安罗替尼联合EGFR-TKI治疗NSCLC的研究进展

Research Progress of Anlotinib Combined with EGFR-TKI in the Treatment of NSCLC

摘要: 肺癌作为全球发病率最高的癌症之一，其最常见的组织学分型为非小细胞肺癌。安罗替尼作为我国独立研究开发的新型酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用机制包括抗血管生成及抑制肿瘤细胞增殖这两方面。中国国家药品监督管理局于2018年正式批准该药上市，可以用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。近年来，关于安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床前研究或真实世界研究层出不穷，其无论是单药还是与其他药物联合治疗，均取得了一定的研究进展。本文就安罗替尼的作用机制、单药及联合表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)的研究进展及安全性进行综述，旨在为临床用药提供更多依据。

Abstract: As one of the most common cancers worldwide, lung cancer has non-small cell lung cancer (NSCLC) as its most frequent histological type. Anlotinib, a novel tyrosine kinase inhibitor independently developed in China, mainly exerts its effects through anti-angiogenesis and inhibition of tumor cell proliferation. The National Medical Products Administration of China officially approved its marketing in 2018, and it can be used for the treatment of advanced or metastatic NSCLC. In recent years, preclinical and real-world studies on the treatment of advanced NSCLC with anlotinib have emerged in abundance. Whether used alone or in combination with other drugs, it has achieved certain research progress. This article reviews the mechanism of action of anlotinib, its research progress and safety when used alone or in combination with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), aiming to provide more evidence for clinical application.

1. 引言

据国际癌症研究机构最新统计估计，目前肺癌占全球癌症的12.4%，约250万份新病例，是世界上发病率最高的恶性肿瘤[1]。其中，肺癌患者中约85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) [2]，是导致患者发病与死亡的主要病理类型，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)在中国的发病人群中多见，故针对EGFR突变患者的靶向治疗成为近年来的研究热点。然而，随着单一的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)的周期性应用，患者的耐药性亦随之出现[3]。安罗替尼是我国独立研究开发并上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有研究显示，安罗替尼联合EGFR-TKI治疗晚期NSCLC安全可靠，且不良事件(adverse events, AE)可以耐受[4]。本文旨在研究探讨安罗替尼在治疗晚期NSCLC上的疗效及安全性，具体内容如下。

2. 安罗替尼的作用机制

2.1. 抑制肿瘤血管生成

血管生成在肿瘤的生长和转移中起到核心的作用，这一过程由众多的生长因子参与调节。酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases, RTKs)介导参与细胞的增殖、分化及转移的信号通路。其中包括EGFR、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、原癌基因c-KIT (proto-oncogene c-KIT)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)等[5]。这些受体与因子的共同作用影响着肿瘤血管的生成。其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)家族对于肿瘤血管的生成起到至关重要的作用；在VEGF家族中，与肿瘤血管形成联系最为紧密的则是VEGF2，其通过与配体的结合影响血管生成[6]。故通过影响VEGF2与VEGFR2的结合，从而消除肿瘤血管的生成这一方法为治疗肿瘤提供了新的思路，安罗替尼作为可口服、耐受性好的VEGFR2抑制剂，可以高效且有选择地抑制VEGFR2达到抑制肿瘤血管生成的作用，且研究显示，与其他酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼相比较，安罗替尼的抗血管活性强于舒尼替尼，且安罗替尼在体内的抗肿瘤效果较舒尼替尼更为广泛[6] [7]。

2.2. 抑制肿瘤细胞增殖

肿瘤细胞在失去正常细胞应有的生长调控后，会呈现不受控的分裂及无调控性的增殖。在抑制肿瘤内皮细胞增殖研究上，安罗替尼抗肿瘤细胞增殖主要通过抑制VEGFR2及其下游ERK1/2的磷酸化，而非直接对癌细胞的细胞毒作用，由此安罗替尼产生的毒性作用较其他常见的化疗药物毒性作用更小[6]。Liang等[8]经过研究发现，安罗替尼以时间及剂量依赖方式诱导细胞凋亡，且通过阻断Akt/mTOR通路的信号传导，进而诱导肺癌细胞自噬。

