1. 引言
特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)是一种常见的慢性复发性、炎症性皮肤疾病，近年来全球患病率呈上升态势[1]。流行病学调查显示，中国1~7岁儿童AD患病率达12.94% [2]，1~12月龄婴儿AD患病率高达30.48% [3]。临床表现以皮肤瘙痒、湿疹为主，常引发睡眠障碍及心理情绪问题，严重者可并发过敏性鼻炎或哮喘，严重影响患者及其家庭生活质量，加重家庭经济负担[4] [5]。由于儿童用药依从性较差，且部分家长对传统治疗药物(如糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂)的不良反应存在担忧，中重度AD患儿采用局部治疗往往难以达到理想的临床效果。
AD发病机制较为复杂，免疫失调是其关键因素，Th1/Th2平衡失调、调节性T细胞功能障碍发挥着重要作用，嗜酸性粒细胞和IgE参与并加剧炎症反应，角质形成细胞产生细胞因子和炎症介质进一步推动炎症发展[6]。生物制剂度普利尤单抗(Dupilumab)可特异性阻断白细胞介素-4 (Interleukin-4, IL-4)和白细胞介素-13 (IL-13)炎症通路，有效抑制2型炎症反应，目前已获批用于6个月以上中重度AD儿童的治疗[7] [8]。虽然多项研究[9] [10]证实Dupilumab在中重度AD儿童患者治疗中具有一定的功效和安全性，但是鉴于儿童免疫系统发育未成熟，且传统治疗依从性差，探索Dupilumab在儿童中的疗效尤为重要。本研究以0.5~14岁中重度AD儿童患者为研究对象，开展单中心、前瞻性研究，旨在深入评估Dupilumab治疗中重度AD儿童的疗效及安全性，为临床治疗提供更具针对性、更为精准的参考依据。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
本研究采用单中心前瞻性设计，选取2023年01月至2024年07月于青岛大学附属医院变态反应科门诊接受Dupilumab治疗的0.5~14岁中重度AD儿童患者。本研究已获得青岛大学附属医院伦理委员会批准(批号：QYFYWZLL29360)。
纳入标准：1) 年龄在0.5~14岁之间；2) 符合《中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)》[11]中的中国儿童AD临床诊断标准；3) 根据特应性皮炎评分[12] (Scoring Atopic Dermatitis, SCORAD)评估，评分指数 ≥ 25分，即皮损达中重度；4) 入组前半年内对原有局部和系统药物治疗反应不佳，经临床评估符合Dupilumab治疗适应证；5) 监护者签署知情同意书，并确保患者依从性；6) 治疗前未使用其他生物制剂。
排除标准：1) 入组前4周内使用过系统免疫抑制剂、免疫调节剂或活(减毒)疫苗；2) 存在免疫缺陷、心肝肾等重要器官的严重系统疾病、恶性肿瘤；3) 有活动性慢性或急性感染，入组前2周内使用全身性抗生素，抗病毒药，或正在接受抗寄生虫、抗真菌药物治疗；4) 对Dupilumab活性成份或其他任何辅料有超敏反应者；5) 根据研究者判断，监护者不可信或依从性差。
2.2. 研究方法
2.2.1. 给药方案
严格参照Dupilumab药物说明书，根据患者体重及年龄段精准确定首次给药剂量和后续每次给药剂量。选取上臂远端1/3外侧作为注射部位，进行皮下注射，为减少局部不良反应，左右上臂轮流注射。在Dupilumab治疗期间，可选择单纯保湿治疗(基础保湿润肤 ≥ 2次/d)，所有患者入组后均联合中强效外用糖皮质激素(TCS) (如糠酸莫米松，每日1次)规律使用1周，皮损缓解逐渐减停，和/或外用钙调磷酸酶抑制剂(TCI) (如0.03%他克莫司和吡美莫司，每周2次)主动维持治疗。
2.2.2. 临床疗效评价
根据年龄将患者分为两个组：0.5~6岁组和7~14岁组，以分析不同年龄段对治疗反应的差异。记录并分析Dupilumab治疗前及治疗后4周、8周、12周SCORAD评分、瘙痒症数值评定量表[13] (Pruritus-Numerical Rating Scale, P-NRS)、皮肤病生活质量指数[14] (Dermatology Life Quality Index, DLQI)、患者湿疹自我监测[15] (Patient-Oriented Eczema Measure, POEM)评分及评分下降程度，以此全面评估治疗效果。各量表分值越高，表明疾病对患者生活质量的影响越严重。按照《中重度特应性皮炎系统药物达标治疗专家指导建议》[16]中SCORAD达标标准，将SCORAD改善率作为效果指标，SCORAD改善率(%) = [(治疗前SCORAD值 − 治疗后SCORAD值)/治疗前SCORAD值] × 100%。SCORAD50/75表示SCORAD较基线评分改善50%、75%。同时，在治疗前、治疗后第12周留取患者皮损部位(包括头面部、四肢伸侧、躯干部等典型受累区域)照片以用于临床疗效评估。
