红细胞分布宽度/血小板计数对多发性骨髓瘤预后预测价值的研究

Study on Predictive Value of Red Blood Cell Distribution Width/Platelet Count on Prognosis of Multiple Myeloma

摘要: 目的：本研究旨在探讨RPR水平与多发性骨髓瘤(MM)患者预后的预测价值。方法：我们回顾性分析了161例新诊断的MM患者，收集患者临床资料，根据MM的预后确定RPR的最佳截断值，将MM患者分为高RPR组和低RPR组，比较两组之间临床资料的差异性，分析RPR对MM患者预后的影响。结果：RPR最佳截断值为0.115时预测价值最高，高RPR组和低RPR组总生存期(OS)的中位数均未达到，Kaplan-Meier生存分析显示两者间差异具有统计学意义(P < 0.001)。高RPR组的中位无进展生存期(PFS)短于低RPR组(26个月 vs. 49个月，P = 0.001)。COX回归分析显示，高龄、RPR > 0.115、肌酐 > 177 umol/L是OS的独立预后因素；RPR > 0.115是PFS的独立预后因素(P < 0.05)。结论：RPR是新诊断的MM患者的实用且有效的预后标志物，高RPR是MM患者OS和PFS的一个独立的不良预后因素。

Abstract: Objective: The aim of this study was to investigate the prognosis value of RPR of MM patients. Methods: We retrospectively analysed 161 newly diagnosed MM patients, collected patients’ clinical data. According to the best cut off value of RPR on the prognosis of MM, they were divided into high RPR group and low RPR group. The differences in clinical data between the two groups were compared and the influence of RPR on the prognosis of MM was analyzed. Results: The best RPR cut off value was 0.115 when the predictive value was the highest. The median overall survival (OS) was not reached in both the high and low RPR groups, and Kaplan-Meier survival analysis showed that the difference was statistically significant (P < 0.001). The median progression-free survival (PFS) in the high RPR group and the low RPR group was 26 months and 49 months, respectively. The difference between the two groups was statistically significant (P = 0.001). COX regression analysis showed that advanced age, RPR > 0.115, and creatinine > 177 umol/L were independent prognostic factors for OS; RPR > 0.115 was an independent prognostic factor for PFS (P < 0.05). Conclusion: RPR is a practical and validated prognostic marker for newly diagnosed MM patients, and high RPR is an independent poor prognostic factor for OS and PFS in MM patients.

1. 引言

多发性骨髓瘤(MM, multiple myeloma)属于浆细胞肿瘤范畴，其在所有癌症类型中占比约为1%至1.8%，是血液系统恶性肿瘤中的第二大常见疾病，占据所有血液系统恶性肿瘤病例的约10%，在欧洲的发病率估计为4.5~6.0/100,000/年。发病高峰集中于中老年群体，且男性患者多于女性患者，诊断时的中位年龄为72岁[1] [2]。MM的典型临床表现包括高钙血症、肾功能不全、贫血和骨质破坏[3]。已有研究证实中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)和其他血液成分是影响MM预后的独立不良因素[4]-[6]。红细胞分布宽度(red blood cell distribution width, RDW)是表示红细胞体积的参数，炎性细胞因子通过调节红细胞的增殖和分化来损害红细胞的成熟，这导致外周红细胞的大小可变，RDW增加[7] [8]。RDW与PLT比值(RPR)表明全身炎症。最近，几项研究证实，高RPR是各种实体瘤预后不良的重要标志物[9] [10]。然而，RPR与MM患者预后之间的关系的相关报道仍较少。因此，本研究旨在通过回顾性分析探讨新诊断M患者RPR与临床特征和疾病预后之间的关系。

2. 资料和方法

2.1. 研究对象

本研究针对2012年至2022年期间，在我院首次诊断并接受初始治疗的161例多发性骨髓瘤(MM)患者进行了回顾性分析，其中男性患者83名，女性患者78名。利用电子病历系统全面搜集了患者的性别、年龄信息、血常规及生化检测指标，以及国际分期系统(ISS)的分期结果。为评估治疗预后，对所有入选患者实施了电话随访或查阅了其住院病历资料。总生存期(OS)定义为自疾病确诊之日起至患者死亡或随访终止的时间段，而无进展生存期(PFS)则是指从诱导治疗起始至疾病发生进展、患者死亡或随访结束的时间区间。纳入标准：(1) 符合2022年修订版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》所规定的多发性骨髓瘤(MM)的诊断标准[11]；(2) 病历资料需保持基本完整性；(3) 患者在我院初诊初治；(4) 患者及其家属需签署知情同意书。排除标准：(1) 入院前已进行治疗，非我院初次诊断的患者；(2) 存在严重心肺功能不全的患者；(3) 病历资料不全的患者；(4) 合并有恶性肿瘤及其他血液系统疾病的患者。

