1. 引言
国际癌症研究机构(IARC)于2018年9月发布了2018年最新全球癌症数据统计：胃癌发病率占第五位，死亡率占第三位 [1]。在中国，胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，晚期胃癌的占比和病死率均明显高于东亚其他胃癌高发国家。一项流行病学调查显示 [2]，IV期胃癌所占比例约为40%，而同时期日本IV期胃癌所占比例仅为15%。诊断时间过晚加重了患者的疾病负担，对于这些病人，化疗是胃癌治疗中重要的手段之一。化疗疗效判断、复发转移的监测目前主要依靠影像学检查，影像学检查的不足之处为价格相对较高，存在电离辐射损伤等，而血液学检查特异标志物可作为临床评价的重要补充。但胃癌没有特异性高的预测疗效的生物标志物，故寻求灵敏的生物标志物来评估治疗效果，以此减轻病人经济负担有着重要意义。
相关研究已证明 [3] 恶性肿瘤细胞能产生促凝物质，致使人体的凝血系统被激活，这种激活与肿瘤的进展、血管生成和转移扩散有关。本研究意在探讨D-二聚体在评估晚期胃癌患者治疗疗效中的价值。现将我院2014年1月~2016年12月收治的94例IV期胃癌患者，检测其化疗前后血浆中D-二聚体的含量，以观察其含量与肿瘤患者病情及化疗疗效的关系。现将详细情况总结以下：
2. 材料和方法
2.1. 研究对象
本研究经医院伦理委员会审核并批准。选取2014年1月至2016年12月在我院住院治疗的IV期胃癌患者94例，男64例，女30例，年龄23~77岁。按照AJCC第八版胃癌分期标准进行分期，均为IV期晚期病人。所有患者均符合以下条件：① 全部患者有临床病理资料，病理证实为胃癌；② 初治患者，既往未行肿瘤方面治疗；③ 全部患者具有可测量的病灶；④ Karnofsky评分 ≥ 80分；⑤ 血常规及肝肾功能基本正常，无高血压、糖尿病、肾脏疾病、出血性、血栓及急慢性炎症等引起D-二聚体升高的合并疾病，未应用非甾体类抗炎药物及其他影响凝血功能的药物。
2.2. 治疗方案
患者至少接受2周期的化疗，主要方案包括：(1) FOLFOX (奥沙利铂 + 5-FU + 亚叶酸钙)；(2) XELOX (奥沙利铂 + 卡培他滨)；(3) SOX (奥沙利铂 + 替吉奥)；(4) FLOT (多西他赛 + 奥沙利铂 + 5-FU + 亚叶酸钙)；(5) TP (紫杉类 + 顺铂)；(6) DX (多西他赛 + 卡培他滨)；(7) FP：(5-FU/卡培他滨 + 顺铂)；(8) 紫杉醇 + 替加氟/替吉奥方案；(9) DOX (多西他赛 + 奥沙利铂 + 卡培他滨)；(10) FOLFIRI (依立替康 + 5-FU + 亚叶酸钙)。所有方案及剂量选择都参考指南推荐，结合患者自身具体情况，由主治医师选择最适宜的治疗方案。
2.3. 检测方法
D-二聚体采用CS-5100全自动凝血分析仪，应用免疫比浊法测其含量。CEA、CA19-9、CA72-4采用cobas 8000全自动生化免疫分析仪检测。正常参考值分别为：D-二聚体：0~500 ng/ml；CEA：0~5 ng/ml；CA199：0~27 U/ml；CA72-4：0~6.9 U/ml，检测结果超出正常参考值范围上限者为阳性。
2.4. 疗效评价
在每次化疗前完善血浆D-二聚体、肿瘤标志物和影像学等检查，于化疗第3周期前评价疗效。根据2009年1月实体瘤治疗疗效评价标准1.1版(RECIST) [3] 进行疗效评价。分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)四部分，其中CR + PR评定为治疗有效组，SD + PD评定为治疗无效组。
2.5. 统计学分析
釆用SPSS23.0软件进行统计分析。应用Pearson相关分析及采用卡方检验分析血浆D-二聚体与化疗疗效及一般临床特征的相关性；应用ROC曲线评价血浆D-二聚体化疗前后变化率对胃癌影像学客观疗效评价的检验效能。所有统计均采用双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 临床特征
本研究共包含94例IV期胃癌患者，患者资料的临床特征，详见表1。
Table 1. Clinical features of 94 patients with stage IV gastric cancer
表1. 94例IV期胃癌患者的临床特征
3.2 一般临床特征在D-二聚体表达及有效组和无效组中的分布情况
