阿尔茨海默病治疗相关靶点研究进展

Research Progress for Relative Treatment Targets in Alzheimer’s Disease

摘要: 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以认知障碍为主要特征的退行性神经疾病。神经元和突触损伤伴随神经递质功能异常，以及Aβ沉积和神经纤维缠结一直被认为是AD的主要标记。但由于病因复杂，目前针对该疾病仍无有效的治疗手段。本文将从中枢神经系统主要的神经递质及其受体方面对阿尔茨海默病治疗相关靶点进行综述。

Abstract: Alzheimer’s disease is neurodegenerative disease mainly characterized by cognitive impairment. Neuron and synapse loss together with neurotransmitter dysfunction have, along with Abdeposition and neurofibrillary tangles, been recognized as hallmarks of AD. However, there is still no a curative treatment for this devastating disease due to complexity of the pathophysiology of the disease. This article reviews relative treatment targets in Alzheimer’s disease from the aspects of main neurotransmitter and receptors in the central nervous system.

1. 引言

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种由多种因素作用形成的神经退行性疾病，作为痴呆的最常见类型，这种疾病往往伴随着认知障碍，记忆巩固和恢复损伤，最终导致患者生活无法自理，对人们生命的延长及生活质量的提高构成了极大的威胁。目前，FDA批准的临床药物主要有胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐等)和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(如美金刚等) [1] 。然而，由于该疾病的病理复杂，可靠的生物标记物的难以识别，这些药物在延缓疾病进展以及阐明机制方面却收效甚微 [2] 。因此，寻找新的药物靶点以及新药设计已成为目前AD治疗的热点和难点。本文从中枢神经系统神经递质及相应受体出发，就AD治疗的相关靶点进行综述。

2. 多巴胺家族

研究表明，AD病理常伴有神经递质异常，除了广为研究的胆碱能系统功能失调外，多巴胺系统是另一个与运动、情绪和认知功能有关的关键神经递质系统。多巴胺的作用主要通过两类受体调控：D1样(D1/D5受体)和D2样(D2/D3/D4受体)受体，它们广泛地分布于不同的脑区，尤其是大脑皮质，海马和基底核等。Ujendra Kumar等 [3] 通过免疫组化方法研究AD患者大脑不同受体亚型的改变，结果显示与对照组相比，D1受体，D3受体和D4受体的表达在AD患者大脑皮质大大降低，D2受体在额叶皮质的表达也有所降低，而D5受体在额叶皮质的表达显著增加。这些结果预示着不同多巴胺受体亚型在AD患者中的改变在AD的病理中扮演着重要的角色，并有可能作为AD治疗的潜在靶点。

D1样受体通过与Gs蛋白偶联，活化AC，参与不同的信号级联反应，影响长时程增强(long-term potentiation, LTP)的不同阶段，在海马依赖性突触可塑性和记忆的调控方面发挥着重要的作用 [4] 。C. R. G. Furini等通过新物体识别实验检测给予大鼠多巴胺D1样受体拮抗剂SCH-23390对记忆巩固的影响，发现给药组在训练后60分钟探索新物体的时间与已知物体的时间并没有显著差异，这提示多巴胺D1样受体可能参与训练后早期新物体记忆的保留 [5] 。而D2样受体对AC的作用与D1样受体相反，它们与Gi蛋白耦联，抑制AC，不同亚型的受体D2、D3、D4通过介导不同通路，影响不同的AD病理。研究表明AD病理的多巴胺系统紊乱主要涉及D2样受体(主要是D2和D3受体)，可能是通过调节神经生长因子表达和中枢乙酰胆碱的转运来介导的 [6] [7] 。

除了多巴胺受体外，Susanna Kemppainen [8] 等向AD转基因(APP/PS1)小鼠海马内注射大脑多巴胺神经保护因子(Cerebral dopamine neurotrophic factor, CDNF)蛋白，发现CDNF能提高小鼠的长期记忆能力，但其潜在的信号机制有待进一步研究。

3. 5-羟色胺受体

自从1940年5-羟色胺(5-HT)在中枢神经系统中被发现以来，报道显示5-HT几乎参与了人们所有的认知和行为学功能，并且它的神经化学的改变可能参与了许多神经系统疾病，如帕金森疾病，精神分裂症，阿尔茨海默病等。迄今为止，5-HT受体家族总共有7大类，至少14个亚型，它们广泛分布于不同脑区，参与摄食行为、焦虑、疼痛、记忆等行为的调控 [9] 。

近期的一项II期临床试验结果表明，单用5-HT₆受体拮抗剂或与胆碱酯酶抑制剂联用对AD患者的认知损伤能起到一定的改善作用 [10] 。而Sarkisyan & Hedlund等 [11] 发现5-HT₇受体基因敲除小鼠在新物体识别行为学实验中表现出一定的记忆学习功能障碍，这提示5-HT₇受体可能参与了AD病理中的认知功能受损。