2.2. 方法

2.2.1. 数据收集

通过检索电子病历系统，收集所有患者首次就诊时的血常规检测数据，计算RPR，基于RPR对MM患者死亡预后的ROC曲线中的最佳临界值，我们将所有患者划分为高RPR组和低RPR组，分别有64和97例患者。比较两组间性别、年龄、血检结果：血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、乳酸脱氢酶(LDH)、β2-微球蛋白(β2-MG)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、血肌酐(Cr)、血钙(Ca)水平、骨髓浆细胞(BMPC)、红细胞分布宽度(RDW)、白球比值(AGR)，临床分期及预后状况的差异。运用Kaplan-Meier生存分析，评估了高RPR和低RPR组OS、PFS的差异，并进一步对影响OS和PFS的预后因素进行单因素和多因素分析。

2.2.2. 诱导方案

根据病情选择不同诱导治疗方案，包括BD (硼替佐米 + 地塞米松)方案、PAD (硼替佐米 + 表柔比星 + 地塞米松)方案、VAD (长春地辛 + 表柔比星 + 地塞米松)方案、CTD (环磷酰胺 + 沙利度胺 + 地塞米松)方案、RD (来那度胺 + 地塞米松)方案，化疗后行造血干细胞移植(HSCT) 13例。化疗后未移植的124例患者中接受BD或PAD方案化疗76例(含硼替佐米方案组)，接受VAD或CTD或RD方案48例(不含硼替佐米方案组)。

2.3. 统计学分析

采用SPSS 25.0进行统计分析，GraphPad Prism 9.0用于制作图表。通过ROC曲线计算RPR的临界值，并记录曲线下面积(AUC)。运用χ²检验或Fisher精确检验进行组间差异比较。生存情况通过Kaplan-Meier曲线来评估OS (总生存期)与PFS (无进展生存期)，并运用Log-rank检验进行单因素分析。针对单因素分析中P值小于0.05的所有因素，进一步实施多因素COX回归分析。P < 0.05为差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. RPR对MM预后的预测价值

至随访终止时，共计28例(17.4%)患者已死亡。本研究将死亡事件设为状态变量，以RPR作为检验变量，经分析得出，RPR对于预测MM患者预后的曲线下面积(AUC)为0.693 (95%置信区间：0.577至0.81)。在最佳临界值0.115处，其灵敏度达到71.4%，特异性为66.9%，具体结果见图1所示。

3.2. RPR与临床资料的关系

在初次治疗之前，分析了新诊断MM患者的临床资料。采用χ²检验比较两组(高RPR组：RPR > 0.115和低RPR组：RPR ≤ 0.115)的基线特征。结果显示，两组患者在ALB、GLB、HB、PLT、WBC、LDH、BMPC、RDW方面差异具有统计学意义(P < 0.05)。同时，在性别、年龄、ISS分期、DS分期、AGR、β2-MG、AGR、血清矫正钙中差异无统计学意义(P > 0.05)，具体见表1。

Figure 1. ROC curve of RPR for predicting the prognosis of MM

图1. RPR对MM预后的ROC曲线分析

Table 1. Comparison of baseline characteristics between two groups of MM patients

