基于“炎癌学说”探讨中医“治未病”理论在宫颈癌中的应用

Discuss the Application of the Theory of “Preventive Treatment of Disease” of Traditional Chinese Medicine in Cervical Cancer Based on the “Theory of Inflammation and Cancer”

摘要: 研究发现炎症与肿瘤的发生关系密切，炎症调节因子在慢性炎症的催化下形成炎症微环境，致使相关部位恶性肿瘤的发生、发展和恶化。根据相关流行病学调查显示，宫颈癌为女性常见的恶性肿瘤之一，相关实验证明慢性宫颈炎症的前期存在与宫颈癌的发病存在关联。本文基于“炎癌学说”探讨炎症与肿瘤存在联系的同时，也为宫颈慢性炎症与宫颈癌之间的相关性提供了依据，参考相关临床研究及实验观察发现中医药对宫颈慢性炎症的防治存在优势，符合中医“治未病”理论对疾病的防治理念，为进一步研究炎症与宫颈癌之间的转化通路提供了理论基础，也为临床防治宫颈癌提供了新思路。

Abstract: Studies have found that inflammation is closely related to the occurrence of tumors. Inflammation regulators form an inflammatory microenvironment under the catalysis of chronic inflammation, which leads to the occurrence, development and deterioration of malignant tumors in related areas. According to the relevant epidemiological survey, cervical cancer is one of the common malignant tumors in women, and relevant experiments have proved that the existence of chronic cervical inflammation in the early stage is related to the incidence of cervical cancer. Based on the theory of inflammation and cancer, this paper not only discusses the relationship between inflammation and tumor, but also provides a basis for the correlation between chronic cervical inflammation and cervical cancer. Referring to relevant clinical studies and experimental observations, it is found that traditional Chinese medicine has advantages in the prevention and treatment of chronic cervical inflammation, which is in line with the concept of disease prevention and treatment in the theory of traditional Chinese medicine. It provides a theoretical basis for further research on the transformation pathway between inflammation and cervical cancer, and also provides a new idea for clinical prevention and treatment of cervical cancer.

1. 宫颈癌的流行病学研究

流行病学调查显示，宫颈癌是妇科恶性肿瘤中的第4大癌种，近20年其患病率稳步增长且趋于年轻化[1]。统计结果表明，全球每年新患宫颈癌患者达52.8万人次，死亡病例达26.6万例，发展中国家占其85%。我国每年平均新发13万例，死亡病例达到1/4 [2]。相关研究认为，前期炎症因子可能是肿瘤生长的诱因[3]，1863年病理学始祖VIRCHOW发现了白细胞寄存于肿瘤组织中，以此论证了慢性炎症与肿瘤具有关联性，并将此理论和实践相结合，而后德国的一位医学家曾初步构建了肿瘤起源于慢性炎症的模型[4]。许多恶性肿瘤的预后不利因素是全身的炎症反应，在肿瘤的起始、促进和进展的所有阶段都发挥作用。通过对宫颈癌的高危因素进行流行病学调查，王季青、何林蓉[5] [6]等人认为HPV感染和宫颈炎分别位于致宫颈癌高危因素的第一位和第三位，因此炎症的长期存在致使宫颈癌发病，另外不健康的性行为、抽烟等也是其诱发因素[7]。早期宫颈癌常见的治疗方法为根治性手术、晚期则采用放化疗和化疗，在治疗过程中会出现很多副作用，因此在治疗过程中辅之以中医治疗能提高疗效。早在两千多年前，中医学就已经提出了“治未病”理论，此理论的核心就是防范疾病，唐代的孙思邈曾提出了“消未起之患，治未病之急，医之于无事之前”，认为疾病有未病、欲病、已病三个阶段，干扰宫颈“炎癌转化”的通路正对“治未病”以防范疾病为核心的治病思路，这种防微杜渐的预防思想意义深远，形成了中医学的理论基础[8]。

2. 中医学对宫颈癌的认识

在中医古籍中无“宫颈癌”的确切病名，根据阴道不规律出血、阴道分泌物多以及小腹坠胀疼痛等临床表现，将其归于“崩漏”“积聚”“癥瘕”的范围[9]。癥始见于《金匮要略方论·卷下》：“妇人素有癥病，经断未及三月，而得漏下不止，胎动在脐上者，为癥痼害。”瘕始见于《素问·骨空论篇》曰：“任脉为病，……女子带下瘕聚”[10]。最常见的宫颈感染即HPV，依据其带下量多，色黄或赤，质粘稠或清稀，气味腥臭的特征，我们通常将其归于“带下病”“阴痒”的范畴，带下一词最早由巢元芳在《诸病源候论》中提出[11]。

