HER2低表达乳腺癌的治疗现状及研究进展

Treatment Status and Research Progress of Breast Cancer with Low HER2 Expression

摘要: 在女性中，乳腺癌是最常确诊的癌症，也是癌症死亡的首要原因。人表皮生长因子受体2 (HER2)是明确的乳腺癌驱动基因，其扩增与肿瘤的发生和侵袭相关。研究表明，HER2低表达乳腺癌占全部类型的45%~55%，其生物学亚型及临床病理学特征有别于其他HER2分型表现出明显差异。在目前的临床实践中，仍有一部分HER2低表达被报告为HER2阴性或三阴性乳腺癌，其治疗策略未能满足精准治疗的需求。然而，随着新型抗体药物偶联物(Antibody-drug conjugates, ADC)在HER2低表达乳腺癌中显示出的显著疗效，HER2低表达这一概念逐渐走进人们的视野，其精准治疗时代或将到来。本文将对HER2低表达乳腺癌的研究现状及治疗进展进行综述。

Abstract: Among women, breast cancer is the most commonly diagnosed cancer and the leading cause of cancer-related deaths. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is an established driver gene for breast cancer, with its amplification linked to tumor onset and invasiveness. Studies indicate that breast cancers with low HER2 expression make up 45% to 55% of all types, and their biological subtypes and clinical-pathological features vary markedly from other HER2-type breast cancers. In present clinical practice, some cases of low HER2 expression are still reported as HER2-negative or triple-negative breast cancer, with treatment strategies falling short of precision therapy needs. However, the notable efficacy of new antibody drug conjugates (ADCs) in treating breast cancers with low HER2 expression has increasingly brought the concept of low HER2 expression into focus, signaling the potential advent of an era of precision treatment. This article provides a review of the current research status and therapeutic advancements in breast cancers with low HER2 expression.

1. 引言

乳腺癌逐渐成为中国乃至全球常见的恶性肿瘤，由CA杂志(IF = 254.7)发布的2022年全球癌症统计报告显示：全球女性乳腺癌发病率仅次于肺癌，占全部新发病例的11.6%，死亡率位居第四，占6.9%。中国乳腺癌的疾病负担也在加重，国家癌症中心发布的2022年中国癌症流行病学数据显示：乳腺癌在女性恶性肿瘤中发病率位居第二，仅次于肺癌，严重威胁女性健康。HER2基因ERBB2在受刺激的情况下可过量扩增从而导致过量蛋白表达的人表皮生长因子受体2 (HER2)是很多肿瘤细胞表面具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白，其主要作用机制是通过抑制下游信号通路的传导，进而激活肿瘤细胞增殖、转移、侵袭及血管生成，HER2阳性的肿瘤预后往往更差。在乳腺癌中，HER2阳性乳腺癌(HER2 + BC)具有高度的侵袭性和较差的预后，存在高复发和转移情况，是决定乳腺癌治疗方案的重要肿瘤标志物。传统靶向药物治疗，如曲妥珠单抗，可有效降低侵袭力，改善预后[1]；近几年研究发现，HER2阴性乳腺癌中有45%~60%的肿瘤实际上应该归类为HER2低表达(HER2-low BC)，一项回顾性研究显示，中国乳腺癌患者中HER2低表达人数高达54% [2]；在既往的临床治疗上这类患者也归于HER2阴性(HER2-BC)范畴，从传统靶向药物中获益非常有限[3]。新型HER2抗体偶联药物(ADC)的出现，为HER2-BC患者提供了从HER2靶向治疗中获益的可能性，打破了HER2低表达乳腺癌的治疗窘境，同时也标志着HER2低表达乳腺癌精准治疗时代或将到来。

2. HER2低表达的定义及诊断标准

HER2是一种存在于某些肿瘤细胞表面具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白，激活后可以与其自身或与该家族的其他成员发生二聚化反应，导致细胞膜内侧酪氨酸残基磷酸化，进而激活肿瘤细胞增殖信号通路如PI3K-Akt和Ras-MAPK等，参与肿瘤增殖、迁移及肿瘤对药物的耐药性[4]。HER2低表达的概念源于一项针对HER2新型ADC的非随机试验，结果表明新型ADC药物对HER2低表达晚期乳腺癌患者具有一定疗效，这引发了讨论，HER2低表达可能代表一个独立的分型，挑战了传统HER2二分类体系[5]。目前，HER2状态的测定是使用免疫组化(immunohistochemistry, IHC)和原位杂交(in situ hybridization, ISH)的结果综合判断的，若新型抗HER2药物用于HER2低表达肿瘤治疗，需要筛选更准确的检测方法增加特异性和敏感性确保复发样本的可靠性。几种新的定量分析方法正在开发，例如，HER mark技术通过基于接近度的抗体结合荧光标签的释放来测量HER2表达[6]；定量IHC技术将抗体/抗原复合物转化后计数以量化HER2表达[7]；时间分辨荧光能量转移技术能够通过检测由两个非常接近的荧光团发射的荧光来评估HER2表达[8]。如果得到验证，这些检测可以提高临床识别HER2低表达患者的能力。2018版美国临床肿瘤学会(ASCO)/美国病理学家学院(CAP) HER2检测指南根据IHC和ISH将HER2 IHC3+或IHC2+/ISH+定义为HER2阳性，将具有HER2 IHC0、HER2 IHC1+或IHC2+/ISH−定义为HER2阴性，又指出了将HER2阴性中HER2 IHC1+或IHC2+且ISH−定义为HER2低表达[9]。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)》将HER2低表达纳入其中，定义HER2低表达为IHC弱阳性(+)，或IHC中阳性(++)且ISH检测基因无扩增(−) [10]。