3. 安罗替尼在临床上的应用

3.1. 安罗替尼单药治疗非小细胞肺癌

ALTER 0303试验是一项多中心、随机、双盲的III期试验，其目的是探讨安罗替尼对进展期NSCLC患者三线及以上治疗的总生存期(overall survival, OS)及无进展生存期(progression-free survival, PFS)的影响，该试验共纳入437名NSCLC患者，按照2:1的比例随机分为接受12 mg/d的安罗替尼组(n = 294)或匹配的安慰剂组(n = 143)，研究结果显示安罗替尼组中位OS为9.6个月(95% CI: 8.2~10.6)，而安慰剂组为6.3个月(95% CI: 5.0~8.1)，中位OS延长了3.3个月，其风险比(hazard ratio, HR)为0.68 (95% CI: 0.54~0.87)，P = 0.002，安罗替尼组中位PFS为5.4个月(95% CI: 4.4~5.6)，与之相对比的安慰剂组为1.4个月(95% CI: 1.1~1.5)，可见中位PFS明显延长4.4个月，其HR = 0.25 (95% CI: 0.19~0.31)，P < 0.001 [9]。由此可见，三线及以上的NSCLC患者对于安罗替尼的疗效及耐受性较好，故此也为临床使用安罗替尼提供可靠的临床依据。在该试验的亚组数据对比及分析后发现，安罗替尼组的肺腺癌及肺鳞癌患者均可得到受益，肺腺癌患者在OS [HR = 0.67 (95% CI: 0.51~0.89)]及PFS [HR = 0.21 (95% CI: 0.15~0.28)]中均可得到受益，相较而言，肺鳞癌患者仅在PFS [HR = 0.37 (95% CI: 0.22~0.60)]中得到受益。且据报告显示，安罗替尼组患者在接受治疗的同时，能维持不错的生活质量。

在ALTER 0303试验的基础上，另一项试验研究了ALTER 0303试验中出现的不良事件(adverse events, AE)的管理，该研究共纳入294名患者，安罗替尼组(n = 294)主要出现的不良事件包括：170例高血压、53例甲状腺素功能减退症、23例高甘油三酯血症、11例手足综合征及38例腹泻，出现上述症状的患者经过早期干预及积极治疗后有24 (8.16%)例患者需要减量，31 (10.54%)例患者需要停止用药，经过数据研究与分析发现，通过患者教育、预防措施、早期干预及剂量调整可以控制不良事件的发生发展[10]。

一项真实世界研究显示，118例经过标准治疗方案进展后的NSCLC患者在使用安罗替尼治疗后，疾病控制率(disease control rate, DCR)为75.42%，客观缓解率(objective response rate, ORR)为8.47%，中位FPS为4.3个月，中位OS为10.3个月[11]。一篇荟萃分析经过数据提取与分析后发现，晚期NSCLC患者在应用安罗替尼后，可以在PFS、OS上得到有效延长，ORR和DCR方面也有所改进[12]。在近期的一项回顾性研究中，对比分析了接受不同VEGFR抑制剂治疗的晚期NSCLC患者数据，评价了舒尼替尼与安罗替尼之间疗效与安全性的差异，接受安罗替尼治疗患者的中位PFS较阿帕替尼组患者相差明显(5.3个月vs 3.53个月)，OS组对比同样非常明显(15.6个月vs 7.6个月)，而阿帕替尼组与安罗替尼组的3~4级AEs的发生率相差也较为明显(31.65% vs 15.64%)，表明安罗替尼较阿帕替尼具有更高的安全性及疗效[13]。

