评估卵巢反应性指标的研究进展

Research Progress of Indicators for Evaluating Ovarian Responsiveness

摘要: 控制性超促排卵是辅助生殖技术中的重要环节，在控制性超促排卵过程中的卵巢反应性与助孕的安全性及成功率相关。因此，卵巢反应性是在IVF治疗中最常研究和关注的参数之一。在过去，众多学者应用多种生物标志物用于评估卵巢反应，但这些指标在临床中的应用价值有限。后续一直有学者不断提出新的指标以正确评估卵巢反应和改善周期结局，比如卵泡输出率，卵泡敏感指数和卵巢反应预测指数等组合因子指标。新提出的组合因子在卵巢反应性的评估方面各有优势，故结合目前的研究现状，对新提出的卵巢反应性评估的指标进行综述。

Abstract: Controlled ovarian hyperstimulation is an integral part of assisted reproductive technology, ovarian responsiveness during controlled ovulation is associated with the safety and success of assisted conception. Therefore, ovarian responsiveness is one of the most frequently studied parameters in IVF treatment. In the past, many scholars have applied various biomarkers to assess ovarian re-sponse, but the value of these indicators in clinical practice has been limited. Subsequently, new metrics have been proposed to properly assess ovarian response and improve cycle outcomes, such as follicular output rate, follicular sensitivity index and ovarian response prediction index, among other combination factors. Since each of the newly proposed combination factors has advantages in assessing ovarian responsiveness, the freshly proposed indexes for ovarian responsiveness assess-ment are reviewed in the context of the current research status.

1. 引言

随着不孕症发病率的逐渐增加，辅助生殖技术(assisted reproductive technique, ART)在不孕症夫妇的治疗中发挥着越来越重要的作用。在ART过程中，对卵巢反应性的正确评估有助于降低周期取消率以及减少在ART过程中并发症的发生率，同时可增加辅助生殖治疗中的高妊娠率的可能 [1] 。但卵巢反应常多变且难以评估，多种生物标志物被提出以用于评估卵巢反应性，比如年龄、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)、窦卵泡数(antral follicle count, AFC)、基础卵泡刺激素(basal follicle stimulating hormone, bFSH)等单因素指标，以上指标在评估卵巢反应性的应用价值中得到了许多学者的认可，但在实际的使用过程中也存在一定的局限性 [2] [3] [4] [5] 。年龄受多种因素的影响，患者的卵巢年龄与生理年龄有时并非处于同一水平。bFSH在月经周期内波动较大，评估卵巢反应时灵敏度及特异度欠佳。AFC在应用时受到检测仪器及卵巢的可视化影响，有时甚至趋于高估卵巢对外源性促性腺激素的反应性。AMH在国际上缺乏标准化，在不同的生殖中心存在异质性。因此，卵泡敏感指数(Follicle sensitivity index, FSI)、卵巢反应预测指数(Ovarian response prediction index, ORPI)、卵泡输出指数(Follicle-To-Oocyte Index, FOI)、卵泡输出率(Follicular output rate, FORT)和卵巢敏感指数(Ovarian sensitivity index, OSI)组合因子指标被提出用于对卵巢反应性进行评估，以期正确评估卵巢反应，提高助孕过程中的安全性及成功率。以上新提出的组合因子，对卵巢反应的评估各有优势，并得到了一些学者的支持 [4] [6] [7] [8] [9] 。目前在临床上选择一个评估卵巢反应性的单因素指标作为临床实践中的首选标志物，一直是一个备受争议的问题 [1] [2] 。故对卵巢反应性新的评估指标进行综述，为临床上控制性超促排卵个体化方案的制定提供更准确的新指标。

2. 卵泡输出率

Genro等 [6] 在2011年提出了FORT这一概念( $\text{FORT}=\frac{\text{HCG}日排卵前16~22\text{mm}卵泡数}{3~8\text{mm}窦卵泡数}$ )，在该

研究表明在FORT从低到高的组别中，患者的获卵数、成胚数和临床妊娠率逐渐升高。随后有多项研究 [10] [11] [12] 肯定了FORT在临床中的应用价值，研究中表明FORT值高预示较多的获卵数以及良好的周期结局。在一些研究中还证实了在ART过程中FORT是预测卵巢反应及妊娠结局的一项独立预测因子 [11] [12] 。Grynberg [13] 等人通过研究FORT在波塞冬标准的低反应人群中的应用表明，FORT可作为一个指导因素决定后续Gn的使用剂量。