表1. 两组MM患者基线特征比较

临床资料	RPR低值组(n = 97)	RPR高值组(n = 64)	t(χ^2)	P
性别			0.396	0.529
男	47 (48.5%)	36 (56.3%)
女	50 (51.5%)	28 (43.8%)
年龄			2.751	0.097
≤65	67 (69.1%)	36 (56.3%)
>65	30 (30.9%)	28 (43.8%)
ISS分期			0.938	0.333
I~II期	50 (51.5%)	36 (56.3%)
III期	47 (48.5%)	28 (43.8%)
ALB			4.917	0.027
<35 g/L	48 (49.5%)	43 (67.2%)
≥35 g/L	49 (50.5%)	21 (32.8%)
GLB			4.303	0.038
<40 g/L	43 (44.3%)	18 (28.1%)
≥40 g/L	54 (55.7%)	46 (71.9%)
HB			27.953	<0.001
<100 g/L	51 (52.6%)	59 (92.2%)
≥100 g/L	46 (47.4%)	5 (7.8%)
PLT			70.277	<0.001
<100 × 10^9/L	0 (0%)	36 (56.3%)
≥100 × 10^9/L	97 (100%)	28 (43.8%)
WBC			13.003	<0.001
<4 × 10^9/L	16 (16.5%)	27 (42.2%)
≥4 × 10^9/L	81 (83.5%)	37 (57.8%)
LDH			9.959	0.002
<250 U/L	90 (92.8%)	48 (75%)
≥250 U/L	7 (7.2%)	16 (25%)
血清矫正Ca^2^+			0.346	0.556
<2.75 mmol/L	85 (87.6%)	54 (84.4%)
≥2.75 mmol/L	12 (12.4%)	10 (15.6%)
肌酐			0.396	0.529
≤177 umol/L	74 (76.3%)	46 (71.9%)
>177 umol/L	23 (23.7%)	18 (28.1%)
β2-MG			1.268	0.26
<3.5 mg/L	29 (29.9%)	14 (21.9%)
≥3.5 mg/L	68 (70.1%)	50 (78.1%)
BMPC			7.365	0.007
<30%	62 (63.9%)	27 (42.2%)
≥30%	35 (36.1%)	37 (57.8%)
DS分期			1.702	0.192
I~II期	32 (33%)	15 (23.4%)
III期	65 (67%)	49 (76.6%)
RDW			28.982	<0.001
<14%	60 (61.9%)	12 (18.8%)
≥14%	37 (38.1%)	52 (81.3%)
AGR			1.205	0.272
<1.5	75 (77.3%)	54 (84.4%)
≥1.5	22 (22.7%)	10 (15.6%)
死亡	8 (8.2%)	20 (31.3%)	14.201	<0.001

3.3. RPR与临床结局的关系

RPR低值组中8例(8.2%)患者死亡、34例(35.1%)出现疾病进展，而高值组中20例(31.3%)患者死亡、38例(59.4%)出现疾病进展。所有MM患者中位随访时间为40 (21~85)个月，RPR ≤ 0.115和RPR > 0.115的MM患者中位OS均未达到，但两者间差异有统计学意义(P < 0.001)。RPR ≤ 0.115的MM患者中位PFS为49个月，RPR > 0.115的MM患者中位PFS为26个月，两者间差异有统计学意义(P = 0.001)，见图2。

Figure 2. Comparison of OS and PFS between the two patient groups

图2. 两组患者OS和PFS比较

3.4. OS和PFS与RPR的单因素和多因素分析

对各种影响因素进行COX回归单因素分析，结果表明，年龄、ISS分期、RPR > 0.115，初诊时Hb、PLT、LDH、肌酐对OS有显著影响(P < 0.05)，ISS分期、RPR > 0.115，初诊时Hb、PLT、LDH、肌酐对PFS有显著影响(P < 0.05)。将以上指标纳入多因素分析中，发现年龄 > 65岁、RPR > 0.115、肌酐 > 177 umol/L是OS的独立预后因素；RPR > 0.115是PFS的独立预后因素，具体见表2。

Table 2. Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for OS and PFS using the COX regression model