《素问遗篇·刺法论》中提到“正气存内，邪不可干”描述，说明人体正气不足，其邪必侵，正气不足则气血阴阳亏虚，气虚推动血液运行速度减慢，阴虚脉道无法充盈，阳虚血液温煦功能失调，日久则为血瘀，而现代医学家认为中医中的血瘀证和血液高凝状态存在关联[12]；后傅青主提出“夫带下俱是湿症”，认为带下的主要病机为湿邪，湿邪粘滞趋下，易袭阴位，经期、产后血室大开，易感湿热之邪阻滞胞宫[13]；湿热和瘀血互结，日久则化瘀为毒，瘀毒久滞体内为恶性肿瘤的发展提供了条件。此外妇人新产后经行不慎，风、寒、暑等外邪侵袭，情志忧思、早婚早产等也是导致宫颈癌的病因[14]。综上观点可以得出此病的基本病机为本虚标实，以正气虚弱、脏腑冲任失调为本，而湿热瘀毒聚集为标，人体正气亏虚，不能驱邪外出，依附于湿、热、瘀、毒等病理因素杂合而为病，是转化宫颈癌的有利因素。

3. 宫颈“炎癌转化”的关系

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性健康。妇科恶性肿瘤较其他肿瘤相比具有其特殊性，在治疗过程中会对女性特殊的生理特征和心理产生较大的影响，其患病率居高不下，因此受到了高度重视。

3.1. 炎症与肿瘤息息相关

肿瘤的相关研究表明感染和炎症约占致癌因素的1/4，许多恶性肿瘤的预后不利因素是全身的炎症反应，在肿瘤的起始、促进和进展的所有阶段都发挥作用，证实了慢性炎症参与癌变的发展进程[15]。有学者[16]认为炎症触发肿瘤形成的机制可能是肿瘤微环境的形成，感染或再生使机体产生大量的白细胞，其释放的大量炎症成分(如白细胞介素、肿瘤坏死因子等)在损伤部位聚集，组成的炎症性微环境可能是癌病前兆，最终导致肿瘤的形成、发展和转移。也有学者[17]认为构成肿瘤局部环境的关键要素为炎症的介质和细胞效应物，在某类癌症中，恶性变化之前就存在炎症反应，肿瘤微环境中的炎症具有促进肿瘤形成的作用，而肿瘤经常出现在慢性炎症的部位，对肿瘤的样本进行活检，也发现了炎症组织。另一学者[18]认为骨髓抑制细胞能够调节免疫机制并具有促炎性，使之促进肿瘤血管的生成并与肿瘤细胞“合作”，是维持肿瘤进展所需要的时间和地点的关键过程。更有学者强调了[19]表观遗传学与癌变的相关性，早期的遗传事件是人类肿瘤发展的充分必要条件，炎症可能导致DNA序列的永久改变，致癌基因的点突变或抑癌基因的缺失促使细胞因子、活性氧的释放甚至加重组织缺氧，使得表观遗传学改变增加并形成肿瘤。

3.2. 宫颈炎与宫颈癌的相关性

由于女性生殖道开放性的生理构造，其容易受到内源性和外源性微生物的侵袭，极易引起感染，即会形成炎症微生态，因此慢性炎症是宫颈癌发病的一大因素[20]。相关研究[21]证明了感染HPV的宫颈炎患者患浸润性宫颈癌的几率明显增加，高危型HPV感染和宫颈炎构成了宫颈癌发生的重要诱因和关键因素。HPV感染与宫颈炎存在联系，HPV的感染是构成宫颈炎发病的重要一环，其中高危型HPV的感染又是加重宫颈炎的关键一环[22]，而宫颈炎症的长期存在又会破坏阴道内环境，使阴道菌群微生态失衡，造成机体局部免疫力低下，从而降低了免疫细胞抗感染的水平，HPV感染的风险随之增加。宫颈相关疾病的发生都与HPV的感染和宫颈炎存在固定的联系，而慢性炎症可能通过上调肿瘤的生长、血管的生成和转移而促进癌变[23]。另有学者研究发现持续的慢性宫颈炎可以直接激化宫颈管内膜和上皮细胞，加快其增值分化的速度，DNA分子被产生的自由基破坏，破坏了DNA链的转录及复制，细胞突发恶变的可能性增加[24]。由以上研究得出，宫颈癌发病的因素包括HPV的持续感染和宫颈炎的反复发作，且两者相互依存，在不同方面影响宫颈癌的发病进程。

