiotherapy group (40 cases)	χ^2	P
ORR (OR + PR)	28/34(82.3%)	23/40(57.5%)	5.299	0.021
DCR (OR + PR + SD)	32/34(94.1%)	30/40(75.0%)	4.944	0.026

4.2. PFS生存率

联合组mPFS 16.0个月，1年PFS率82.3%，放化疗组mPFS 15.0个月，1年PFS率70.0%，Kaplan-Meier法绘制无进展生存曲线，并进行Log-rank检验，结果两组1年的PFS率存在统计学差异(χ² = 10.252, P = 0.001) (见图1)。

Figure 1. Survival analysis

图1. 生存分析

4.3. 不良反应

治疗期间患者出现的不良反应主要为I~II度放射性皮炎，放射性食管炎，骨髓抑制，放射性肺炎，化疗消化道反应等，两组Ⅲ度不良反应发生率均小于5.0%，未发生IV度不良反应。尼妥珠单抗反应轻微，仅1例患者出现II度皮疹反应，1例患者治疗结束3月后因新冠病毒性肺炎死亡。所有不良反应经对症治疗后均可完全缓解，未发生中断治疗的情况。两组患者均未发生3级以上肝肾功毒性、神经毒性及心脏毒性。1~2级相关毒性见表4：表现在皮肤、消化系统、血液毒性等，两组无统计学差异。

Table 4. Comparison of two groups for grade 1-2 treatment toxicity (χ² test)

表4. 1~2级治疗毒性两组比较(c²检验)

Adverse reactions(WHO classification)	Combination group (34 case)	Chemoradiotherapy group (40 case)	c^2	P
Grade 1-2 skin toxicity	2/34 (5.8%)	3/40 (7.50%)	0.076	0.782
Grade 1-2 digestive toxicity	2/34 (5.8%)	4/40 (10.0%)	0.418	0.518
Grade 1-2 hematologic toxicity	10/34 (29.4%)	15/40 (37.5%)	0.537	0.463
Grade 1-2 pulmonary toxicity	8/34 (23.5%)	18/40 (45.0%)	3.398	0.065

5. 讨论

食道癌是世界上第八大常见癌症和第六大癌症相关死亡原因[7]，据统计[8] 2022年度我国食管癌新发病例约为324,000例，死亡人数约为301,000人，占全球总数的53%，排名第一。无手术治疗机会或拒绝手术的局部晚期食管癌患者，同步放化疗是目前治疗的标准手段。食管癌诊断时的中位年龄为68岁，超过40%的患者年龄 ≥ 70岁，然而相关临床研究纳入人群平均年龄小于70岁，对于≥70岁的老年患者临床治疗模式无标准的推荐。2023年指南推荐[8]含铂双药化疗同步放疗，放疗剂量50.4Gy，选择野(ENI)放疗技术。同步化疗方案，指南指出对于老年不耐受含铂双药化疗的患者，可考虑单药卡培他滨或替吉奥(2B类)。Wang H等[9]研究采用放疗同步替吉奥联合顺铂化疗，治疗≥70岁老年食管癌，结果发现大于75岁的患者不良反应发生率明显增高，因此双药化疗在高龄的食管癌患者应慎用，放疗同时药物治疗的方案仍有探索意义。Guttmann等[10]研究对于局部晚期食管癌，化疗联合高放疗剂量(>50.4 Gy)对比低放疗剂量(≤50.4 Gy)可改善患者中位生存期。Ji Y等[11]研究纳入≥70岁的老年局部晚期不可切除食管鳞癌患者采用同步54 Gy放疗联合单药替吉奥化疗，疗效显著优于单纯60 Gy放疗，不良反应相对降低，研究认为放疗联合化疗治疗食管癌，局部放疗剂量达54 Gy临床就可以获益，而且优于单纯的放疗60 Gy。因此对于70岁及以上的老年食管癌患者，瘤区剂量达54 Gy相对高剂量局部放疗，通过尽快控制原发肿瘤，可改善患者生存，但是增加临床靶区(PTV)的放疗剂量达50 Gy以上，相对放疗毒副反应也会增加，因此通过SIB-IMRT放疗技术仅仅增加瘤区(PGTV)的放疗剂量达54 Gy，而同步临床靶区放疗剂量达50 Gy，及联合药物治疗来提高疗效的研究很有必要。

对于70岁及以上的老年食管癌患者指南推荐放疗联合替吉奥化疗，但没有指导瘤区靶区放疗剂量[8]。Wang X等[12]一项随机Ⅲ期多中心临床研究，共入组330例70岁及以上食管癌患者接受SIB-IMRT放疗联合替吉奥治疗，放疗剂量瘤区59.92 Gy (EQD2, 60.62 Gy)，临床靶区50.4 Gy/1.8 Gy/28 F，3年总生存率明显优于接受单纯放疗者(46.2% vs 33.9%, P = 0.02)，研究显示SIB-IMRT联合替吉奥是70岁及以上不能手术的食管鳞癌患者有效安全的选择。近年来，程刚等[13]研究纳入70岁及以上的老年局部晚期不可切除食管鳞癌患者采用同步SIB-IMRT放疗，瘤区60.2 Gy，临床靶区50.4 Gy，放疗联合卡培他滨单药化疗，3年生存率达40.38%，不良反应可耐受。因此对于耐受性差的70岁及以上的高龄食管鳞癌患者，选择氟尿嘧啶单药化疗联合同步加量放疗，至瘤区剂量达54 Gy~60 Gy是安全有效的方案，而且优于单纯的放疗。