4. 腺苷受体

腺苷在中枢神经系统既是一种神经调节剂，同时又是一种稳态调节物质，虽然存在四种腺苷受体(A1R，A2AR，A2BR和A3R)，但由于A1R和A2AR在大脑中分布密度更高，所以目前研究的腺苷对大脑的各种功能主要是通过A1R和A2AR发挥作用的 [12] 。A1R能够抑制兴奋性传递，其激活能引发神经元退变，而A2AR在控制突触可塑性和谷氨酸盐的释放方面扮演着关键的角色 [13] [14] 。对AD患者的额叶皮质进行的验尸分析结果显示A1R和A2AR的总数目和表达水平在AD的早期或晚期阶段都存在显著地降低 [15] ，这提示腺苷受体A1R和A2AR可能参与了AD的病理发展，但其对AD的治疗效果有待进一步研究。

G. W. Arendash等发现对AD转基因(APPsw)小鼠进行长达6个月的A2AR拮抗剂咖啡因(0.3 g/L)摄入后，这些小鼠的认知损伤得到一定程度的改善，并且可溶性的Aβ水平恢复到了正常水平 [16] 。另外，一种核苷载体和腺苷受体的混合阻滞剂丙戊茶碱也被报道能减轻认知损伤，其机制可能与减少tau蛋白磷酸化有关 [17] 。

5. 肾上腺素能受体

肾上腺素能受体是典型的G-蛋白偶联受体家族成员，根据其对去甲肾上腺素的不同反应情况，可分为α受体和β受体。除了广泛分布在骨骼肌、胃肠道、肝脏的平滑肌以及心脏外，近年来大量的α受体和β受体(主要为α₂A、β1及β2)在中枢神经系统的海马旁回、皮质、蓝斑等部位被发现，因此越来越多的研究转向了肾上腺素受体在中枢神经系统疾病中的作用。

α₂A受体在调控中枢神经系统去甲肾上腺素神经元的神经递质释放方面起着关键性作用，有报道称在AD的早期阶段去甲肾上腺素能系统功能失调 [18] 。而去甲肾上腺素可抑制炎症细胞因子和趋化因子在中枢神经系统中的表达，增强其对Aβ的吞噬作用 [19] 。Yunjia Chen等研究发现α₂A受体激活能增加转基因小鼠神经元中Aβ_1-42的沉积，加重Aβ病理，而这种作用能被α₂A受体拮抗剂咪唑克生所阻断，这提示α₂A受体拮抗剂可作为治疗AD的一个有效靶点 [20] 。

作为G蛋白偶联受体的一种亚型，β受体主要通过cAMP-PKA通路来调节突触功能，并在炎症因子释放、Aβ生成中发挥着重要作用。葛培兵等 [21] 研究发现给予β2肾上腺素受体激动剂克伦特罗会降低AD大鼠在Y迷宫行为学实验中的学习能力以及海马内胆碱酯酶和乙酰转移酶的含量，而β2肾上腺素受体拮抗剂ICI118，551能逆转这一作用，提示β2肾上腺素受体拮抗剂拮抗剂能减轻AD病变，并且其机制可能与改变脑内胆碱能水平有关。

6. 肾素–血管紧张素受体系统

肾素–血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System, RAS)是由肾素、血管紧张素及其受体构成，不仅是一个循环内分泌系统，而且还存在于许多局部组织。循环或局部的RAS异常是肿瘤、炎症、衰老、退变等体内绝大多数生理功能和疾病发病机制的基础。近年来的研究发现血管紧张素受体阻断剂以及血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)抑制剂能减缓AD的病理发展，降低其发病率 [22] 。

脑内血管紧张素(angiotensin, Ang)的AT4受体亚型在认知过程中作用的研究受到越来越多的重视，研究表明血管紧张素II (angiotensin II, Ang II)对记忆的增强作用可能是由于Ang II转化为Ang IV (angiotensin IV, Ang IV)，而Ang IV作为AT4受体的激动剂发挥认知增强功能的 [23] 。在Ang IV类似物Nle¹-Ang IV的基础上，John W. Wright和他的同事合成了一种代谢稳定、疏水性增强、能透过血脑屏障的口服小分子化合物N-hexanoic-Tyr-Ile-(6)amino hexanoic amide (Dihexa)，并通过Morris水迷宫实验表明其能改善东莨菪碱引起的大鼠空间记忆能力障碍，预示着Dihexa或Dihexa类化合物可为AD治疗的药物设计提供一个新思路 [24] 。另外，据报道ACE抑制剂对轻度认知功能障碍患者具有稳定认知功能作用，且能减缓AD患者认知下降的速度 [25] 。

7. 自由脂肪酸(FFA)受体

多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)是人体必需的脂肪酸，根据双键的位置及功能可分为n-3、n-6和n-9系列，其中以亚麻酸、DHA、EPA为代表的n-3和以花生四烯酸为代表的n-6系列在神经发生、记忆学习、情绪以及大脑结构的发育方面起着至关重要的作用。