2.2.3. 实验室评价
采用Phadia公司Immuno CAP系统(荧光酶联免疫法)检测患者过敏原血清总免疫球蛋白E (Total immunoglobulin E, tIgE)、屋尘螨(Der p)、粉尘螨(Der f)及食物混合特异性免疫球蛋白E (Specific immunoglobulin E, sIgE)抗体水平，sIgE ≥ 0.35 kU/L定义为阳性。并采用自动化血液分析仪检测嗜酸性粒细胞(Eosinophilic Granulocytes, EOS)计数水平。
2.2.4. 安全性评价
通过受试者报告和研究者询问所有研究期间发生的不良事件，记录并处理患者治疗过程中的药物相关不良反应，并评价与Dupilumab药物的相关性。
2.3. 统计学分析
运用Excel软件进行数据录入，借助SPSS27.0统计软件对数据进行整理和分析。计数资料以例数或百分比[n (%)]表示；计量资料若符合正态分布，以均数 ± 标准差(
± s)表示；不符合正态分布的计量资料以中位数(25%四分位数，75%四分位数)即M (P25, P75)表示。计量资料经Shapiro-Wilk检验非正态分布，故采用Wilcoxon秩检验对治疗前后各项评分、血清tIgE及EOS计数进行比较。以P < 0.05作为差异具有统计学意义的判断标准。
3. 结果
3.1. 一般资料
本研究共纳入77例中重度AD儿童患者，其中男性43例(55.8%)，平均年龄(8.24 ± 3.57)岁。其中，0.5~6岁组27例(35.1%)，7~14岁组50例(64.9%)。患者基线期一般资料详见表1。
Table 1. General information of children at baseline (n = 77)
表1. 患儿基线期一般资料(n = 77)
指标 |
|
性别(男) [例(%)] |
43 (55.8) |
年龄(岁，
± s) |
8.24 ± 3.57 |
0.5~6岁[例(%)] |
27 (35.1) |
7~14岁[例(%)] |
50 (64.9) |
病程(年) |
4.58 ± 3.23 |
出生情况(早产) [例(%)] |
5 (6.5) |
合并过敏性哮喘史[例(%)] |
13 (16.9) |
合并过敏性鼻炎史[例(%)] |
32 (41.6) |
父母过敏史[例(%)] |
50 (64.9) |
Der p sIgE阳性[例(%)] |
60 (77.9) |
Der f sIgE阳性[例(%)] |
62 (80.5) |
食物混合sIgE阳性[例(%)] |
42 (54.5) |
tIgE (kU/L) [M (P25, P75)] |
903.0 (169.5, 2291.5) |
EOS (109/L) [M (P25, P75)] |
0.38 (0.25, 0.75) |
3.2. 疗效评价
3.2.1. Dupilumab治疗前后临床疗效指标的变化
所有入组患者经Dupilumab治疗12周后症状均明显改善。治疗4周后，SCORAD评分、P-NRS评分、DLQI评分、POEM评分均较基线期均显著下降(P < 0.05)；且随着治疗时间的延长，这种下降在治疗4周、8周、12周时间点均具有统计学意义(P < 0.05)，具体数据见表2。SCORAD评分、P-NRS评分、DLQI评分、POEM评分均值较基线下降百分比见图1。
注：各观察点评分均值较基线比较下降比例，*：P < 0.001
Figure 1. Percentage decrease in the mean scores of clinical efficacy compared to the baseline
图1. 临床疗效评分均值较基线下降百分比
Table 2. Changes in scores of various indicators in AD patients before and after dupilumab treatment
表2. AD患者度普利尤单抗治疗前后各项指标评分变化
量表 |
基线期 |
4周 |
8周 |
12周 |
SCORAD |
52.5 (39.9, 57.4) |
35.6 (28.5, 42.6)* |
26.0 (20.5, 35.9)* |
18.6 (12.2, 27.7)* |
P-NRS |
8.0 (7.0, 8.5) |
6.0 (5.0, 7.0)* |