94例晚期胃癌患者初诊时，血浆D-二聚体水平中位数为1205.06 ng/ml，较正常值明显升高。按D-二聚体水平中位数为界，分为D-二聚体高表达组(>中位数)和D-二聚体低表达组(<中位数)，D-二聚体高表达组有47例，D-二聚体低表达组有47例。患者2周期化疗后CR + PR评定为治疗有效组，SD + PD评定为治疗无效组。有效组55例，无效组39例。D-二聚体高表达组和D-二聚体低表达组，有效组和无效组在不同性别、年龄、HP感染、HER2表达、原发部位、病理分型的分布中没有明显差异(P > 0.05)，但在转移部位的分布中有统计学差异(P < 0.05)。可以表明晚期胃癌D-二聚体值及治疗疗效也许与肿瘤的转移部位有相关性。详见表2。
Table 2. The distribution of general clinical features in D-dimer expression, effective group and ineffective group
表2. 一般临床特征在D-二聚体表达及有效组和无效组中的分布情况
3.3. 化疗前后血浆D-二聚体水平与胃癌疗效的相关性
94例胃癌患者的有效组和无效组中，化疗前后血浆D-二聚体水平的差异均有统计学意义，可以认为化疗有效时，化疗前后血浆D-二聚体水平较前下降(P < 0.05)；化疗无效时，化疗前后血浆D-二聚体水平较前上升(P < 0.05)。详见表3。
Table 3. Correlation between plasma D-dimer level before and after chemotherapy and curative effect of patients with advanced gastric cancer
表3. 化疗前后血浆D-二聚体水平与晚期胃癌患者疗效的相关性
3.4. 血浆D-二聚体化疗前后变化率与化疗疗效的相关性
经单样本Kolmogorov-Smirnov检验，化疗前后血浆D-二聚体变化率均呈偏态分布(P < 0.05)。Spearman 秩相关分析结果提示，2个周期化疗后D-二聚体变化率与化疗疗效(CR + PR, SD, PD)存在相关关系(rD-二聚体 = 0.695，P = 0.001)，见表4。
Table 4. Correlation between the change rate of plasma D-dimer before and after chemotherapy and the curative effect of chemotherapy
表4. 血浆D-二聚体化疗前后变化率与化疗疗效的相关性
3.5. ROC曲线评价D-二聚体化疗前后变化率在预测近期疗效中的应用
以化疗疗效为有效(OR)作为阳性预测结果，以灵敏度为纵坐标，以1-特异度为横坐标分别做2周期化疗前后血浆D二聚体变化率对晚期胃癌疗效检测的ROC曲线图，结果提示：血浆D二聚体变化率可以有效的评价晚期胃癌化疗是否达到OR，绘制的ROC曲线下面积分别为：0.885 (95%CI：0.810~0.959)，PD-二聚体 = 0.038；详见图1。Youden指数最大时，血浆D-二聚体变化率截点为−7.49%，灵敏度69.2%，特异度58.2%，即化疗后血浆D-二聚体下降 ≥ 7.49%时，可以判断胃癌化疗有效。
Figure 1. ROC curve of the change rate of plasma D-dimer after the second cycle chemotherapy for the detection of curative effect of advanced gastric cancer
图1. 第2周期化疗后血浆D-二聚体变化率对晚期胃癌疗效检测的ROC曲线
4. 讨论
多项研究证明 [4] [5]，恶性肿瘤患者特别是晚期肿瘤病人，机体高凝状态加重，继发性纤溶系统会进一步亢进，D-二聚体为交联纤维蛋白经纤溶酶作用后的一种终末产物，是机体纤溶亢进与高凝状态的分子标志物，是临床中直接反映体内纤溶酶与凝血酶生成的指标，血浆D-二聚体水平升高反映了机体继发性纤溶活性增强 [6]。在恶性肿瘤的发展过程中纤维形成和溶解持续发展，D-二聚体作为分子标志物其浓度与病情变化呈正相关系。多项研究表明 [7] [8] 恶性肿瘤患者血浆D-二聚体值与肿瘤的发生、发展、分期和治疗效果有相关性。闫华等 [9] 研究也发现恶性肿瘤患者中，化疗有效的患者体内血浆D-二聚体含量水平会有所下降，这表明凝血–纤溶系统功能紊乱的现象得到了纠正。本研究结果显示，晚期胃癌血浆D-二聚体水平明显升高，D-二聚体值及治疗疗效与肿瘤的转移部位有相关性。晚期胃癌的化疗有效组患者血浆D-二聚体水平降低，而无效组血浆D-二聚体水平升高，提示其在晚期胃癌评价疗效方面具有一定临床应用和研究价值，可以用于评估晚期胃癌的治疗疗效。
5. 结论
综上所述，晚期胃癌血浆D-二聚体水平明显升高，且D-二聚体值及治疗疗效与肿瘤的转移部位有相关性，治疗前后血浆D-二聚体水平的变化可作为晚期胃癌近期疗效评估的依据。但本研究样本量偏少，所得出的结果可能存在偏倚，尚需进一步研究证实。
NOTES
*通讯作者。