心血管病患者使用依洛尤单抗注射液的经济性评价

Economic Evaluation of the Use of Evolocumab in Patients with Cardiovascular Disease

摘要: 目的：系统评价心血管病患者使用依洛尤单抗注射液的经济性情况。方法：运用计算机检索数据库，包括中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等。检索患者使用依洛尤单抗注射液后的经济学评价，检索时限为2015年至2025年2月30日。筛选文献，对纳入的研究进行资料提取分析，观察依洛尤单抗注射液使用的经济性情况。结果：共纳入23项研究，有9个具有经济性，12个研究不具有经济性，有2个研究提示在疾病严重程度不同的时候经济性不同。在中国，依洛尤单抗注射液统一降价为283.5元/支，依洛尤单抗注射液在各类患者的治疗中均具有经济性。结论：在中国，依洛尤单抗注射液在心血管病治疗中具有经济性。

Abstract: Objective: To systematically evaluate the economic benefits of using Evolocumab in patients with cardiovascular disease. Methods: Computer searches were conducted on databases such as China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang, VIP, PubMed, Embase, Cochrane Library, and Web of Science. The search period was from 2015 to February 30, 2025, focusing on the economic evaluations of patients using Evolocumab. Literature was screened, and data from the included studies were extracted and analyzed to assess the economic benefits of Evolocumab. Results: A total of 23 studies were included, with 9 showing economic benefits, 12 not, and 2 indicating varying economic benefits depending on the severity of the disease. In China, Evolocumab injection has been uniformly reduced to 283.5 yuan per vial, and it is economically beneficial for treating various patient groups. Conclusion: Evolocumab is cost-effective in the treatment of cardiovascular disease in China.

1. 引言

目前国内外已经开展了较多依洛尤单抗注射液的药物经济学评价，随着我国医保政策的不断优化，依洛尤单抗注射液在我国应用的经济性也随之变化。本文将对这些经济学评价的方法及结果进行系统的分析评价，在现有研究的基础上评价依洛尤单抗注射液在各类疾病患者的治疗中是否具有经济性，比较现有的研究是否适用于我国医疗卫生决策，以期为后续的经济学评价研究提供参考。

2. 资料与方法

2.1. 资料来源

检索中文数据库包括中国知网、万方、维普，英文数据库包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science，语言均选定为中文或英文，检索依洛尤单抗注射液相关的药物经济学评价文献。中文检索词包括“前蛋白转化酶”、“枯草溶菌素9抑制剂”、“PCSK9抑制剂”、“依洛尤单抗”、“心血管疾病”、“成本”、“药物经济学评价”；英文检索词包括“PCSK9 inhibitor”、“PCSK9i”、“evolocumab”、“cardiovascular disease”、“cost-effectiveness”、“cost-utility”“cost-benefit”、“economic evaluation”[1]。检索时限为2015年至2025年2月30日，语种限定为中文和英文。中文数据库以检索词两两自由组合检索。英文数据以PubMed为例用((((PCSK9 inhibitor) OR (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor)) OR (evolocumab)) AND (cardiovascular disease)) AND ((((cost-effectiveness) OR (cost-benefit)) OR (cost-utility)) OR (economic evaluation))作为检索式进行检索。

纳入标准：本研究纳入的人群为存在心血管病(Cardiovascular Disease, CVDS)高风险的高胆固醇血症患者，或既往有CVDS的高胆固醇血症患者。干预措施涉及依洛尤单抗；对照措施为一般降脂治疗(Lipid-lowering Treatment, LLT)，一般为他汀单用或联用其他降脂药物。结局指标为生存年(Life Years, LYs)、质量调整生命年(Quality-adjusted Life Years, QALYs)及增量成本效果比(Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER)等。研究类型为公开发表的药物经济学评价研究，研究方法为成本–效果分析(Cost-Effectiveness Analysis, CEA)或成本–效用分析(Cost-Utility Analysis, CUA)或成本–效益分析(Cost-benefit Analysis, CBA)。排除标准：基于个体水平数据的研究；混用了其他PCSK9抑制剂的研究、单纯进行最小成本分析评价的研究；文献综述；非英文或中文文献；无法获得全文或无法提取所需数据的文献。共检索出336篇，排除重复文献44篇，通过阅读摘要排除非经济学评价、药物经济学综述，排除无法获取全文或者所需数据的等文献249篇，通过阅读全文排除研究类型不符或数据不全的文献20篇，最后纳入23篇文献进行信息提取和结果综合。