4.0 (3.0, 5.0)* |
2.0 (2.0, 4.0)* |
DLQI |
18.0 (15.0, 20.0) |
13.0 (10.5, 16.0)* |
9.0 (6.0, 12.0)* |
5.0 (3.0, 10.0)* |
POEM |
16.0 (14.0, 20.0) |
13.0 (10.0, 16.0)* |
9.0 (5.0, 12.0)* |
5.0 (2.5, 10.0)* |
注：与基线治疗比较，*：P < 0.001。
3.2.2. Dupilumab治疗后患者皮损变化
比较全部患儿在Dupilumab治疗前、治疗后第12周的不同部位的皮损照片，可以发现患者在治疗后红色斑块、丘疹皮损逐渐消退、变平，治疗12周后皮损显示几乎完全消除，留有色素沉着，以2例患者为例，见图2。
Figure 2. Cutaneous lesion changes before and after dupilumab treatment in two patients
图2. 2例患者度普利尤单抗治疗前后皮损变化
3.3. 0.5~6岁和7~14岁组Dupilumab临床疗效比较
对年龄进行分层分析，结果显示AD患者经Dupilumab治疗后，在第8周时，总体患者达到SCORAD50的比例为39.0%。其中，0.5~6岁组和7~14岁组达到SCORAD50的比例分别为44.4%和36.0%，两组间比较差异无统计学意义(P > 0.05)；两组均无患者达到SCORAD75。第12周时，总体患者达到SCORAD50比例为61.0%，达到SCORAD75的比例为29.6%。其中，0.5~6岁组和7~14岁组达到SCORAD50的比例分别为66.7%和58.0%，达到SCORAD75的比例分别为29.6%和28.0%，但两组间差异均无统计学意义(P > 0.05)。数据分析结果显示，随治疗时间增加，不同年龄组中重度AD达到SCORAD75的比例有所变化，但两组间经统计学检验，差异无统计学意义(P > 0.05)，具体数据见表3。
Table 3. Proportions of achieving SCORAD50/75 in each age group among 77 AD patients after dupilumab treatment [n (%)]
表3. 77例AD患者Dupilumab治疗后各年龄组达到SCORAD50/75比例[n (%)]
分组 |
SCORAD50 |
SCORAD75 |
8周 |
12周 |
8周 |
12周 |
0.5~6岁 |
12 (44.4) |
18 (66.7) |
0 (0) |
8 (29.6) |
7~14岁 |
18 (36.0) |
29 (58.0) |
0 (0) |
14 (28.0) |
P值 |
>0.05 |
>0.05 |
>0.05 |
>0.05 |
3.4. Dupilumab治疗前后患者血清tIgE及EOS的变化
Dupilumab治疗第12周后，患者血清tIgE水平[M: 903 kU/L vs. 395 kU/L, (P25, P75): (169.5, 2291.5) kU/L vs. (138, 690.0) kU/L]与基线相比下降，差异具有统计学意义(P < 0.001)；外周血EOS计数[M: 0.38 × 109/L vs. 0.42 × 109/L, (P25, P75): (0.25, 0.75) × 109/L vs. (0.24, 0.56) × 109/L]较基线下降，但差异无统计学意义(P > 0.05)。
3.5. 安全性评价
在12周治疗期间，共10例(13.0%)患儿报告了治疗相关不良事件。其中，眼部瘙痒(4例，5.2%)，结膜炎(2例，2.6%)最为常见，此外还包括注射部位反应1例(1.3%)、面部红斑1例(1.3%)、眼周发红1例(1.3%)、口腔疱疹1例(1.3%)。0.5~6岁组和7~14岁组总体治疗相关不良反应事件发生率分别为22.2%和8.0%，眼部瘙痒发生率分别为11.1%和2.0%，差异无统计学意义(P > 0.05)。多数治疗相关不良事件为轻度，均未导致患儿中断治疗，详见表4。
Table 4. Treatment-related adverse events during 12-week dupilumab therapy in 77 AD patients [n (%)]
表4. 77例AD患者12周度普利尤单抗治疗期间相关不良事件[n (%)]
不良反应 |
总体 (n = 77) |
0.5~6岁 (n = 27) |
7~14岁 (n = 50) |
治疗相关不良反应事件总数 |
10 (13.0) |
5 (22.2) |
4 (8.0) |