3.2. 安罗替尼联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌

一项关于安罗替尼联合吉非替尼的协同作用的临床前研究显示，吉非替尼加用安罗替尼可以加强对PC9/GR细胞增殖的抑制，及对PC9/GR细胞的促凋亡能力，此外，实验结果分析显示安罗替尼可以通过抑制VEGFR2磷酸化及下调ERK和Art信号传导进而逆转PC9/GR细胞中吉非替尼的耐药性，并且这一结果得到了临床验证，在联合疗法中ORR为25.8%，DCR为95.8%，中位PFS为11.53 ± 2.41个月，出现1例3级AE (腹泻，8.3%)，且不存在4、5级AE报告[14]。一项回顾性分析36例既往未经治疗的EGFR阳性晚期NSCLC患者结果显示，ORR为83.3% (95% CI: 67.2%~93.6%)，DCR为97.2% (95% CI: 85.5%~99.9%)，其预后数据显示中位PFS为15.2个月(95% CI: 8.15~22.26)，中位OS为35.9个月(95% CI: 22.77~49.03)，且根据PR患者在吉非替尼加安罗替尼前后的CT扫描对比显示，加用安罗替尼后靶向灶有显著改善；在两药联合治疗中，安罗替尼联合吉非替尼共出现15例(41.9%) 3~4级不良反应，无5级不良反应；由此可见，两药联合是可以耐受且安全可控的一种治疗方案[15]。

一项多中心、双盲III期试验(NCT04028778)，共纳入315例初治且EGFR突变的晚期NSCLC患者，按照1:1的比例随机分为两组，分为158例使用安慰剂联合吉非替尼组的患者与157例使用安罗替尼联合吉非替尼组的患者，结果：安洛替尼组的中位PFS与安慰剂组对比清晰(14.8个月，95% CI: 12.9~15.4 vs 11.2个月，95% CI: 9.6~12.2)，在对不同亚组的患者研究中发现，在EGFR 19外显子基因突变的患者中安罗替尼联合吉非替尼组在PFS上的受益显著高于吉非替尼联合安慰剂组(15.2个月，95% CI: 14.4~16.1 vs 12.2个月，95% CI: 11.0~13.4; HR = 0.60, 95% CI: 0.40~0.90)，在携带EGFR 21外显子L858R突变的患者中，安罗替尼联合吉非替尼组亦比安慰剂联合吉非替尼组获得明显的PFS收益(12.9 vs 8.6个月，HR = 0.63, 95% CI: 0.42~0.93)；此外，在脑转移患者中，与吉非替尼联合安慰剂组相对比，两药联合组的中位PFS延长了5.5个月，进展风险降低了53% (13.8个月vs 8.3个月，HR = 0.47, 95% CI: 0.29~0.77，对数秩检验P = 0.002)；同样在无脑转移患者中，接受安罗替尼联合吉非替尼组患者较安慰剂联合吉非替尼组也具有更长的中位PFS (15.0个月vs 12.0个月，HR = 0.72, 95% CI: 0.51~1.01，对数秩检验P = 0.05)，综上所述，安罗替尼可显著改善初治、脑转移、部分EGFR突变的NSCLC患者的PFS，使更多患者受益[16]。

