1. 引言
乳腺浸润性筛状癌(ICC)是一种极少见的乳腺恶性肿瘤，特点是大部分浸润成分呈筛状结构。肿瘤分为单纯型、经典型和混合型浸润性筛状癌[1]，其在人群中的发病率约为0.3%~3.5% [2]。乳腺ICC是一种不同的组织学类型的浸润性癌，最初由Page等人在1983年确定[3]。其预后较好，腋窝淋巴结转移的风险较低[4]。纤维腺瘤是一种最常见的乳腺良性肿瘤，患者年龄多在20~35岁之间。极少数有恶变可能，李云英等人在天津市肿瘤医院收治的10,361例纤维腺瘤患者，恶变几率仅为0.038% [5]。我们报道的3例ICC均为乳腺良性肿瘤切除术后数年复发恶变为ICC且伴有低–中核级导管原位癌(DCIS)，这在之前的报道是没有的，深入探究此类病例有助于提升对乳腺良性肿瘤恶变及对ICC的进一步认识，优化临床管理策略，改善患者预后结局。
2. 临床资料
例1：患者为38岁女性，因发现左侧乳腺结节1月入院。既往左侧乳腺纤维腺瘤切除术后5年。查体：左侧乳腺可触及1 cm × 1 cm肿物，边界欠清、活动度尚可且偶发疼痛。乳腺彩超：左侧乳腺1点位近腺体边缘低回声结节(BI-RADS 4a类)，见图1(a)。完善术前检查后，于全麻下行“左侧乳腺区段切除术+左侧乳腺癌乳房单纯切除术 + 前哨淋巴结活检术”。术后病理确诊为左侧乳腺浸润性筛状癌伴低核级导管原位癌，免疫组化：ER (约90%，强+)、PR (约90%，强+)、HER-2 (1+)、Ki-67 (约7%+)、CK5/6 (−)、P63 (−)、Calponin (−)。见图1(b)，图1(c)。
(a) (b) (c)
Figure 1. Example 1 patient’s breast ultrasound and tumor pathology. (a) Left breast color Doppler ultrasound; (b) (c) Left breast tumor HE staining under microscopy
图1. 例1患者乳腺超声及肿物病理。(a) 左侧乳腺彩超；(b) (c) 左侧乳腺肿物镜下HE染色
例2：患者为46岁女性，主因体检发现右侧乳腺肿物6天伴偶发胀痛入院。既往右侧纤维腺瘤切除术后10余年。查体：右侧乳腺12点位可触及1.5 cm × 1.5 cm肿物，质韧、表面欠光滑、边界不清、活动度差且与周围组织粘连。乳腺钼靶：右侧低回声团块，BI-RADS 4c类。见图2(a)。完善术前检查后，先行局麻下右侧乳腺肿物区段切除术，因患者局麻不耐受转全麻，术中冰冻病理提示浸润性癌，遂行右乳癌改良根治术。术后病理确诊为右侧乳腺浸润性筛状癌及微乳头状癌伴中等核级导管原位癌(比例 < 1%)，免疫组化：EMA (+)、ER (>90%，强+)、PR (>90%，强+)、HER-2 (0)、P63 (肌上皮+)、P53 (散在+)、CK5/6 (−)、P120 (膜+)、E-cadherin (+)、CK34βE12 (+)、EGFR (弱+)、Ki-67阳性率约20%。见图2(b)，图2(c)。
(a) (b) (c)
Figure 2. Example 2 patient’s breast mammography, gross appearance of the tumor, and pathology. (a) Right breast mammogram; (b) Gross appearance of the right breast tumor; (c) Right breast tumor HE staining under microscopy
图2. 例2患者乳腺钼靶，肿物肉眼观及病理。(a) 右侧乳腺钼靶；(b) 右侧乳腺肿物肉眼观；(c) 右侧乳腺肿物镜下HE染色
例3：患者为36岁女性，主因双侧乳腺术后复查入院，既往右侧乳腺纤维腺瘤术后7年、左侧乳腺纤维腺瘤术后2年。查体：左侧乳腺2点位可及1.5 cm × 1.0 cm肿物，质硬，边界欠清，活动度一般。辅助检查：双侧乳腺局部术后，左侧乳腺2~3点位乳晕旁腺体层囊实性结节伴周围局部腺体结构不良BI-RADS 4b类，见图3(a)。完善术前检查后，于全麻下行“左侧乳腺区段切除术 + 左侧乳腺癌乳房单纯切除术 + 前哨淋巴结活检术”。术后病理确诊为左侧乳腺浸润性筛状癌伴低–中核级导管原位癌，免疫组化：ER (95%，强+)、PR (70%，强+)、HER-2 (1+)、Ki-67 (约15%+)、P63 (−)、CK5/6 (−)、Calponin (−)。见图3(b)，图3(c)。
(a) (b) (c)