FORT是一种仅需通过超声进行检测的简单易行方式，在临床上的应用得到许多学者的认可，但是在不同的研究中心及不同的研究人群中的应用效能存在一定争议。获卵数多往往预示着卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)发生风险高，导致周期取消率增加 [14] 。但是在陈碧娟 [15] 等人的研究中并不支持这一结论，研究中认为高FORT组中虽然获卵数多，但是并未增加周期取消率。FORT在进行计算时不考虑使用的Gn剂量，在应用时仅考虑hCG日16~22 m大小的卵泡对外源性Gn的有效反应，但是较小的卵泡也可能表现出对外源性促性腺激素的反应。因此，FORT在进入周期前不能进行计算，对于AFC及排卵前卵泡数(preovulatory follicle count, PFC)的运用的范围目前尚无明确的定论，有待更多学者行进一步研究以形成一个统一的标准更好的服务于临床。

3. 卵巢敏感指数

在2011年Biasoni等 [7] 提出了OSI这一概念：获卵数与总的重组FSH剂量的比例，在该研究中认为OSI在预测卵巢反应性方面和AMH的作用等同，可用于指导下一IVF周期中FSH的剂量。2014年

Raymond Li [16] 等对OSI进行了重新定义，在研究中认为 $\text{OSI}=\frac{获卵数\times 1000}{\text{FSH}总剂量}$ 。Raymond Li [16] 等在研

究中再一次验证了OSI在临床中的应用价值，研究中表明OSI较年龄，AFC及AMH等单因素指标在评估卵巢对Gn刺激的卵巢反应性时更有优势。在对获卵数的混杂因素进行调整后OSI仍为卵巢反应最佳评估指标。有多个学者通过OSI对卵巢反应进行判定及预测指标的系统评价分析或者回顾性研究表明OSI可作为卵巢反应分级的指标，是卵巢反应的独立评估指标 [17] [18] [19] [20] 。目前在较多研究中认为在评估卵巢对外源性Gn反应性时，OSI是一个可靠指标，可作为患者在进行临床咨询的时候提供一个可靠的参考指标。

OSI在临床实践中具有一定优势的同时也存在一些不足。在不同的研究中心及研究人群对OSI的临床价值存在争议。当接受外源性Gn剂量不足时，OSI具有误导性 [20] ，从而使其成为评估卵泡对卵巢反应的动态反应方面的一个不太可靠的指标。有学者通过对OSI在高龄不孕人群中的研究表明，OSI在评估卵巢反应及周期结局时并未表现出优势，且不能预测活产率 [21] 。有学者认为OSI在不同的中心之间存在的异质性与AMH水平有关 [20] ，但关于AMH与OSI的关系尚无明确定论 [7] ，未来有待更多的学者进一步研究。除此之外，OSI的计算是基于获卵数，故对于OSI的应用需在取卵后才能进行，而且还受取卵医生的技术及卵巢自身反应的影响，其中整体卵巢反应和使用的Gn剂量时未能将AFC考虑在内。

4. 卵巢反应预测指数

2012年Oliveira等 [4] 首次提出了OPRI这一生物标志物的概念，其计算公式为 $\text{ORPI}=\frac{\text{AMH}\times \text{AFC}}{年龄}$ ，

研究表明ORPI与获卵数和MII卵母细胞之间存在明显的正相关，并发现ORPI对预测卵巢反应差、卵巢反应过度、MII卵母细胞 ≥ 4个和临床妊娠率具有明显优势。最近一项纳入了490名不孕女性的回顾性研究表明 [22] ，ORPI是预测卵巢反应的一个较好指标，尤其在卵巢高反应中。当ORPI ≥ 1.7时，是提示OHSS高风险的基准 [23] 。目前多数研究认为ORPI通过年龄，AMH及AFC三个指标组合显示出预测低卵巢反应和过度卵巢反应的出色能力，尤其在卵巢高反应中 [24] [25] 。ORPI可用于定制个体化的控制性卵巢刺激方案，有利于对不孕夫妇进行咨询和预后。

有研究者对ORPI作为卵巢反应的评估指标在临床应用的价值存在怀疑 [26] ，认为OPRI在预测卵巢反应不良及卵巢高反应方面并不是一个最佳指标。除此之外，ORPI在实际应用过程中经济花费大，而且对于OPRI在不同的生殖医学中心关于其应用尚无一个明确的范围。因此，在一些经济欠发达地区ORPI可能并不能作为一个首选指标，更多的前瞻性研究需要在未来进一步进行以统一ORPI在临床中的应用范畴。

5. 卵泡敏感指数

2017年Hassan [8] 等提出了FSI这一概念，其计算公式为 $\text{FSI}=\frac{\text{PFC}\times 100000}{\text{AFC}\times 总\text{FSH}剂量}$ 。FSI在进行计算