3.3. 安罗替尼联合奥希替尼治疗非小细胞肺癌

一项研究显示，安罗替尼联合奥希替尼的作用机制为通过灭活c-MET/MYC/AXL轴进而逆转奥希替尼的耐药性，协同抑制肿瘤增殖[17]。一项以33例EGFR T790M突变阳性并且既往接受治疗后出现进展的NSCLC患者为研究对象的回顾性分析研究显示，应用安罗替尼联合奥希替尼治疗后，仅1例出现病情进展(disease progression, PD)，33例患者的中位OS为23.8个月(95% CI: 17.67~29.93)，中位PFS为15.5个月(95% CI: 6.19~24.81)，DCR为97.0% (95% CI: 84.2%~99.9%)，ORR为81.8% (95% CI: 64.5%~93.0%)，其中一位患者在两药联合后达到完全缓解(complete response, CR)，且该患者的靶病灶在CT扫描中完全消失；共出现不良反应27例(81.8%)，其中≥3级的不良反应共12例(36.4%)，其主要包括高血压、疲劳、腹泻、皮肤毒性及蛋白尿[18]。由此可见，两药联合对于既往接受过治疗后出现进展的EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者较为安全可控。1例选择应用培美曲塞 + 顺铂联合贝伐珠单抗作为一线治疗药物，二线应用帕博利珠单抗加白蛋白结合型紫杉醇的晚期肺腺癌患者，在出现神经系统症状并发现患者进展为软脑膜转移且基因测序为EGFR突变型后，选择单药应用奥希替尼，用药后患者出现心动过缓不良事件，改为奥希替尼联合安罗替尼治疗后，神经系统症状及心动过缓均得到明显改善，且PFS > 15个月，说明安罗替尼联合奥希替尼对于出现脑转移的晚期NSCLC治疗安全有效[19]。一项关于奥希替尼耐药后选择安罗替尼联合奥希替尼作为三线及以上的晚期NSCLC患者的研究结果显示，两药联用后ORR为20.6%，DCR为88.2%，中位PFS为6.0个月(95% CI: 4.8~7.2)，中位OS为19.0个月(95% CI: 13.1~24.9)，其主要AE为1~2级，3级仅11.1%，包括高血压、蛋白尿及呕吐，且未观察到4级AE，由此可见，晚期NSCLC患者可以在奥希替尼联合安罗替尼治疗方案中获益[4]。近期一项关于奥希替尼耐药后不同治疗方案预后的真实世界的回顾性研究将患者分为多个治疗模式，包括化疗组、化疗加抗血管治疗、化疗加奥希替尼、化疗加免疫治疗、奥希替尼单药治疗、奥希替尼联合安罗替尼及支持治疗，奥希替尼加安罗替尼组的mPFS及mOS明显优于其他组[20]。尽管此项研究样本量小，但仍为奥希替尼耐药患者进一步治疗方案的选择提供了更为详细的参考。

4. 讨论

与安罗替尼联合EGFR-TKI治疗方案相比，安罗替尼联合化疗治疗晚期NSCLC，一项关于安罗替尼联合化疗治疗晚期NSCLC的回顾性研究显示，化疗联合安罗替尼组的中位PFS与中位OS分别为5个月和9个月，常见的不良反应包括高血压、骨髓抑制、蛋白尿等[21]。此外，另一项评估安罗替尼联合多西他赛治疗晚期NSCLC的临床研究结果进一步表明，安罗替尼联合多西他赛组中位OS为13.5个月，中位PFS为6.5个月，且出现≥3级不良反应事件发生率为51.2%；与之相对比，单药组中位OS为9.2个月，中位PFS为2.9个月，出现≥3级的不良反应事件发生率为44.2% [22]。由此可见，对于晚期NSCLC患者，安罗替尼联合EGFR-TKI治疗晚期NSCLC相较于安罗替尼联合化疗，前者的长期受益更为明显，且更为耐受，出现不良反应的几率更低，安全性更高，可有效延长患者的生存周期并提高患者的生存质量。

5. 小结

安罗替尼作为我国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，自上市以来，无论是单药还是联合EGFR-TKI共同治疗晚期NSCLC，其生存获益已显而易见，但目前仍存在几个问题有待解决：首先是关于安罗替尼联合EGFR-TKI治疗的协同作用机制尚不完全明确，有待进一步的研究探讨；其次是目前的所知研究样本量较小，相关的实验规模有待进一步扩大，建立数据库更大的前瞻性研究，从而得出更为精确的数据及不同人群用药结果，为临床个体化用药提供循证依据；最后是安罗替尼无论单独应用还是联合EGFR-TKI均存在AE，关于不良反应的发生机制有待进一步探索，及AE的预测、发现、治疗及预后方案仍有待更为详细的指导治疗。相信随着未来研究的不断深入，安罗替尼治疗晚期NSCLC将不断取得进展，为更多晚期NSCLC患者带来更多受益。