表2. COX回归模型对OS、PFS预后因素的单变量和多变量分析

影响因素	OS				PFS
	单因素分析HR (95%CI)	P	多因素分析HR (95%CI)	P	单因素分析HR (95%CI)	P	多因素分析HR (95%CI)	P
性别	1.469(0.688~3.136)	0.321			1.221(0.763~1.952)	0.405
年龄 > 65岁	2.481(1.178~5.223)	0.017	2.69(1.214~5.962)	0.015	0.683(0.4~1.167)	0.163
ISS分期	3.051(1.335~6.97)	0.008	1.289(0.414~4.017)	0.661	1.854(1.142~3.01)	0.013	1.507 (0.793~2.862)	0.21
ALB	0.812(0.38~1.734)	0.59			0.955 (0.596~1.531)	0.849
GLB	1.693(0.807~3.551)	0.164			1.241 (0.754~2.044)	0.396
HB	0.324(0.112~0.935)	0.037	1.164(0.32~4.243)	0.818	0.526(0.303~0.913)	0.022	1.201 (0.599~2.408)	0.606
PLT	0.315 (0.15~0.663)	0.002	0.989(0.383~2.553)	0.981	0.52(0.315~0.859)	0.011	0.899 (0.437~1.85)	0.773
WBC	0.498(0.233~1.065)	0.072			1.264 (0.714~2.24)	0.421
LDH	3.807(1.717~8.438)	0.001	1.97 (0.83~4.679)	0.124	2.011(1.051~3.846)	0.035	1.636 (0.789~3.394)	0.186
血清矫正钙	1.065(0.369~3.071)	0.907			1.469(0.788~2.741)	0.227
RPR > 0.115	4.031(1.775~9.155)	0.001	3.524 (1.147~10.824)	0.028	2.102(1.316~3.358)	0.002	2.12 (1.043~4.309)	0.038
肌酐 >177 umol/L	3.731(1.773~7.853)	0.001	4.104(1.54~10.941)	0.005	1.732(1.017~2.949)	0.043	1.286 (0.659~2.508)	0.46
β2-MG	1.312 (0.556~3.095)	0.535			1.466 (0.859~2.5)	0.16
BMPC	0.908 (0.429~1.922)	0.801			1.366 (0.854~2.186)	0.193
DS分期	1.803 (0.685~4.745)	0.232			4.572 (2.093~9.987)	<0.001	4.648 (2.088~10.348)	<0.001
RDW	1.835 (0.83~4.058)	0.134			1.202 (0.749~1.93)	0.446
AGR	0.649 (0.225~1.872)	0.424			0.707 (0.378~1.322)	0.277

4. 讨论

当前，MM的诊断主要依靠骨髓活检、免疫表型等，但骨髓检查等侵入性手段对患者的身心及经济方面带来了巨大的负担。炎症指标与MM预后的关系已逐渐成为研究热点。肿瘤的发展与进展深受全身炎症反应的关键影响，这一过程不仅促进肿瘤生长与转移，还深刻改变肿瘤相关的微环境，并与肿瘤患者的预后紧密相关[12]。鉴于这些理论基础，来源于全血细胞计数的多种炎症相关指标，诸如中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)及血小板与淋巴细胞比值(PLR)，因其易于获取且成本效益高，已被广泛应用于评估多发性骨髓瘤(MM)患者的炎症状态及预后状况，然而关于RPR对MM患者的预后相关研究尚且较少[13] [14]。

RDW和PLT计数是血常规检测重要的项目，RDW是临床诊断贫血常用的指标之一。近年来，微环境功能障碍已成为MM发病重要机制之一，肿瘤细胞与骨髓微环境内在遗传异常的相互作用在其中扮演着核心角色。MM的微环境主要由炎症细胞调控，这些细胞积极参与了肿瘤的增殖、存活、侵袭以及迁移等多个环节[15]。炎症时各类炎性因子例如白介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等的大量生成，促进了氧自由基的产生，进而抑制了红细胞的成熟过程，导致外周血中RDW升高；此外，通过促进红细胞脆性增加，变形性减小，半衰期缩短，更加剧了RDW的升高[16]。目前，已有部分研究证实RDW是一些恶性肿瘤的独立预后因素[17] [18]。一项研究表明，RDW在预测MM患者OS方面有一定价值[19]。郭进京等的一项研究证实，高RDW患者的中位生存时间短于低RDW组(8个月 vs. 13个月，P = 0.011) [20]。外周血PLT在止血和凝血中起着重要作用，当前有许多研究证实PLT升高与实体肿瘤相关，并提示预后不良。PLT减少是MM常见表现，这与肿瘤细胞干扰骨髓正常造血功能有关。在MM中，浆细胞通过增殖占据骨髓中造血细胞生长的龛位，影响正常造血。因此在MM疾病进展过程中观察到PLT减少，PLT减少反应了肿瘤细胞对骨髓浸润程度的加深，提示疾病具有更强的侵袭性[21]。KYLE等[22]在一项综述中的多因素分析指出，低PLT水平是MM患者生存的不良预后因素。国内，陈益飞等通过多因素COX回归发现，PLT < 100 × 10⁹/L [OS:HR: 3.47 (0.8~15.12) (P = 0.048); PFS:HR: 3.28 (1.14~9.37) (P = 0.027)]是影响MM患者预后的独立危险因素[23]。

