不同程度海拔对藏、汉族OSAHS患者肝功能影响研究进展

Research Progress on Effects of Different Altitude on Liver Function of Tibetan and Han OSAHS Patients

摘要: 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是由多种原因导致睡眠状态下反复出现低通气和(或)呼吸中断，引起慢性间歇性低氧血症伴高碳酸血症以及睡眠结构紊乱，进而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。研究发现，OSAHS的病情严重程度与海拔高度和不同民族等有关，不同海拔不同民族患者的肝功能也会有差异，因此，本文就此种差异做一综述，对不同OSAHS患者将来的诊治提供思路。

Abstract: Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) is a clinical syndrome of chronic intermittent hypoxemia accompanied by hypercapnia and sleep structure disorder caused by repeated hypop-nea and/or respiratory interruption during sleep due to various reasons, and then a series of path-ophysiological changes occur in the body. Studies have found that the severity of OSAHS is related to altitude and different ethnic groups, and patients with different altitude and different ethnic groups also have different liver functions. Therefore, this paper summarizes these differences and provides ideas for future diagnosis and treatment of different OSAHS patients.

1. OSAHS与海拔和民族的关系

1.1. OSAHS特征及流行病学

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征是由于反复的上呼吸道阻塞导致的夜间低氧血症和睡眠呼吸暂停，呼吸道扩张肌肉，也就是横纹肌通常在睡眠时放松，在OSAHS患者中，扩张的肌肉在吸气时不能成功地对抗气道内的负压从而导致患者上呼吸道狭窄。在清醒时，扩张的肌肉比正常的活动要高，从而保持气道通畅。但在睡眠时，肌肉张力下降后气道变窄。这时可能会出现打鼾，然后是气道阻塞和随后的呼吸暂停 [1]。主要临床表现有打鼾、夜间觉醒、呼吸暂停、头晕、乏力等，会导致多系统疾病，比如糖尿病、高血压、冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、中风等，大大威胁人类的身体健康。 [2] 其特征性的缺氧方式为慢性间歇性缺氧，即周期性氧饱和度下降–上升，同时有胸内负压波动及睡眠觉醒，间歇低氧促进氧化应激，全身炎症反应综合征和内皮功能障碍的发生，增加交感神经兴奋性，从而导致多器官合并症的发生，间歇低氧是导致OSAHS高发病率和高死亡率的主要原因 [3]。OSAHS发病率逐年上升，国外一项流行病学调查研究发现社区中睡眠呼吸障碍的患病率很高(高达20%)，并被归类为阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征(占中年人口的4%~5%) [4]，我国目前尚未有大规模的数据研究，据不完全统计目前发病率为2%~4% [5] [6]，对OSAHS的诊断主要有便携式睡眠监测及多导睡眠监测两种，结合郑春晨等人和张菁菁等人的研究中指出多导睡眠监测(PSG)灵敏度和特异度相对于其他仪器均较高，且诊断符合率极高，可以作为OSAHS的确诊依据 [7] [8]。OSAHS可与全身多种疾病并存，有学者指出：患有OSAHS的患者其中超过一半都合并有高血压，而患有高血压的患者同时伴有OSAHS的不足一半 [9]，OSAHS患者中糖尿病的患病率 > 40%，而糖尿病患者中OSAHS的患病率23% [10]，日本一项调查发现OSAHS患者患缺血性心脏病(IHD)的相对几率比普通人群高1.2~6.9倍，35%~40%的IHD患者AHI ≥ 10，23.8%的OSAHS患者同时患有IHD。另外一项研究发现重度OSAHS患者中50%患有冠心病，近30%的OSAHS患者在夜间睡眠过程中出现心肌缺血，尤其是在快速眼动睡眠时相。OSAHS患者在睡眠过程中常有心律失常。80%的OSAHS患者出现心动过缓，室性早搏发生率为57%~74%，10%以上患者可发生II度房室传导阻滞。当氧饱和度(SaO₂) < 60%时，即可出现频繁早搏 [11]。