3.3. 宫颈“炎癌转化”的通路

3.3.1. 宫颈“炎癌转化”的机制

长期感染慢性炎症使患宫颈癌的风险明显增加，其原因是活化的炎症细胞为肿瘤生长提供了舒适的环境，炎症细胞释放ROS、白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子等一系列炎症介质，这些介质加快细胞增值、转化和侵袭的进程，进而促进新血管的生成，形成了促进肿瘤生成和转移的“致癌效应”[25]。炎症细胞产生的活性氧簇和活性氮素，致使细胞DNA链断裂并促进自由基的生成，炎症细胞通过释放细胞因子增强细胞增殖，加快细胞分化的过程，大大加快了DNA复制的速度，而DNA复制的出错率也会随之增加，使细胞突变的风险增大。肿瘤抑制基因P53和Rb的接连失活使细胞内破损的DNA不能修复，若此时机体感染HPV病毒或有宫颈炎症，会促进HPV与DNA在宿主基因中的整合，促进肿瘤的发生[26]。现代医学认为，宫颈癌前病变的一个致病因素是HPV的持续感染[27]。炎症产生的免疫抑制作用会帮助经HPV感染的细胞和肿瘤细胞逃避免疫清除。细胞免疫主要由Th1介导，是清除HPV感染细胞和肿瘤细胞至关重要的免疫应答；而体液免疫主要由Th2介导。阴道炎症的长期存在使得Th1/Th2之间的免疫应答比例失衡，Th1的优势地位下降，而Th2的地位逐渐上升，导致Th1向Th2转化，此时Th1介导的细胞免疫处于抑制状态，HPV感染细胞和肿瘤细胞的清除作用被削弱，IFN-γ和IL-2的产出也随之下降，这种反应会促进宫颈癌的发展进程，HPV的清除障碍也与之有关。另外，Th2产生的细胞因子如IL-4和IL-10，可以抑制T细胞的活化，也可使向Th1转化的细胞因子受阻，细胞免疫的作用进一步被削弱[28]。对CIN III和宫颈癌的研究中表示，IL-4和IL-10的表达与病变级别成正比，两者之间具有相关性[29]。引发宫颈癌的主要亚型是HPV16和HPV18，当HPV和DNA在人体基因中整合时，HPV E2基因出现失活，E6和E7蛋白作为HPV的基因表达产物在宫颈癌治病过程中发挥至关重要的作用，E6和E7蛋白和其他致癌因素协作，使抑癌基因P53、Rb失活，细胞周期就此出现紊乱，端粒酶的活性成分被释放，使细胞绕过正常的免疫监视系统，遗传基因损伤，从而发展为癌细胞[30]。

3.3.2. 环氧化酶–前列腺素通路

参与子宫颈炎症的主要通路是环氧化酶–前列腺素(COX-PG)，参与这一过程的有COX-1和COX-2，其在不稳定中间产物PGH2的作用下生成花生四烯酸，COX在其催化的过程中生成前列腺素，末端PG合成酶使PGH2转化成特定种类的前列腺素[31]，又通过与特异性前列腺素G蛋白偶联受体(GPCR)结合发挥作用，继而唤起癌性标志，在细胞增殖、血管生成和转移方面发挥积极作用，促进肿瘤组织的广泛重塑，相关研究证明这些癌性标志可能是由HPV癌基因决定的[32]。COX-1参与正常组织的表达，炎症细胞因子、生长因子和癌基因诱导生成COX-2。在表达HPV16中的E6和E7的癌细胞中，HPV阴性细胞系均低于前列腺素(PGE2)、COX-2的mRNA和蛋白水平。COX的转录在HPV16的刺激下，感染后与宫颈癌细胞整合，可以增加COX-2的表达，生物合成PGE2、e系列前列腺素G蛋白偶联受体(PTGER)的表达随之增加，而PTGER参与PGE2调控肿瘤功能的过程，为宫颈“炎癌转化”提供了纽带[33]。

