肺腺癌伴KIF5B-RET突变牙龈转移1例报道及文献综述

One Case of Gingival Metastasis with Lung Adenocarcinoma and KIF5B-RET Mutation Report and Literature Review

摘要: 肺癌为常见肿瘤之一，晚期患者出现多发转移，但牙龈转移相对罕见，晚期以全身治疗为主，根据分子检测驱动基因选择靶向药物治疗。本文报道一例肺腺癌伴KIF5B-RET突变牙龈转移病例。

Abstract: Lung cancer is one of the common tumors, with multiple metastases in late-stage patients, but gingival metastases are relatively rare. In the late stage, systemic treatment is mainly used, and targeted drug therapy is selected based on molecular detection of driving genes. This article reports a case of gingival metastasis of lung adenocarcinoma with KIF5B RET mutation.

1. 简介

肺癌为常见恶性肿瘤，在我国居恶性肿瘤发病首位，2022年肺癌新发病例约106.06万，约占全部恶性肿瘤的22.0%。肺癌居恶性肿瘤死亡首位，2022年我国因肺癌死亡病例约73.33万，占全部恶性肿瘤死亡的28.5% [1]。肺癌常见转移部位包括肝脏、脑、骨骼和肾上腺，牙龈转移并不常见。随着免疫治疗和靶向治疗的进展，晚期肺癌生存率大幅提高。因此，生物标志物检测对于指导非小细胞肺癌患者的治疗选择和确保最佳结果至关重要。

2. 病案摘要

患者女，64岁，患者2024年6月14日出现头晕，走路不稳，牙龈肿物。行颅脑MRI检查：多发性亚急性期腔隙性脑梗塞；脑动脉硬化并双侧大脑后动脉相对性狭窄。2024年6月17日胸部CT：右肺门、右肺下叶占位性病变，考虑肺癌；右肺下叶部分肺不张；考虑纵隔淋巴结转移；双侧胸腔积心包少量积液。2024年7月19日行肺穿刺活检，病理：符合低分化腺癌。免疫组化：P40 (−)，P63 (−)，CK5/6 (−)，CK7 (−)，Napsin-A (−)，TTF-1 (+)，Vimentin (+)，CD34 (−)，CK (+)，Ki-67阳性率70%。PD-L1 (22C3)：小灶肿瘤细胞阳性，阳性率1%，TPS = 1% (图1)。基因检测：KIF5B-RET丰度0.46%。

Figure 1. PD-L1 detection image

图1. PD-L1检测图片

2024年8月1日发现牙龈肿物不断增大，出现胸闷、气短(图2)。胸腔积液穿刺抽液，查找到肿瘤细胞(图3)。牙龈病灶给予穿刺活检，病理：转移低分化非小细胞癌CK7 (+)，TTF-1 (+)，CK (+)，Vim (+)，CD68 (灶+)，P53 (−)，S-100 (−)，Ki-67 (50%+) (图4)。血清免疫检验报告：癌胚抗原4.56 ng/ml，细胞角蛋白19片段16.53 ng/ml。

Figure 2. Patient’s gingival metastasis lesion

图2. 患者牙龈转移病灶

Figure 3. Pathological examination of pleural effusion

图3. 胸腔积液病理检测

Figure 4. Pathological image of gingival biopsy in patients

图4.患者牙龈穿刺活检病理图片

2024年8月21日行PET-CT检查：右肺下叶近肺门可见一不规则软组织肿块，相邻支气管受压截断，最大SUV6.1；右侧上牙槽可见一最大截面约3.9 × 2.8 cm的不规则软组织肿块，相邻上颌骨局部骨质破坏，最大SUV6.1。肝脏、胰腺、双侧肾上腺不规则软组织肿块。左侧咽旁间隙、双侧颈部及锁骨区、纵隔、双侧肺门、腹腔、腹膜后、右侧膈脚、盆腔均可见多发淋巴结影，部分肿大融合，最大SUV5.4。左上肢肌肉内、心肌、右侧局部膈肌、双侧胸、背、腹、盆、臀部及双下肢近段肌肉内均可见异常FDG摄取增高灶，最大SUV6.1，左半结肠局部肠壁明显增厚，FDG摄取增高，最大SUV4.5。右侧顶骨、脊柱多个椎骨、左侧肩胛骨、双侧多处肋骨、双侧髂骨、左侧股骨头异常FDG摄取增高，最大SUV4.7 (L3)。诊断：1. 首先考虑右肺中心型肺癌伴阻塞性肺炎、肺不张并右肺、肝脏、胰腺、双侧肾上腺、右侧上牙槽、左侧咽旁间隙、双侧颈部及锁骨区、纵隔、双侧肺门、腹腔、腹膜后、右侧膈脚、盆腔淋巴结、左上肢肌肉内、心肌、右膈肌、双侧胸、背、腹、盆、臀部及双下肢近段肌肉及全身多发骨骼转移；2. 右侧胸膜增厚并异常高代谢，胸膜转移并恶性胸水可能性大；心包积液；3. 左半结肠局部肠壁增厚并异常高代谢，转移不除外(图5)。诊断为右肺腺癌IVB期(T4N3M1c) KIF5B-RET突变。2024年8月23日开始口服塞普替尼160 mg，每日2次，靶向治疗过程中。2024年10月15日复查口腔CT：右侧上牙槽骨质破坏并见软组织密度影。靶向治疗7周后疗效评价为部分缓解。