RPR最早由Chen提出，用于预测乙型肝炎肝纤维化和肝硬化程度[24]。在下肢深静脉血栓形成等疾病的诊治价值研究中，RPR展现出较高的敏感度、特异性、阳性预测值及阴性预测值。且RPR与血小板的其他参数间相关性较低，表明其受其他因素干扰较小。因此，RPR可作为一项可靠的疾病预测指标[25]。Li等进行的一项纳入145例MM患者，通过ROC确定RPR的最佳截断值为0.12，并将所有患者分为高PRP组和低RPR组，与低RPR组相比，高RPR组患者的中位无进展生存期(PFS) (28个月 vs. 11个月，P < 0.001)和总生存期(OS) (未达到 vs. 24个月，P < 0.001)显著缩短，且多因素分析证实，RPR ≥ 0.12是PFS (HR = 2.5, 95%CI: 2.0~6.48, P < 0.001)和OS (HR = 3.39, 95%CI: 1.95.94, P < 0.001)不良的独立预后因素[26]。国内的一项研究，纳入68例初诊MM患者，计算得出最佳截断值为0.12；生存分析表明，高RPR组患者的OS (24个月 vs. 33个月，X² = 4.186，P = 0.041)和PFS (21个月 vs. 30个月，X² = 4.462，P = 0.031)均较低RPR组短；COX多因素回归分析显示RPR ≥ 0.12为OS和PFS [OS:HR: 2.54 (1.62~3.73) (P = 0.01); PFS:HR: 1.87 (1.36~3.47) (P = 0.03)]的独立预后指标[27]。均与本研究的结果类似。

为探究多发性骨髓瘤(MM)预后的多种影响因素，本项研究深入探究了161例MM患者的预后影响因素。在初步的单因素分析基础上，我们进一步实施了多因素分析。研究结果表明，年龄 > 65岁、RPR > 0.115、肌酐 > 177 umol/L是影响患者OS的独立预后因子。此外，RPR > 0.115同样是影响PFS的独立预后因素。

陶中飞等的研究证实，高龄患者的中位生存期显著缩短(24个月 vs. 40个月，P < 0.05)，且单因素和多因素分析结果均表明年龄与预后相关，表明高龄MM患者的预后较差[28]。一项纳入97例MM患者的研究中，单因素和进一步多因素Logistic回归分析均指出年龄是患者预后的影响因素[29]。

MM出现并发症的风险高，包括肾功能不全、贫血、高钙血症及继发性感染等，相关研究[30]表明，超过25%的MM患者早期出现肾功能损害，这是导致MM患者死亡的主要原因之一。血肌酐(serum creatinine, Scr)作为评估肾功能损伤的一项生化指标，目前在临床上得到广泛应用。当前，MM患者肾功能受损的具体机制目前尚未明晰，推测其可能与肾实质遭受肿瘤细胞直接侵袭、感染、骨髓瘤相关性肾病、高钙血症、肾小球增生性病变、高尿酸状态、轻链沉积性肾病以及肾淀粉样变性等多种因素的共同作用有关。临床研究表明，肾功能损害与MM患者死亡率的上升存在关联，是影响该病预后的重要因素之一。

RPR是MM患者实用有效的预后标志物，它可以反映体内的炎症并评估疾病的预后。但本研究尚无法排除MM患者并发贫血性疾病或接受输血等继发性混杂因素对RDW升高的潜在影响，这可能使研究结果存在一定的偏差。此外，受限于较小的样本量、治疗方案的不统一，本研究的结果解释受到一定限制。因此，为进一步验证和深化研究结论，未来仍需开展大样本前瞻性研究进一步探索RPR的临床应用价值，或可支持一种简单、易检测、价格低廉、时效性强的新指标来评价MM患者的预后。综上所述，RPR升高更可能出现较短的OS和PFS。因此，RPR可作为预测MM患者预后的生物标志物。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。