3. HER2低表达乳腺癌的病理特征及预后

多项研究中乳腺癌患者临床病理特征因HER2表达不同而存在差异，HER2-low BC患者在初次就诊时患者的肿瘤分期较晚，组织学分级及Ki-6表达水平也更高，预后更差[11]。目前已知最大样本量研究中，HER2-low BC患者占纳入1,136,016名患者的65.5%。激素受体(hormone recepters, HR)表达增高与HER2低表达发病率增高相关(ER−/PR−发病率为51.5%、ER−/PR+为58.6%、ER+/PR−为66.1%、ER+/PR+为69.1%)，HR及其相关基因可能是HR+/HER2低表达肿瘤的主要驱动因素。两项根据HR状态分组的研究显示：与HR−/HER2低表达相比，HR+/HER2低表达乳腺癌患者有更好的Ｔ分期、组织学分级[11]。多项研究探讨了HER2低表达人群的预后因素，结果并不一致。大部分研究支持HER2-low BC早期乳腺癌对预后的预测因素，Tan [12]等ABCCG队列中发现，无论HR状态，HER2-low BC是预后的独立因素，且主要由HER2 1+患者驱动，其总生存期(overall survival, OS)及无复发生存期(relapse free survival, RFS)都优于HER2-BC患者。另一项研究中，HER2低表达较HER2-BC患者OS无显著差异，但HER2-low BC患者具有更好的乳腺癌特异性生存期(breast cancer specific survival, BCSS) [13]。2项荟萃分析也发现，无论HR状态，早期乳腺癌中HER2-low BC肿瘤具有更好的生存结果[14] [15]。HER2-low BC展现出一系列不同于HER2-BC的独特的临床、分子及预后特征，为更深入地了解这一亚型，以及为指导精准治疗提供指导，有必要进行详尽的研究，以确定其是否构成一个独特的生物学亚型。

4. HER2低表达乳腺癌的药物治疗进展

HER2在肿瘤细胞中的表达水平是正常细胞中的近100倍，其过表达被认为是乳腺癌的独立预后因素，与不良的临床结果和疾病进展密切相关。因此，HER2一直是乳腺癌中靶向治疗药物开发的理想靶点。由于表达水平较低，传统的抗HER2治疗对HER2-low BC患者效果并不理想，因此，缺乏强而有效的作用靶点是目前治疗该类患者面临的主要挑战。

2023年2月24日，注射用德曲妥珠单抗(T-DXd)已正式在我国获批上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。曲妥珠单抗是一种针对HER2的重组单克隆抗体，其针对HER2过表达的转移性乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC)的一线化疗的临床获益已被证实[16]。HER2低表达的提出引发人们对于曲妥珠单抗能否治疗HER2低表达的猜测。在NSABP B-47研究中，以曲妥珠单抗为代表的抗人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)驱动基因靶向药物可显著改善HER2阳性乳腺癌的预后，而HER2低表达乳腺癌患者未从曲妥珠单抗中获益[17]，故推测HER2低表达而无基因扩增的乳腺癌患者不能用常规抗HER2靶向治疗。许多新型抗HER2药物应运而生，这些药物的出现为HER2-low BC提供了新的治疗前景。

4.1. 抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugates, ADCs)

ADCs是与有效的细胞毒性药物结合的单克隆抗体，旨在将靶向治疗的选择性和化疗的细胞毒性结合。目前，全球已有15款ADC药物上市，超过100种ADC候选物正处于临床研究阶段。恩美曲妥珠单抗(TDM-1)是第一个获得美国FDA批准用于乳腺癌的ADC制剂，也是中国第一个获批的乳腺癌ADC药物，Ⅲ期EMILIA研究及III期TH3RESA研究的显著疗效奠定了TDM-1在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗地位。T-DM1从未在HER2低表达中进行前瞻性试验，在2个Ⅱ期试验中发现，与HER2阳性相比，TDM-1对HER2正常(包括HER2低表达)乳腺癌活性但对HER2-low BC疗效有限[18]。