Figure 5. Whole body PET-CT examination image

图5. 全身PET-CT检查图像

Figure 6. CT image of 7-week follow-up after targeted therapy

图6. 靶向治疗后7周复查CT图像

3. 讨论

口腔转移肿瘤较为少见，多发生在进展期恶性肿瘤，大约占口腔肿瘤的1%~8% [2]。在口腔转移中最常见为下颌骨转移(45.5%)，其次是牙龈转移(19.9%) [3]。除儿童肿瘤，发病年龄集中在50~70岁[4]。通常在原发肿瘤随访过程中发现，偶尔为首发症状出现。口腔转移非常少见，导致诊断面临挑战。在诊断过程中需要考虑鉴别炎症、反应性增生及原发肿瘤[5]。

肿瘤细胞从原发灶通过血管或淋巴管侵袭/扩散到转移部位。循环肿瘤细胞在器官和血管周围渗出液中存活或定值。肿瘤生长依赖于血管生成，肿瘤血管系统的发育依赖于各种促血管生成和抗血管生成、炎症和凝血因子。缺氧是肿瘤血管生成初始阶段的关键刺激因素。缺氧导致促血管生成信号的转录因子上调[5]。慢性炎症与肿瘤发生的各个步骤有关，包括细胞转化、促进、存活、增殖、侵袭、血管生成和转移。目前尚无直接证据证明慢性口腔炎症与口腔转移癌存在关系，但仍有学者认为，慢性口腔炎症如慢性牙龈炎会吸引癌细胞迁移并黏附于牙龈软组织，影响其侵入、增殖，形成新的肿瘤位置[6]。该患者出现全身多发转移，牙龈肿物为首发症状，不是肺癌的主要转移部位，可能为二次转移导致。

既往研究肺癌口腔转移122例患者中，牙龈为41.8%、舌头17.2%、扁桃体17.2%、腮腺11.5%、颌下腺4.1%、腭2.5%、嘴唇1.6%、磨牙后三角区0.8%、口腔黏膜0.8%。出现口腔转移预后较差，大多死于转移[7]。除肺癌外，肝癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、食管癌、绒癌及乳腺癌均有牙龈转移病例报道[8]-[12]。

RET融合突变在非小细胞肺癌中大约为1%~2%，KIF5B融合最为常见，约占72%，其次为CCDC6和NCOA4 [13]。随着分子检测技术的进步，发现了越来越多的罕见融合突变，目前已检测出超过50种不同的RET融合突变，通常与EGFR、BRAF、METex14跳跃和ALK/ROS1重排等互斥。RET融合突变非小细胞肺癌采取多激酶抑制剂卡博替尼有效率为28%，RET酪氨酸激酶抑制剂治疗有较高的肿瘤缓解率(76%)，明显提高患者无进展生存率[14] [15]。该患者应用塞普替尼后出现牙龈病灶缩小。RET融合突变在非小细胞肺癌认为是免疫“冷”肿瘤，PD-L1处于低表达状态。免疫治疗疗效较差，即便在PD-L1高表达的患者中免疫治疗疗效也不理想[16]。塞普替尼对比铂类为基础的化疗或联合帕博利珠单抗治疗RET+非小细胞肺癌三期临床研究，中位PFS为28.4月vs 11.2月(P < 0.001)，客观缓解率为84% vs 65% [17]。在ARROW研究中，普拉替尼对初治患者和之前采用铂类为基础的化疗患者ORR分别为72%和59%。中位反应持续时间分别为未达到和22.3个月[18]。

该患者多发转移，体能状态差，检测RET+后采用塞普替尼靶向治疗。RET+突变丰度较低，突变丰度是否与PFS相关目前尚不清楚。PD-L1检测TPS为1%，考虑存在驱动基因暂不考虑免疫治疗。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

基金项目

淄博市医药卫生科研项目(20230903085)；山东省医药卫生科技项目(202409030400)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。