2.2. 研究方法

研究选择：由2名研究者对文献作者独立初筛后文献进行全文浏览，按纳入、排除标准选择文献，对于存在分歧的文献与第3名研究者讨论确定。

资料处理：由研究者集体讨论初步列出资料提取条目，由1名研究者对文献资料进行试提取，由第二名研究者对提取资料进行核对确认无误。研究的一般信息包括：作者、发表时间、涉及国家。卫生经济学评价特征包括：干预措施、研究视角、时间跨度、贴现率、成本范围、货币单位、研究模型、经济学评价方法、敏感性分析等；卫生经济学评价指标包括：长期累积成本、ICER、质量调整生命年(Quality and Adjusted Life Year, QALY)、意愿支付阈值标准(Willingness to Pay, WTP)，结果列表进行综合评价和分析[2]。

3. 结果

3.1. 文献一般情况及卫生经济学评价特征

纳入文献23篇涉及10个国家，包括中国、美国、沙特、瑞典、日本等；研究角度包含个人支付、卫生系统、医保系统等；研究方法均为CAE；有一篇文献未说明贴现率，其余所有研究均说明了贴现率，贴现率从1%至5%不等；累计成本包括直接成本、直接成本 + 间接成本，详细的特征信息如表1所示。

Table 1. Basic information of included literature

表1. 纳入文献基本情况

序号	作者	发表年份	国家	研究方法	研究 时限	模型	干预措施vs.对照措施	敏感性分析	贴现率1%	成本	研究视角
1	Alghamdi [3]	2022	沙特	CEA	终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	3	直接成本	卫生体系
2	Grégoire [4]	2022	加拿大	CEA	终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	1.5	直接成本、 间接成本	卫生体、 全社会
3	Landmesser [5]	2022	瑞典	CEA	终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	3	直接成本、 间接成本	全社会
4	Xi [6]	2023	中国	CEA	终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	5	直接成本	卫生体系、 医保支付方
5	Liang [7]	2021	中国	CEA	25年	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT + 安慰剂	DSA、PSA	5	直接成本	卫生体系
6	武志强[8]	2021	中国	CEA	25年	Markov模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT安慰剂	DSA、PSA	3	直接成本	支付方
7	赵晨颖[9]	2021	中国	CEA	30年	Markov模型 + 决策树模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT + 安慰剂	DSA、PSA	5	直接成本	未提及
8	Fonarow [10]	2019	美国	CEA	终身	Markov模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA	未提及	直接成本、 间接成本	全社会
9	Kodera [11]	2018	日本	CEA	30年	Markov模型	依洛尤单抗 + 他汀vs.他汀	DSA、PSA	2	直接成本	公共卫生 支付方
10	Kumar [12]	2018	澳大 利亚	CEA	25年	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT + 安慰剂	DSA	5	直接成本	卫生体系
11	Lee [13]	2018	加拿大	CEA	终身	Markov模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	3	直接成本	未提及
12	Lima [14]	2018	西班牙	CEA	10年	Markov模型 + 决策树模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	3.5	直接成本	卫生体系
13	Arrieta [15]	2017	美国	CEA	终身	Markov模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	3	直接成本	卫生体系、私人支付方
14	Borissov [16]	2017	保加 利亚	CEA	终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + 他汀vs.他汀	DSA、PSA	5	直接成本	卫生体系
15	Fonarow [17]	2017	美国	CEA	终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	3	直接成本、 间接成本	全社会
16	Kazi [18]	2017	美国	CEA	终身	CVDPM	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	未进行	3	直接成本	卫生体系
17	Toth [19]	2017	美国	CEA	终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	3	直接成本	支付方
18	Villa [20]	2017	西班牙	CEA	10年、 终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	3	直接成本	卫生体系
19	Gandra [21]	2016	美国	CEA	终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	3	直接成本	支付方
20	Xie [22]	2023	中国	CEA	终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT + 安慰剂	DSA、PSA	5	直接成本	中国医疗 保健系统
21	Wan [23]	2023	中国	CEA	终身	Markov队列状态转移模型	依洛尤单抗 + LLT vs. LLT	DSA、PSA	5	直接成本、 间接成本	中国医疗保健系统、个人支付角度
22	Xiang [24]	2023	中国	CEA	终身	Markov模型	高剂量他汀 + 依洛尤单抗vs.高剂量他汀；高剂量他汀 + 依洛尤单抗 + 依折麦布vs.高剂量他汀	单因素敏感性分析	5	直接成本	医疗系统 角度
23	刘鹏[25]	2024	中国	CEA	30年	Markov状态转移模型	依洛尤单抗注射液 + LLT vs. LLT	单因素敏感性分析、PAS	5	直接成本	中国医疗 保健系统