时即考虑了Gn的剂量同时也考虑了卵巢储备中的可见部分(刺激前和刺激后的卵泡数量)。在Hassan [8] 等的研究表明较高的FSI值具有显着较高的卵母细胞产量和受精率以及临床妊娠率。且FSI在预测妊娠结局方面明显优于AFC、PFC、基础FSH等指标，且不受年龄及体重指数(BMI)的影响。Hassan [8] 等认为FSI可用来定义IVF/ICSI周期中卵巢反应不良/良好的绝对标准，指导不孕夫妇未来的IVF周期管理。2020年一项纳入了1385名不论不孕原因患者的回顾性再次支持了FSI在卵巢反应中的应用 [27] 。在研究中的数据显示，在高FSI组卵母细胞产量、受精率和受孕成功率显著较高，FSI随着AFC的增高而降低。其中一个研究结果与Hassan [8] 等人相反，即FSI随着AFC的增加而增加，但并未发现显著性。对预测妊娠结局来说，FSI为一项具有优势的指标。该研究中还支持FSI可用于预测卵巢反应性，指导周期取消，监测后续周期的剂量调整，并为不孕夫妇提供预期结果咨询这一观点。邢阿英 [28] 等人通过FSI各种不孕原因，COH次数及COH方案选择各方面的研究肯定了FSI在临床中的研究价值。在该研究中表明，在导致不孕的因素中，FSI在排卵异常的患者中表现最佳。在排卵异常的患者中的表现的优势方面包括卵巢反应评估的精确性和妊娠结局预测的准确性。另外，FSI在进行卵巢反应评估时并不完全依赖于AFC。因为虽然AFC值高可导致FSI分母部分的值增加，但是只有对卵巢刺激反应良好时，才会出现高的PFC进而使FSI的值增加，因此FSI用于衡量卵泡对外源性Gn敏感性的一项指标，可提示ART过程中卵母细胞的总体质量。后续对COH方案的选择及FSH剂量的选择，可根据FSI的做为一个指导依据。刘慧 [29] 在通过对卵巢高反应的研究中的结果提示，在对卵巢的高反应进行评估时FSI相较与年龄，体重指数(BMI)，AFC及AMH等评估指标显示出较好的优越性。FSI是一个经济简单的评估因子，可在一定程度上减轻患者的经济负担。

在目前现有的研究中FSI对于卵巢反应及妊娠结局中的应用得到了一些肯定，但是研究中尚存在一些争议。FSI在进入促排卵周期前同样不能进行计算，因此对首次进入COH周期的人群可能不适用；且其在评估卵巢反应时可能会受到COH方案的影响。在一项研究中表明 [28] ，FSI在预测妊娠结局方面表现最佳的人群为选择长方案的人群。但是，研究中并未否认FSI在其他方案中的应用。因此，未来需要更多大样本多中心前瞻性研究来确定FSI的适用范围，形成统一标准服务于临床。

6. 卵泡输出指数

2018年Alviggi [9] 引入了FOI这一概念，其定义为卵巢刺激结束时收集的卵母细胞总数与刺激开始时可用的窦卵泡数量之间的比率。研究表明，在低反应人群中FOI在卵泡对外源性Gn的反应动态特性方面可能比传统的卵巢储备标志物更有优势，并在研究中发现FOI与IVF的结果呈正相关。Chen [30] 等人通过在不同波塞冬组的研究肯定了FOI在临床的应用价值，研究结果显示临床上可根据FOI的分组不同，选择不同的方式来改善患者的临床结局。Cesarano [31] 等人研究表明FOI仅与MII卵母细胞数量和胚胎培养成功率相关，可作为卵巢对促性腺激素反应的间接测量的一项指标。

目前对于FOI的应用于卵巢反应的预测中，多数研究者肯定了在低反应中的应用价值。FOI在卵巢整体反应中的预测作用，一些研究中并未充分肯定其优势性。Carosso等人 [21] 认为FOI可用来预测卵巢反应，但是在评估不明原因不孕高龄的患者中，他的预测价值与AFC，年龄及AMH等指标相比并无明显优势。甚至有研究表明，FOI在预测卵巢反应方面的能力不如OSI，考虑FOI在使用时仅考虑了反应的结果，未考虑卵泡对Gn的敏感 [31] 。而在预测妊娠结局方面FOI预测效能不如年龄，AFC和AMH等既往提出的指标 [21] 。目前关于FOI在非低反应的人群中尚未表现出明显的优势，并且促排方案和效率可能会影响FOI。目前对于FOI在临床中存在的争议需进一步的研究，以确认FOI作为卵巢反应的标志物在临床中的应用。

7. 总结与展望

卵巢的反应性是个体化促排方案的关键步骤之一。FORT，OSI，FSI，ORPI，FOI组合因子作为新提出的卵巢反应性评估指标，相较与年龄，AFC，AMH和bFSH等预测因子准确度高，可能为卵巢反应的分级提供更广泛的研究视角，作为一个新的参考指标以制定个体化促排卵方案。但是，在不同的中心及研究人群中，以上组合因子的指标在临床中的应用仍存在一定争议。因此，在临床上的应用价值及适用范围有待更多的研究去进一步探索，以待形成统一标准最终服务于临床。

NOTES

^*通讯作者。