结膜炎 |
2 (2.6) |
1 (3.7) |
1 (2.0) |
眼部瘙痒 |
4 (5.2) |
3 (11.1) |
1 (2.0) |
眼周发红 |
1 (1.3) |
0 |
1 (2.0) |
注射部位疼痛伴瘙痒 |
1 (1.3) |
0 |
1 (2.0) |
面部红斑 |
1 (1.3) |
1 (3.7) |
0 |
口腔疱疹 |
1 (1.3) |
1 (3.7) |
0 |
4. 讨论
本研究基于真实临床数据，全面评估了Dupilumab这一新型生物制剂对于患有中重度AD患儿的治疗效果及其潜在风险，结果显示该药物在12周的治疗中展现出良好的疗效和安全性，为临床应用提供重要参考。
本研究通过多时间点观察Dupilumab的动态效应发现，该药物能显著改善中重度AD患儿临床症状。在治疗4周后，研究者评估的SCORAD评分显著下降，且随着疗程延长，改善效果持续增强。同时，患者评估的P-NRS评分、DLQI评分、POEM评分与研究者评估结果趋势一致，首次给药后第4周显著下降，且持续改善至第12周，这表明Dupilumab起效迅速且疗效较为持久。与其他研究相比，本研究结果也展现出良好的一致性。Zhou等[17]在真实世界中对116例AD患者接受Dupilumab治疗后的疗效及安全性研究中，16周SCORAD改善率达52.97%，而本研究中这一指标为61.0%。这进一步验证了Dupilumab在治疗AD方面的有效性。
目前有研究显示，在免疫可塑性较高的低龄儿童中更有效地调节免疫反应，抑制炎症，获得较好的治疗效果[7] [18]。本研究在年龄分层分析结果显示，0.5~6岁组AD达到SCORAD50、SCORAD75的比例总体高于7~14岁组，但差异无统计学意义(P > 0.05)。尽管统计学检验未显示显著差异，但流行病学数据显示，婴儿期(1~12月龄) AD患病率(30.48%)明显高1~7岁儿童患病率(12.94%) [2] [3]，这一现象可能反映了婴幼儿免疫系统处于快速发育阶段，可塑性较高，相较于大龄儿童，低龄儿童的免疫系统对生物制剂的反应可能更为敏感[3] [6]。
本研究中治疗12周后患者血清tIgE水平较基线期显著下降(P < 0.05)。该现象与Dupilumab的作用机制一致：IL-4/IL-13通过STAT6通路促进B细胞产生IgE，而Dupilumab阻断IL-4Rα后抑制这一过程[19]。武颖等[18]回顾性研究纳入60例中重度AD患者，发现16周Dupilumab治疗后血清tIgE均值较基线下降。罗佳静等[20]研究进一步证实，观察组(30例)和对照组(30例)在治疗后均呈降低趋势，且观察组均低于对照组。三项独立研究的结果共同验证Dupilumab可通过调控IL-4/IL-13通路抑制IgE合成的分子机制。
本研究中，AD儿童接受Dupilumab治疗12周后患者外周血EOS计数较基线有所下降，但差异无统计学意义(P > 0.05)。该结果与成人研究中治疗早期出现的EOS短暂升高现象存在显著差异。袁晓辉等[21]对Dupilumab相关外周血EOS增多的国外临床研究分析表明，患者EOS水平在治疗4~12周期间呈现短暂升高，16周后逐渐下降并趋于稳定，且16周时的绝对计数中位数与基线值无显著差异。机制层面，Dupilumab主要通过抑制EOS向皮肤组织迁移发挥作用，对骨髓生成及循环过程影响有限[22]；皮肤趋化因子水平变化可能导致血液EOS短暂蓄积[23] [24]。但本研究未观察到这一动态变化过程，且部分伴有过敏史的患儿未出现EOS增高现象，提示儿童患者可能存在其他潜在影响因素。
本研究在治疗期间共有10例患儿出现治疗相关不良事件，主要以眼部瘙痒(4例)、结膜炎(2例)最常见，均为轻度且未导致停药。而Dupilumab诱导结膜炎发生具体机制尚不清楚，目前有研究表明，Dupilumab相关眼部疾病与基线时AD的严重程度增加[25]、某些生物标志物(胸腺和激活调节的趋化因子，IgE，EOS计数)处于高水平相关[26]。
本研究存在一定局限性：首先，本研究为单中心、前瞻性研究，纳入患者主要来自青岛地区，其海洋性气候环境、饮食结构可能影响研究结果的普适性；其次，仅进行自身对照研究，且样本量有限，随访时间仅12周。未来可进一步拓展样本数量，同时开展随机对照试验比较Dupilumab与传统治疗的疗效差异，在更长期的疗效上进行评估。
5. 结论
综上所述，Dupilumab治疗中重度AD儿童在12周内展现出良好的有效性和安全性，能显著改善临床症状并降低血清tIgE水平，为Dupilumab在中重度AD儿童中的应用提供了高质量证据，支持其作为早期干预的优选方案。未来需通过多中心、长期随访研究，进一步验证其长期疗效，为精准治疗策略优化奠定基础。
NOTES
*通讯作者。