注：DSA：确定性敏感性分析(Deterministic Sensitivity Analysis)；PSA：概率敏感性分析(Probabilistic Sensitivity Analysis)。

3.2. 卫生经济学评价指标及主要内容

23篇文献中，所有文献均提供了WTP的标准值，成本均为研究周期的累计成本，当ICER值小于WTP的时候，视为治疗具有经济性，在纳入的研究中有9个具有经济性，12个研究不具有经济性，有2个研究[5] [20]提示在疾病严重程度不同的时候经济性不同，这两个研究对不同风险人群进行建模，结果显示不同心血管患者的ICER差别较大，越高风险的人群可能具有更低的ICER。在患者不能耐受他汀类药物且LDL-C水平处于高危状态的ASCVD患者和FH患者中，添加依洛尤单抗具有更好的成本效益。疾病越严重的患者用依洛尤单抗注射液治疗具有经济性的可能性越高。

在中国，当依洛尤单抗注射液的单价为1298元/支时，Xi等[6]从中国卫生体系及医保支付方的角度出发，发现与依折麦布 + 他汀方案相比，依洛尤单抗用于MI、ACS和极高危动脉粥样硬化性心血管疾病(Very High-Risk Atherosclerotic Cardiovascular Disease, VHR ASCVD)时均提示具有经济性；但是其他研究表明，从个人支付系统或卫生系统角度出发，依洛尤单抗注射液的使用并不具有经济性。在2021年后依洛尤单抗注射液纳入医保支付，依洛尤单抗注射液在中国的价格统一降价为283.5元/支，降价后不同心血管疾病的患者ICER值大幅降低，并皆明显低于WTP，降价依洛尤单抗注射液在各类患者的治疗中均具有经济性。在PCI术后患者中当累计周期为30年时，常规的降脂治疗的直接累计成本为172,135元，加用依洛尤单抗注射液后直接累计成本为252,183元，增量成本为80,048元，WTP为268,074元，增量QALYs为0.37，ICER为215,537元，详细的经济学评价结果如表2所示。