我国食管癌占世界发病的53.7% [5]，而且以鳞癌为主。EGFR过表达在食管鳞癌(ESCC)中占42.5%~85.7%，且与高复发、低生存率密切相关[14]。尼妥珠单抗(Nimotuzumab，商品名：泰欣生)是一种抗EGFR的单克隆抗体，可通过靶向结合EGFR，阻断其下游的一系列信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的目的[15]。两项Meta分析[16] [17]研究表明尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌改善了患者疾病控制率及生存率，而且未增加不良反应，认为尼妥珠单抗是安全有效的生物靶向药。对于老年食管癌加入尼妥珠单抗靶向治疗的研究也有报道，李路路等[18]研究采用尼妥珠单抗200 mg每周一次，联合IMRT放疗60~70 Gy，治疗60~80岁的老年局部晚期食管癌患者，ORR 85.2%，DCR 97.1%，2年生存率55.9%，优于单纯放疗(P < 0.05)。Xue Meng等[19]进行前瞻性随机对照研究探究尼妥珠单抗联合同步化放疗(CCRT)治疗不能切除的局部晚期ESCC患者的疗效和安全性，入组患者平均年龄60.5 ± 7.11岁，尼妥珠单抗400 mg每周一次，放疗3DCRT/IMRT，59.4 Gy/33 F，同步多西他赛、顺铂化疗，尼妥珠单抗组ORR显著高于安慰剂组(93.8% vs 72.0%, P < 0.001)，两组3~5级不良反应发生率分别为11.1%和10.9% (P > 0.05)，该研究分析显示同步放化疗加入尼妥珠单抗，可以提高大于65岁老年患者的临床疗效，不良反应可耐受。戴李宸等[20]回顾性分析同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗非手术食管鳞癌，纳入人群年龄71.93 ± 8.89岁，尼妥珠单抗200 mg每周一次，联合IMRT放疗50~70 Gy，化疗方案采用含顺铂双药或单药替吉奥口服，结果联合组ORR 85.2%，1年PFS率72.9%，对比放化疗组均有统计学差异，毒副作用无差异。上述研究均显示应用尼妥珠单抗联合放疗或放化疗治疗食管癌，对于部分老年患者可能是安全有效的，为进一步探索采用放化疗联合尼妥珠单抗治疗70岁及以上老年食管鳞癌患者提供了临床基础。对于70岁以上的合并基础疾病多的老年患者，如不能耐受双药化疗及免疫治疗，给予单药口服化疗提高患者耐受性，联合靶向药物尼妥珠单抗增加疗效，补充化疗不足，同部加量放疗提高局部治疗效果，是探索方向之一。

本研究采用同步加量调强放疗联合替吉奥、尼妥珠单抗治疗，不耐受双药化疗及免疫治疗的老年局晚期食管癌，观察近期疗效和安全性，纳入患者均是70岁及以上老年食管鳞癌患者，放疗技术采用同步加量调强(SIB-IMRT)，瘤区PGTV56.0 Gy/2.0 Gy/28 F，临床靶区PTV50.4 Gy/1.8 Gy/28 F，化疗采用口服替吉奥化疗2周期，同时给予尼妥珠单抗靶向治疗，每周200 mg共5~6次。随访至疾病进展或2024年5月，结果治疗结束3个月后，经相关影像及胃镜病理检查，评估疗效，结果联合组34例患者CR20例(58.8%)，PR 8例(23.5%)，SD4例(11.7%)，PD2例(5.8%)，ORR 28例(82.3%)，DCR 32例(94.1%)；放化疗组40例患者CR18例(45.0%)，PR 5例(12.5%)，SD7例(17.5%)，PD10例(25.0%)，ORR 23例(57.5%)，DCR 30例(75.0%)，两组ORR有统计学差异(χ² = 5.299, P = 0.021)，两组DCR有统计学差异(χ² = 4.944, P = 0.026)，生存曲线分析两组1年的PFS率存在统计学差异(χ² = 10.252, P = 0.001)。两组不良反应无统计学差异，而且3级以上不良反应均小于5%，毒副反应经对症治疗后均可完全缓解，且未发生中断治疗的情况。戴李宸等[20]研究纳入人群平均年龄71.93 ± 8.89岁，该研究的临床疗效与本研究结果相似，但该研究化疗部分采用双药化疗，患者3级以上毒副作用明显增加，尤其骨髓抑制毒性超过5%，不良反应明显高于本研究，因此采用本研究的方法似乎更适合70岁及以上不耐受双药化疗及免疫治疗的老年人群。

6. 结论

目前尚无专门针对老年食管癌同步放化疗中化疗方案及靶向药物的建议[21]，本研究采用同步加量调强放疗(PGTV/PGTVnd: 56.0 Gy/2.0 Gy/28 F, PTV: 50.4 Gy/1.8 Gy/28 F)联合替吉奥、尼妥珠单抗治疗老年局晚期食管鳞癌患者，具有较好的近期疗效，毒副作用轻微，还具有较好的1年PFS生存率，为大于70岁及以上的老年晚期不耐受双药化疗及免疫治疗的食管鳞癌患者，提供新思路。不足之处在于未能对全组患者的肿瘤组织进行EGFR测定，有待进一步研究EGFR的表达情况对预后的影响。期待开展更高级别的多中心前瞻性随机对照研究，依据EGFR的表达情况进一步分层研究该治疗方案的有效性。

基金项目

陕西省宝鸡市课题基金：高龄食管癌靶向联合放化疗的临床研究编号(2023-049)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。