3.3.3. NF-κB信号通路

在正常宫颈鳞状上皮组织中TLR5和TLR9表达较少，两者随着组织病理学分期的发展，表达水平呈现递增的趋势，因此，TLR5和TLR9在宫颈癌的恶化过程发挥着正反馈的作用。宫颈炎与宫颈癌构建联系的关键是NF-κB转录因子，其是通过刺激免疫系统产生应激反应的典型的促炎信号通路，可直接促进肿瘤微环境的形成[34]。当机体处于“破碎”等应激状态时就会产生炎症反应，NF-κB受到炎症刺激后被激活，而后由Toll样受体(即TLRs)–人髓样分化因子(My D88)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)及白细胞介素1β (IL-1β)作为载体发出的信号途径而发挥作用。当细胞出现自主性遗传改变时，NF-κB就会被激活，抑制子κB作为NF-κB的主要抑制子，如果机体组织出现炎症，I-κB在I-κB激酶作用下发生反应，与基因组增强子部位结合，激发一系列促炎基因表达的增加，进一步加重炎症，使细胞凋亡难以进行，而其他转录因子(如STAT-3)也会与NF-κB“达成合作”，参与此次表达，因此NF-κB也是宫颈发生炎症的一个因素，致使宫颈炎症转化为宫颈癌[35]。

4. “治未病”理论在“炎癌转化”中的应用

4.1. “治未病”理论概述

“治未病”理论作为中医学理论体系的核心成员，包括未病先防、既病防变、瘥后防复三个部分，其发展源远流长[36]。《素问·四气调神大论》中有言“是故圣人不治已病，治未病；不治已乱，治未乱”，最早搭建了“治未病”理论的框架，表明了“未病先防”的重要性[37]；后与秦汉时期得以发展，张仲景在《金匮要略》中提及“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的相关论述，说明首先应关注五行之间相生相克关系，预判该疾病在脏腑之间的传变过程，用以预防疾病的进展，进以防止其复发[38]；明清时期此理论发展成熟，在《温热经纬》中已强调了“先安未受邪之地”的理念。“治未病”体系在历代医家的研究下得以发展和完善，体现了中医保养形神、防治疾病的先进理念[36]。未病先防是指通过提高人体免疫力以预防疾病，正如《素问·上古天真论》中所言“食饮有节，起居有常”，即通过养生调摄提高机体对环境的适应能力，使机体处于阴阳平衡的状态，避免邪气侵袭，从而预防HPV和宫颈炎症的感染；既病防变是指坚持“三早”原则，预防人体各个部位之间的相互传变，早发现、早诊断、早治疗，通过截断疾病的传变途径是治疗疾病的关键，HPV持续感染即是宫颈癌的传变途径；瘥后防复是指疾病后期，重点关注其并发症和后遗症，以防止疾病的复发，经过宫颈手术等西医治疗后，相关病灶出现持续、反复炎症的情况，中医药可以改善这些不足[37] [39]。

4.2. “治未病”理论在宫颈癌中的应用

4.2.1. 内治法

相关研究表明，人体正气不足，即中医所说机体处于“虚”的状态时，病邪最易侵袭人体，此时应用益气扶正类药物，如黄芪、太子参等，除了益气扶正还有活血补血的作用，能够促进淋巴细胞的转化与增值，使得抗体迅速繁殖，提高机体抗感染的能力，同时此类药物还能改善人体的血运状态，规避血液的高凝状态，防止聚瘀成毒[40]。任青玲教授[41]常用黄芪、二术等中药健脾祛湿，其中苍术的提取物苍术素具有抗炎的作用，白术的挥发油能使巨噬细胞恢复活性，使免疫力增强，进而发挥抗肿瘤的作用。湿久不祛除，日久化热，湿热久聚而成湿毒，进而机体极易感染HPV，加重炎癌转化的风险，因而刘瑞芬教授[42]又常用土茯苓、半枝莲和白花蛇舌草等中药祛湿解毒，其中土茯苓可以减缓巨噬细胞放射炎症因子的速度，降低患者细胞免疫的敏感性，从而抑制炎症反应[43]；而吴朗杰又证实了半枝莲–白花蛇舌草既能促进炎症细胞凋亡，又能抑制炎症细胞生长，从而遏制宫颈癌的发病[44]。中药汤剂例如徐学麟等[45]表明参苓白术散能够矫正宫颈炎患者免疫功能的紊乱，对脾虚型宫颈炎具有理想的效果等。PCT即血清降钙素原，在机体出现持续感染时，其分泌程度随着感染程度的加重而增多[46]；而当机体处于正常状态时，CRP的含量极低，但当机体处于感染等应激状态时，其含量会明显升高，两者均为机体感染的诊断指标[47]。相关实验表明，宫颈手术前CRP趋于正常，而在术后其明显升高，证明术中存在感染的风险，加味仙方活命饮通过干扰Th17细胞包括其炎症因子产生的致炎反应，使CRP水平明显降低，促进机体免疫功能的稳定，防止术后感染[48]。