近年来愈来愈多的证据表明人类的许多精神神经紊乱与饮食摄入n-3PUFAs不足息息相关 [26] 。Kelly等 [27] 给予自然衰老大鼠(20~22月龄)8周的乙基-EPA或DPA (n = 3)，水迷宫实验结果显示EPA和DPA都能减少大鼠的逃避潜伏期，提高空间记忆能力，并且EPA效果更好。关于n-3PUFAs对中枢神经系统作用的临床研究也很多，但缺乏对照研究以及稳定的方法学 [28] 。

PUFAs的功能是通过G蛋白偶联受体40 (G-protein coupled receptor 40, GPR40)实现的。GPR40，也被称作自由脂肪酸受体1 (Free Fatty Acid receptor 1, FFA1)，在脑部不同区域包括中脑、延髓、海马、下丘脑、大脑皮质以及小脑都有表达 [29] 。当GPR40与PUFAs结合时，其可能通过增加血清中脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)的水平、减少凋亡，在AD的治疗中表现出一定的前景。

8. Sigma受体

根据与配体亲和力的不同，Sigma受体家族可分为2种亚型，σ-1和σ-2，其中σ-1受体是定位于线粒体相关的内质网膜(mitochondrion-associated endoplasmic reticulum membrane, MAM)的细胞内伴侣蛋白，有两个跨膜域，属于G蛋白偶联受体的一种。当σ-1受体从MAM转移到细胞的其它区域，与细胞膜上许多靶点如电压门控离子通道、多巴胺D1受体、离子型GABA受体、毒蕈碱样和烟碱乙酰胆碱受体以及细胞内靶点如激酶和三磷酸肌醇受体相互作用，参与许多中枢神经疾病的发展，如健忘症、抑郁、中风、AD、酒精成瘾等 [30] 。

PET显影结果显示，迟发型AD患者大脑海马和皮层的σ1受体密度和活性较正常人降低。Aren van Waarde等向σ1受体基因敲除纯合子小鼠(σ1R-/-小鼠)侧脑室注射Aβ25-35，进行Morris水迷宫等行为学实验以及组织细胞、凋亡细胞的检测，实验结果表明σ1受体缺乏能减弱Aβ25-35所致的空间认知障碍，阻止钙超载，减少神经细胞凋亡。而给小鼠腹腔注射σ1受体激动剂PRE084后，海马神经细胞大量死亡，说明σ1能促进Aβ25-35诱导的神经毒性 [31] 。但是也有研究表明σ1受体激动剂能减轻Aβ引起的神经毒性，保护神经元，延缓记忆减退 [32] 。因此σ1受体对AD的具体调控作用还有待研究。

9. γ-氨基丁酸受体

γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统一种重要的抑制性神经递质，临床上常通过调节GABA含量来控制癫痫的发作。近年来随着研究的深入发现GABA在学习记忆中表现出一定的双向调节作用，GABA的过多和过少释放都会对记忆造成一定的损害作用，因此受体选择性的GABA受体激动剂和拮抗剂在一定环境下都可能改善认知障碍，从而为AD的治疗提供一个新方向 [33] 。

GABA受体可分为A型(GABAA)、B型(GABAB)和C型(GABAC)，其中GABAA受体发现最早且分布最广泛，主要位于海马、前额皮层及纹状体等脑区，而GABAA受体α5亚基几乎只在海马表达，这意味着α5亚基可能参与了空间学习能力的调节。毕丹蕾等发现α5基因敲除小鼠相比野生型在水迷宫实验中空间学习能力显著提高 [34] ，但也有报道显示GABAB受体激动剂，如Ebewe公司研制的脑活素，能改善轻到中度AD患者的认知功能，目前已进入到临床II期阶段 [35] 。GABA受体作用的两面性可能是因为GABA能系统参与中枢神经系统的兴奋/抑制平衡，从而调节Aβ导致的兴奋/抑制失衡，延缓AD进程 [36] 。

10. 小结

随着人类平均寿命延长和人口老龄化的出现，AD成为了威胁人类尤其是老年人健康的高发病，严重影响了老年人的生命健康和生活质量。AD病因复杂，涉及胆碱能神经损伤、钙平衡失调、兴奋性氨基酸毒性学说、氧化应激和自由基损伤、炎症反应、细胞凋亡等，在众多假说中，Aβ聚集、tau蛋白过度磷酸化、慢性炎症及神经元死亡被认为是AD的最根本发病假说之一，基于这些假说的新药研发如β-分泌酶(BACE1)抑制剂、tau蛋白疫苗、抗炎药物以及一些神经保护剂等也相继进入临床试验阶段，然而大多以失败告终 [35] 。本文试图从中枢神经系统一些主要的神经递质及其受体出发，通过阐述这些递质受体在AD中的作用，为AD治疗新靶点提供一些新思路。然而，AD的治疗是一个复杂的过程，没有任何一个病因是产生AD的独立因素，在AD患者脑内同时发现多巴胺系统、去甲肾上腺素系统、5-HT系统紊乱，因此这些递质受体是独立作用还是相互作用造成AD病理还有待进一步研究。

^*通讯作者。