1.2. 海拔的高度对OSAHS患者的影响

OSAHS特征式缺氧方式为间歇性缺氧，是一种典型的缺氧–复氧表现，随着海拔高度的上升氧气会变得稀薄，氧含量相对下降，机体处于一个缺氧状态，而低氧与心脏代谢密切相关，国外有一项研究 [12] 表明，处于高海拔地区呼吸易为周期性呼吸，这些情况下的低氧血症可以描述为叠加持续加间歇性缺氧，或重叠缺氧(OH)，重叠缺氧可能是一种独特的、有害的心脏代谢刺激，可引起系统性和肺动脉高压，且没有持续缺氧特有的保护性代谢作用。对于OSAHS患者而言更会加重这种重叠缺氧，所导致的临床症状以及一些引起的并发症也会因为缺氧更加严重。国外Patiño MC等人 [13] 对久居高原被确诊为OSAHS的709名患者行睡眠监测，与以往在平原地区做研究得出的结论对比，表明高海拔地区的OSA与低海拔地区相比更容易有缺氧的表现。刘坤祥等 [14] 发现OSAHS患者在高海拔地区可以引起患者睡眠呼吸紊乱加重和血压增高，睡眠呼吸紊乱的加重以主要以为CSA和低通气增加为主。同时AHI、HI、及血压等观察指标均随海拔增高而增高，海拔高度大于2800米时，这种差异会更明显，且患者的血压增高及睡眠呼吸紊乱程度与患者的低氧通气反应性降低有关。

1.3. 民族不同对OSAHS患者的影响

藏族是世界上居住在高原时间最长的人群，他们对于低氧环境的耐受性优于其他民族。在杨燕和李冉的西藏藏汉民的OSAHS患者睡眠监测和临床特点分析中 [14] 指出在中重度OSAHS患者中，藏汉族患者在相同的AHI的情况下表现出藏族比汉族的MSaO₂及LSaO₂都较低。OSAHS主要是由于炎症反应和氧化应激两方面导致血管内皮细胞受损。当机体处于反复间歇性低氧状态时，会通过上调HIF-1基因的表达，从而使多种炎症因子过表达 [15]，各种炎症因子增多会对血液中的单核细胞产生趋化作用，从而引起血管内皮的损伤。呼吸暂停和低呼吸会导致血氧饱和度降低，血液中二氧化碳含量增加，随后由于中枢神经系统的重复激活而引起觉醒和睡眠碎片。间歇性低氧血症和再氧作用导致活性氧产生，导致系统性氧化应激，这被认为是OSAHS患者内皮功能障碍和心血管疾病风险增加的关键机制 [16]。一般情况下，内皮细胞会分泌一些血管活性物质，例如一氧化氮、内皮素等，它们可以维持细胞的正常收缩舒张功能，可以调节局部血管的血流量，维持血管正常功能。我们知道，NO是由内皮细胞合成和释放的一种具有很强舒血管作用的血管活性物质，ET是由血管内皮细胞分泌的一种强烈而持久的血管收缩肽。相关研究 [17] 证明，藏族人血浆内NO含量比汉族人显著高，而ET含量底，这会有利于血管保持较低张力，血流灌注更充分，对高原低氧环境有更好的适应性意义。