Figure 3. Example 3 patient’s breast ultrasound, gross appearance of the tumor, and pathology. (a) Left breast color Doppler ultrasound; (b) Gross appearance of the left breast tumor; (c) Left breast tumor HE staining under microscopy
图3. 第三例患者乳腺超声、肿物肉眼观及病理。(a) 左侧乳腺彩超；(b) 左侧乳腺肿物肉眼观；(c) 左侧乳腺肿物镜下HE染色
3. 讨论
为深入探究乳腺纤维腺瘤切除术后恶变特征，本研究设立了对照组，选取5例术后复发恶变为浸润性导管癌(IDC)的患者。其年龄在35~48岁，平均42岁，复发间隔3~8年，平均5年。临床特征上，IDC患者多为无痛性肿块，质地硬、边界不清、活动度差，肿块直径1.5~3 cm。相比之下，本研究中3例复发恶变为ICC的患者部分有疼痛或胀痛症状，肿块直径1~1.5 cm。病理及免疫组化方面，IDC癌细胞形态多样，核分裂象常见；ICC癌细胞形态一致，分化程度高。免疫组化显示，IDC患者的ER、PR阳性率低于ICC患者，部分IDC患者HER-2高表达(2+及以上)，而ICC患者HER-2多为阴性或1+。此外，IDC患者Ki-67增殖指数平均在30%~50%，明显高于ICC患者。这些差异为临床诊断和治疗乳腺纤维腺瘤术后复发患者提供了重要参考，凸显了ICC的独特性及个性化诊疗的重要性。
乳腺癌是临床中最为常见的恶性肿瘤之一，严重影响女性健康，是全球性的公共卫生问题[6]。大多数肿瘤源自乳腺导管上皮，主要是终末导管小叶单位，并且高达75%的确诊为浸润性导管癌，被定义为侵袭性导管癌[7]。与浸润性导管癌不同的是，ICC肿瘤呈现出具有侵袭性的边界，呈现出带有棱角的岛屿状或巢状分布。卵巢内的癌细胞围绕着圆形孔隙排列，形成典型的筛状结构，尽管筛孔形状不规则，常呈角状，孔隙内含有淡红色的分泌物或钙化物。癌细胞形态一致，分化程度较高，体积较小，具有低或中级的核级，未观察到核分裂现象。少量瘤细胞表现出胞质顶浆分泌和间质反应，癌巢周围可见反应性纤维细胞增生。乳腺浸润性筛状癌具有相对独特的免疫表型，通常表现为ER、PR和CK的高阳性表达，而HER-2、CK5/6、则为阴性，Ki-67增殖指数相对较低[8]，这与本次报道的3个案例保持一致。ICC分为经典型和混合型。完全为筛状或仅具有有限程度的管状侵袭性成分的筛状肿瘤被指定为经典型，而还包含分化较差的侵袭性癌区域的肿瘤被指定为混合型[9]。目前，ICC的确切发病机制尚未完全明了，可能涉及多个因素。一些乳腺癌相关基因的异常与ICC的发病密切相关。例如，BRCA1和BRCA2基因的突变会破坏细胞的DNA修复功能，导致细胞更易发生癌变[10]。PIK3CA基因的突变也相当普遍，它能够激活相关信号通路，促进癌细胞的增殖[11]。ICC细胞通常高表达雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)。雌激素和孕激素与这些受体结合后，可以激活信号通路，从而刺激癌细胞的生长[2]。长期处于高雌激素水平的环境，如月经初潮较早、绝经较晚、未生育或未哺乳的女性，可能面临更高的ICC风险；长期使用激素替代疗法亦可能增加此风险。此外，生活环境中的化学物质和辐射也是潜在的致癌因素。长期接触有机氯农药、多环芳烃等化学致癌物，可能干扰细胞的正常代谢，诱发癌变。胸部接受过放疗的人群，由于乳腺组织受到辐射损伤，患ICC的风险同样会增加。乳腺纤维腺瘤多见于青年女性，平均年龄约30岁，多<3 cm，镜下以管内型生长方式为主，通常腺上皮细胞及间质细胞增生不明显，间质常见黏液样特化的间质[12]。在本病例系列中，3名患者均在纤维腺瘤切除术数年后恶变为ICC，这种恶变的时间间隔可能因个体差异而异，但纤维腺瘤切除术后的长期随访显得尤为重要。恶变的机制目前尚不完全清楚，可能与遗传因素、环境因素、生活习惯等多种因素有关[13]。值得注意的是，虽然纤维腺瘤本身多为良性，但其恶变的可能性提醒我们在临床实践中不能掉以轻心，Hammood等[5]研究认为其对于乳腺癌来说是长期危险因素，而具体的癌变风险和其组织学特征还有周围乳腺实质情况密切相关，复杂型纤维腺瘤或是纤维腺瘤周围伴有增生性病变时对比于单纯型纤维腺瘤在癌变上有着更高的风险。对于接受纤维腺瘤切除术的患者，定期进行乳腺检查，包括乳腺超声、钼靶X线摄影等，可以及早发现可能的恶变迹象，从而采取及时有效的治疗措施。此外，对于具有高危因素的患者，如家族史、既往乳腺疾病史等，更应加强监测和随访，以降低恶变风险。