Table 2. Economic evaluation results

表2. 经济学评价结果

研究	货币 单位	每支价格	患者情况	WTP阈值标准	总成本			QALYs			ICER (/QALY)	是否 具有 经济性
					干预组	对照组	增量成本	干预组	对照组	增量 效果/QALYs
Alghamdi [3]	沙特里亚尔	550	ASCVD, LDL-C ≥ 1.4	264,813	303,511	201,526	101,985	8.14	7.21	0.93	109,274	有
			ASCVD, LDL-C ≥ 1.8		298,856	207,722	91,134	7.87	6.66	1.21	75,163
			HeFH		314,731	245,220	69,511	9.86	6.76	3.1	22,391
Grégoire [4]	加元	251	MI、LDL-C ≥ 1.8	100,000	285,116	210,804	74,312	8.38	7.26	1.12	65,525	有
Landmesser [5]	欧元	192	MI、LDL-C ≥ 2.5	66,500	① 63,038 ② 56,112 ③ 53,810	① 26,962 ② 23,383 ③ 24,018	① 36,075 ② 32,728 ③ 29,791	① 7.06 ② 6.31 ③ 5.67	① 6.45 ② 5.56 ③ 4.98	① 0.61 ② 0.75 ③ 0.69	① 59,220 ② 43,723 ③ 43,546	有
			MI、LDL-C ≥ 1.8		① 64,593 ② 58,091 ③ 55,654	① 27,542 ② 24,152 ③ 24,748	① 37,051 ② 33,939 ③ 30,906	① 7.27 ② 6.56 ③ 5.91	① 6.86 ② 6.03 ③ 5.42	① 0.41 ② 0.43 ③ 0.49	① 88,706 ② 63,408 ③ 63,509	①无 ②有 ③有
			MI、LDL-C ≥ 1.4		① 65,450 ② 59,219 ③ 57,738	① 27,851 ② 24,589 ③ 25,560	① 37,599 ② 34,629 ③ 32,177	① 7.39 ② 6.71 ③ 6.18	① 7.08 ② 6.30 ③ 5.92	① 0.31 ② 0.41 ③ 0.26	① 119,470 ② 83,815 ③ 121,967	无
Xi [6]	元	1298	ACS二线	217,314	116,850	68,705	48,145	4.46	3.13	1.33	36,197	有
			MI		120,269	63,325	56,944	5.25	3.93	1.32	43,120
			ACS三线		123,591	72,258	51,333	4.46	2.65	1.81	28,304
			VHR ASCVD		130,686	58,950	71,736	6.01	4.48	1.53	46,869
			HoFH		323,977	214,754	109,223	8.04	4.03	4.01	27,200
Liang [7]	元	1298	MI	212,676	1,010,133	576,461	433,672	6.52	5.96	0.56	927,713	无
武志强[8]	元	1298	ASCVD	212,676	888,410	368,010	520,400	13.27	12.83	0.44	1,182,408	无
赵晨颖[9]	元	1298	ASCVD	217,113	484,028	69,529	414,499	10	9.59	0.41	1,011,221	无
Fonarow [10]	美元	225	VHR ASCVD	150,000	340,275	234,877	105,398	7.62	7.23	0.39	413,579	无
Kodera [11]	日元	22,948	冠心病三支病变	5,000,000	13,224,836	7,174,489	6,050,347	8.95	8.47	0.48	13,454,814	无
Kumar [12]	澳元	340	ASCVD或CVDS 高危	50,000	93,895,410	20,948,696	72,946,713	未提及	未提及	未提及	308,558	无
Lee [13]	加元	312	冠心病	100,000	未提及	未提及	未提及	未提及	未提及	未提及	337,729	无
Lima [14]	欧元	207	高胆固醇血症	未提及	471,417	13,948	457,469	未提及	未提及	未提及	13,948	无
Arrieta [15]	美元	550	未提及	100,000	未提及	未提及	未提及	未提及	未提及	未提及	348,807	无
Borissov [16]	列弗	不明	FH	未提及	139,741	19,412	120,329	9.52	0.22	0.93	12,937	无
Fonarow [17]	美元	606	ASCVD	50,000	269,534	252,749	16,785	7.12	6.71	0.41	45,169	有
Kazi [18]	美元	606	ASCVD	100,000	2,485,684	870,084	1,615,600	未提及	未提及	未提及	450,000	无
Toth [19]	美元	587	LDL-C ≥ 1.4	150,000	362,792	235,863	126,929	9.91	9.23	0.68	187,538	无
			LDL-C ≥ 1.8		357,049	246,050	110,999	9.73	8.77	0.96	115,913	有
Villa [20]	欧元	207	家族性高胆固醇血症	30,000~ 45,000	105,274	39,905	65,369	13.4	11.28	2.12	30,893	有
			二级预防		76,596	34,330	42,266	6.57	5.64	0.93	45,340	无
Gandra [21]	美元	589	HeFH	54,629	341,191	187,902	153,289	11.64	9.62	2.02	75,863	无
			ASCVD		381,499	223,192	158,307	10.51	9.39	1.12	141,699
			ASCVD (他汀不耐受)		348,006	211,104	136,903	10.15	8.79	1.36	100,309
Xie [22]	元	283.5	ASCVD患者	80,976	137,207	118,493	18,714	6.03	4.78	1.25	14,969	有
Wan [23]	元	283.5	AMI患者	257,094	a. 348,242b. 368,018	a. 299,509b. 324,863	a. 48,733b. 43,155	a. 8.54b. 8.54	a. 8.19b. 8.19	a. 0.35b. 0.35	a. 137,755b. 121,986	有
Xiang [24]	元	1298	心血管事件高危	37,655	c. 39,590 d. 42,253	c. 164,581 d. 164,581	c. 91,170 d. 104,109	c. 7.21 d. 7.32	c. 6.92 d. 6.92	c. 0.29 d. 0.4	c. 445,158 d. 333,025	无
刘鹏[25]	元	283.5	PCI术后患者	268,074	252,183	172,135	80,048	10.501	10.129	0.371	215,537	有