4.2.2. 外治法

中医外治法为增强疗效的常用方法之一，包括针灸、穴位贴敷、针刀、耳穴疗法等。中药汤剂煎熬口服，其药渣常用作外洗、外敷或坐浴等，有实验证明，蛇床子、龙胆草、地肤子、苦参等中药组成的熏洗方对宫颈慢性炎症效果显著[49]。具有中药成分的保妇康栓可使HPV的表达链受损，导致其刺激宫颈上皮的通路受阻，使“炎”无法为“癌”的形成提供环境，其主要成分为莪术油和冰片，莪术油具有收敛生肌的作用，也能抗炎抗菌、衍生巨噬细胞，肉芽组织借由吞噬细胞的增多而增生，进而促进“微环境”的愈合；冰片具有清热、通窍和拔毒的作用，通过作用于阴道黏膜褶皱而衍生出宫颈角化细胞，促进复层鳞状上皮的愈合。现代药理学证实，保妇康栓对宫颈炎症引起的宫颈糜烂有作用，宫颈糜烂的愈合能降低宫颈癌的发病率[50]。常用的还有苦参凝胶，其主要成分为苦参总碱，具有抗炎抗菌、抗肿瘤的药理活性，能够抑制炎症细胞因子、肿瘤坏死因子等的释放，激活Toll样受体2介导的NF-κB信号通路，从而发挥其抗炎的作用，使慢性宫颈炎及HPV感染患者的转阴率高于对照组[51]。王转红[52]等研究表明康复新液联合保妇康栓治疗宫颈炎伴HPV效果显著，康复新液的主要成分为美洲大蠊，即蟑螂，其主要药理作用为抗炎、消水肿和促进受损组织的修复，《神农本草经》记录其味咸，即咸能软坚散结，故能够破积聚，发挥抗肿瘤的作用；咸能趋下，故能治疗下焦之带下病；也有记录称其为中品，因此也有“补虚羸”的作用，故能补中益气；综上所述，康复新液正对本病正气不足、湿瘀胶结的病机，其湿敷与保妇康栓合用可提高受损部位修复的能力，从而促进HPV转阴。

4.2.3. 内外同治法

中医“内病外治、内外兼治”也是常用的疾病治疗原则之一。孙淑梅等人[53]通过观察证明易黄汤联合保妇康栓治疗宫颈炎伴有HPV感染患者的转阴率高于对照组，其中易黄汤主治妇科带下证，现代药理学研究表明易黄汤具有抗炎、杀菌的作用，HPV持续感染的高危因素即免疫失衡，而易黄汤能使机体免疫趋于平衡的状态；保妇康栓能下调HPV16-E6及E7抑癌蛋白的水平，从而杀灭肿瘤细胞，与易黄汤合用能加强清热生肌，抗病毒的作用。吴东红等人[54]的研究证实完带汤加减联用康复凝胶治疗高危型HPV感染效果高于对照组，用其方案治疗3个月和6个月的转阴率分别为83.8%和91.2%。完带汤是傅青主治疗妇人带下的代表方剂，现代药理学研究认为其在抗炎扶正的基础上，还能促进宫颈创面愈合，调整宫颈微环境；而康复凝胶是以白芷、木香、蛇床子、花椒和冰片为主要成分的纯中药制剂，方中白芷为燥湿止带、消肿排脓的要药；木香化湿行气、健脾和胃；蛇床子为祛风杀虫的要药；花椒温中止痛、杀虫止痒；冰片清热解毒、消肿生肌，诸药合用，共奏杀虫止痒、祛腐生肌之疗效。综上所述完带汤加减与康复凝胶合用能杀灭宫颈病原微生物，泄浊排毒，抑制炎癌转化。

5. 创新性及重要意义

本文以“炎癌学说”作为出发点，积极的探讨炎症与肿瘤发病机制的相关性，由此论证了宫颈慢性炎症、HPV感染与宫颈癌之间存在联系，基于中医药对宫颈炎症的临床研究及实验观察，客观的阐述了中医药干预宫颈炎症反复发作的优势，对防治宫颈癌具有创新性。宫颈炎症反复发作使女性生殖道菌群失调，持续存在为宫颈癌的继发提供了条件，使女性生殖系统及生活质量面临挑战，因此中医药防治宫颈炎症的机制和靶点引起广泛关注，改善宫颈“微环境”，阻断炎癌转化的通路，对宫颈癌的防治意义重大。

NOTES

^*通讯作者。