2. OSAHS导致肝脏损伤

2.1. 间歇性缺氧对肝脏的损害

甘油三酯正常情况下来源于肝脏游离脂肪酸，间歇性缺氧会导致脂质代谢异常，导致肝内甘油三酯蓄积过多，是非酒精性脂肪性肝病的一个加重因素。有动物试验表明，载脂蛋白e缺乏的小鼠暴露于间歇性缺氧环境中4 h比正常小鼠血清中游离脂肪酸含量明显增高 [18]。有研究发现低氧会促进含脂肝细胞的炎症信号，包括炎症小体/caspase-1的激活，并通过释放细胞外载体(ev)促进与库普弗细胞(KC)交谈，导致TG含量增加 [19]。肝细胞中甘油三酯含量增多会导致肝细胞脂肪变性，这可能会导致非酒精性脂肪性肝炎的发生。肝星状细胞(HSC)产生的基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)在肝纤维化中起重要作用。国外的一项动物试验指出进行缺氧处理的大鼠肝细胞的条件培养基强烈诱导大鼠HSC-T6细胞中MMP-2 mRNA和蛋白质的表达。减少的谷胱甘肽中和了从缺氧肝细胞释放的ROS，导致HSC-T6细胞中MMP-2的表达降低。此外，缺氧条件培养基处理的HSC-T6细胞中磷酸-IκB-α蛋白水平增加，NF-κB信号抑制剂抑制HSC-T6细胞中MMP-2的表达。NF-κB信号传导在ROS诱导的HSC中MMP-2表达中起着至关重要的作用 [20]。缺氧条件下，低氧诱导因子-1 (HIF-1)表达水平会增加，会使得核转录因子-NF-κB (nuclear factor, NF-κB)活化表达增加，会使得MMP-2降低，从而对肝脏造成损伤。有研究证明，OSAHS患者会在间歇性缺氧环境的反复刺激下，导致氧化应激，从而产生大量活性氧，对肝细胞线粒体造成损伤，线粒体是脂肪酸进行β-氧化及氧化磷酸化的场所，线粒体功能受损会导致代谢障碍，游离脂肪酸增多会导致甘油三酯增多 [21]。多项研究证明，长期处于高海拔低氧环境下通常会表现出胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶等肝功能指标异常，这提示低氧会对肝脏有一定的损害 [22] [23]。这可能由于：1) 长期处于低氧环境下，血管微循环障碍，导致血液瘀滞，从而肝细胞损伤通透性发生改变，肝酶异常。2) 肝内循环障碍，肝细胞营养不足，屏障功能降低从而免疫功能低下，肝功能受损。3) 缺氧会导致肠道粘膜受损，通透性增高，大量肠源性毒素吸收入血，引起肝细胞的炎症反应，从而使肝功能受损 [24]。

2.2. OSAHS患者血清肝酶的变化

有一项关于谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)严重程度关系。该研究包括194名患者和114名对照组患者，对患者行PSG检查，研究发现患者的平均ALT为28.95，对照组为17.85 (P < 0.001)，差异有统计学意义；患者AST均值为23.62，对照组为16.53，差异有统计学意义(P < 0.001)。谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平越高，病情越严重 [25]。国外有一项关于儿童OSAHS与非酒精性肝病的Meta分析中指出，OSA与ALT、AST、NAFLD纤维化分期显著相关，轻度和重度OSA均与ALT、AST升高有显著相关性，OSA组ALT、AST水平均高于对照组 [26]。由于OSAHS、NAFLD及代谢综合征三组疾病之间相互联系，因此可能会受到其他因素的影响，特别是肥胖作为这三者疾病的共同危险因素，可能对血清肝酶水平升高的原因造成影响。一项早期的研究发现，非肥胖的OSAHS患者与年龄、性别、体重相匹配的非OSAHS患者的血清转氨酶水平差异无统计学意义 [27]。但最近几年Wojciech等研究者进行了一项多部位横断面研究，以评估OSA严重程度与肝脏脂肪变性的试验，该实验囊括一千多名疑似OSAHS患者，发现患者存在显著的肝纤维化，在校正包括中心性肥胖在内的混杂因素后，肝脏脂肪变性的风险随着OSA的严重程度而增加，睡眠期间平均氧饱和度下降也与肝细胞溶解风险增高独立相关，与没有OSAHS的患者相比，严重OSAHS患者发生显著肝纤维化的风险增加了约2.5倍 [28]。

综上所述，OSAHS特征表现为慢性间歇性缺氧，藏族患者可能比汉族患者更能耐受缺氧，处于高海拔可能会加重病情，OSAHS间歇缺氧可能会通过炎症反应、氧化应激、使肠道内毒素吸收入血等导致血清肝酶升高造成肝功能损伤，以上的研究为以后临床工作中对OSAHS的诊断和治疗有一定的帮助，对于OSAHS可能会导致其他脏器受损提供一些思路。