注：LDL-C的单位统一为mmol/L；a：从中国医疗保健系统；b：从个人支付角度；c：高剂量他汀 + 依洛尤单抗vs.高剂量他汀；d：高剂量他汀 + 依洛尤单抗 + 依折麦布vs.高剂量他汀；①：最近发生过MI；②：存在MI风险因素；③：再次发生MI5。

4. 小结与结论

从各研究所使用的药物经济学模型来看，Markov模型是主要运用到的经济学模型。Markov模型可通过多个疾病状态较为精确地模拟CVDS的自然转归过程，但当疾病状态数量很多时，参数的收集和计算的难度都较大，且由于每个周期内患者只能处于同一疾病状态，无法模拟发生多次心血管事件的情况，因此合理、有效的疾病状态划分可提高模型的可靠性和全面性，在今后的研究中可以尝试采用更多的经济学模型开展相关经济学分析，比如基于美国35岁以上人群建立的冠心病与卒中发病率、流行情况、死亡率及费用预测模型，已通过CVDPM模型[1]。

本研究纳入了8项基于中国患者的研究结果进行了汇总，发表时间集中于2021~2024年，结果显示，在我国依洛尤单抗注射液单支价格为1298时，从医保支付角度是具有经济性的，但是从个人支付角度和卫生体系角度均不具有经济性。当价格降至如今的283.5元后，在各个角度和各疾病状态下在常规降脂治疗的基础上使用依洛尤单抗注射液均具有经济性。目前依洛尤单抗注射液全国统一挂网价格为283.5元/支，以云南省为例，在实际支付过程中，职工医保和居民医保报销政策有差异，且两种形式的医疗报销下，国谈药报销、慢病报销、门诊统筹报销政策均有差异。若统一采用居民医保国谈药报销政策要求，来计算依洛尤单抗注射液的医保报销金额，且本研究不考虑起付线，则报销后的自费金额为105元/支，显著低于原价。可见在实际应用过程中，相比挂网价其经济性更显著。

在本次纳入的文献中，只有一篇文献单独研究了依洛尤单抗注射液在PCI术后患者中使用的经济性，在今后的研究中也可以继续加强在PCI术后患者中的研究，探索是否还有降价空间。在成本测算方面，本次纳入的24篇文献中只有5篇提及间接成本的测算，其余19篇均只考虑了直接成本，且研究数据都是来自临床研究回访，时限都较短，若长期有效性、安全性、依从性发生变化，则会影响研究的最终结果。建议后续研究使用本地区患者真实世界研究的长期观察数据，以提高结果的可靠性。

基金项目

云南省阜外人才培养计划(项目编号：2024RCTJ-QN-005、2025YFKT-PY-07、2025YFKT-ZL-10)，云南省临床医学研究专项(项目编号：202405AJ310003)。

NOTES

^*通讯作者。