在诊断环节，结合患者病史、临床表现及影像学检查(如乳腺彩超、钼靶等)进行综合评估至关重要。对于BI-RADS分类中具有较高恶变风险的结节，应高度警惕并及时采取进一步诊断措施。在Stutz等人的研究中，4名患者有大小为20~35 mm的毛刺状肿块，其中2例在乳腺X线摄影中有少量点状钙化。另外4个肿瘤在乳腺X线摄影中不可见，4例超声检查中有3例是边界不清的不均匀肿块，1例是边界清晰的均匀低回声肿块。另外一个病例报告显示在乳腺X线摄影中有一个边界清楚的高密度肿块并伴有微钙化，在超声检查中被描述为临界病变[14]。在我们的病例中，3名患者均有大小为10~20 mm的囊性肿块，超声检查显示肿块呈椭圆形或不规则形状，边界清晰或欠清，内部回声为低回声或等回声。超声评估在1例中归类为乳腺影像报告和数据系统4A类，在1例中归类为4b类，在另1例中归类为4C类。尽管已报道的乳腺浸润性筛状癌的超声发现高度怀疑为恶性，但这种类型的癌仍可以在超声上表现为小肿块，低度怀疑。因此，它提醒我们，在良性肿瘤术后复查过程中，仅靠超声来评估病情有所欠妥，特别是对于那些具有复杂超声表现的小肿块，如边界不清晰、内部回声不均匀等特征，这些表现并不一定指向恶性病变。因此，在临床实践中，我们不能仅仅依赖超声检查结果来做出诊断或判断病情的良恶性。此外，考虑到ICC的特殊性，即使超声表现为低度怀疑，也不能掉以轻心。对于这类疑似病例，应进一步采用其他影像学手段，如乳腺X线摄影、MRI等，进行综合评估。同时，结合患者的病史、家族史、临床表现等信息，进行综合分析，以提高诊断的准确性。综上所述，超声在乳腺疾病诊断中具有重要的价值，但并非万能。在面对纤维腺瘤术后的病人，或者是疑似乳腺浸润性筛状癌的病例时，我们应保持警惕，采取多种手段进行综合评估，以确保诊断的准确性，为患者提供更为精准的治疗方案。
此外，对于已经确诊为乳腺浸润性筛状癌的患者，治疗方案的选择同样需要综合考虑多种因素。手术治疗是乳腺癌的主要治疗手段之一[15]，但对于ICC患者，手术方式的选择应根据肿瘤的大小、位置、分期以及患者的身体状况等因素进行个体化制定。Zhang等人报告了一例未经治疗13年的ICC患者，最后肿瘤逐渐扩大并溃疡。两个明显的腋窝淋巴结也可触及，强调了如果长期不治疗，ICC可能会发展为晚期乳腺癌[16]。这说明我们应该重视ICC的治疗，在手术治疗的同时，还应结合化疗、放疗、内分泌治疗等综合治疗手段，以提高治疗效果，降低复发和转移的风险。
除了治疗手段的选择外，患者的心态和生活方式也对治疗效果和预后产生重要影响。因此，在治疗过程中，还应关注患者的心理健康，提供必要的心理支持和干预。同时，鼓励患者保持健康的生活方式，如合理饮食、适量运动、戒烟限酒等，以提高身体的免疫力和抵抗力[17]。乳腺浸润性筛状癌是一种具有独特病理特征和临床表现的乳腺癌类型。在诊断和治疗过程中，我们需要综合考虑患者的病史、临床表现、影像学检查、病理类型以及治疗手段等多种因素，以确保诊断的准确性，为患者提供更为精准的治疗方案。同时，关注患者的心理健康和生活方式，提高患者的生存质量和预后。目前3名患者均健在，尚无复发及转移。
目前，乳腺纤维腺瘤复发转为恶性的报道很少，而ICC又是极为罕见的乳腺癌类型，所以，对于这3例复发且恶变为ICC的患者值得我们去重视，她们的治疗过程和结果为我们提供了宝贵的信息，有助于我们更深入地了解ICC的发病机制和演变过程。通过对这3例患者的分析，我们发现了一些可能的风险因素和预后指标，这对于未来ICC的预防和治疗具有重要的指导意义。同时，这3例患者的成功治疗也为我们提供了信心，表明即使面对罕见的乳腺癌类型，通过综合治疗手段和关注患者的心理健康及生活方式，我们仍然可以为患者带来良好的治疗效果和预后。因此，我们需要继续深入研究ICC的发病机制和治疗方法，以期为患者提供更加精准和有效的治疗方案。
4. 结论
本病例系列清晰地揭示了乳腺良性肿瘤切除术后复发恶变并进展为浸润性筛状癌合并导管原位癌的临床现象，有力地强调了长期随访监测、多模态诊断技术应用及个性化综合治疗在优化此类患者临床管理与预后结局中的核心地位，为乳腺肿瘤临床实践提供了极具价值的参考范例与经验借鉴，未来仍需积累更多病例资料、深入探究潜在机制，持续完善诊疗策略体系。
致 谢
本研究方案得到了河北省人民医院医院伦理委员会的批准。所有关于人类参与者的程序均按照医院的伦理规范以及相关的国家和国际规定进行。从每位参与研究的个体参与者那里获得了知情同意。
NOTES
*通讯作者。