DS8201-A-J101是一项关于新型ADC药物T-DXd在晚期恶性肿瘤患者应用的Ⅰb期试验，其中包括HER2低表达乳腺癌患者，结果显示T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌患者的总缓解率(ORR)为37.0%，中位缓解期(mDOR)为10.4个月，中位无进展生存期(mPFS)为11.1个月。根据激素受体(HR)状态，ORR多有不同，HR阳性患者ORR为40.4%，三阴性乳腺癌(TNBC)为14.3% [19]。这项研究不仅验证了T-DXd的疗效，同时也为HER2低表达的研究拉开了帷幕。随后在DS8201-A-J101试验的基础上开展的Ⅲ期研究DESTINY-Breast04及DESTINE-Breast06，进一步探索了T-DXd对于晚期HER2低表达乳腺癌患者的疗效与安全性。DESTINY-Breast04是一项双臂、开放、全球、多中心的III期临床研究，证实了无论HR表达如何，T-DXd均能显著改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS) [20]。除了单药治疗，大量T-DXd联合治疗(如与其他ADC、免疫治疗、化疗或内分泌治疗)的临床研究正在进行。

4.2. 单克隆抗体(Monoclonal Antibodies, mAbs)

MRG002是一种新型的抗HER2 ADC药物，结构与曲妥珠单抗类似，由人源化抗HER2 IgG1单抗、缬氨酸–瓜氨酸连接物和微管破坏MMAE组成；MRG002是一种有着较强亲和力的嵌合型抗HER2单抗，其Fc结构域可提高与CD16A两个等位基因的结合，正是这种特殊的结构，提高了它在不同HER2表达肿瘤中的ADCC作用[21]。一项旨在评估MRG002治疗HER2低表达局部晚期或mBC患者的疗效和安全性的临床试验开展，研究显示：在49例可评价的患者中，ORR为34.7%，DCR为75.5%，并且在有内脏转移和三阴性的亚组中表现出更高的效果；提示MRG002可能成为HER2低表达的乳腺癌患者的新治疗选择，尤其是内脏转移和TNBC患者。该II期临床试验仍在开展，期待其后续数据的公布，希望能尽快开展Ⅲ期临床研究，为HER2-low BC的临床治疗再添助力[22]。

4.3. 双特异性抗体(Bispecific Antibodies, BsAbs)

BsAbs药物能够同时结合两个不同抗原或同一抗原上的两个不同表位，从而阻断信号通路、招募免疫效应细胞，增强ADCC，提高治疗效果。其潜能及特异性优于普通的单克隆抗体。一项针对ER+/HER2低表达乳腺癌的II期临床研究(NCT00321981)显示了显著的临床获益，Zenocutuzumab (MCLA-128)通过对HER2、HER3的胞外区域进行靶向性调控，防止HER3和Akt磷酸化，抑制肿瘤细胞生长，并诱导肿瘤细胞凋亡；该临床试验旨在探讨MCLA-128联合内分泌疗法(ET)对HR+/HER2低表达乳腺癌的疗效，结果显示，治疗效果是显著的(DCR为45.0%；24周临床获益率为16.7%) [23]。此外，MCLA-128在HER2低表达体外试验中也可抑制肿瘤细胞的生长。双特异性抗体ZW25和ZW49可同时结合两个HER2表位，临床前研究表明，两者在HER2低表达水平上也具有较强的抗肿瘤活性，且与曲帕双靶相比ZW25能更有效地阻止HER2信号传导[24]，虽然研究表明MCLA-128能够抑制HER2过表达和HER2低表达细胞的增殖，但其对HER2低表达肿瘤细胞的作用通路尚不明确，需要更多的基础研究来确定其发挥作用的途径。

4.4. HER2疫苗

抗癌疫苗是一种免疫疗法，通过刺激患者的免疫系统识别和杀死肿瘤细胞，即通过刺激肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原、肿瘤多肽等产生特异性免疫反应，从而达到抗肿瘤活性，且可以产生免疫记忆，当机体发现癌细胞时，免疫系统可以迅速反应杀死肿瘤细胞。抗癌疫苗对HER2低表达患者也具有一定的抗肿瘤作用。已研发完成的NeuVax^TM疫苗是用E75肽(NP-S)与粒– 巨噬细胞联合集落刺激因子制备而成的。基于此，在PRESENT Ⅲ期试验中，E75肽疫苗因对758例早期低、中度HER2表达乳腺癌的药效并不明显，该实验因高复发事件而被提前终止[25]，一项Ⅱ期临床试验(NCT01570036)招募了275例HER2低表达的BC患者，在TNBC亚组中发现NPS组的36个月DFS显著高于安慰剂组(84.5% vs. 70.6%)，联合治疗没有增加任何毒性或不良事件。研究表明NPS联合曲妥珠单抗对于HER2低表达人群具有可靠的安全性，尤其是对于TNBC患者[26]。在一项四组、前瞻性、随机、单盲、多中心II期试验中纳入456例患者，亚组分析显示，在晚期HER2低表达和TNBC患者中有获益的趋势[27]。总而言之，E75肽在HER2低表达乳腺癌的治疗效果还需在Ⅲ期临床试验中进一步探索。AE37能够诱导免疫相关CD8+和CD4+T淋巴细胞扩增，并通过增加表位电荷来增强疫苗有效性。BROWN等[27]在一项II期临床试验中发现接种AE37疫苗后的晚期HER2低表达患者DFS得到了显著改善(AE37疫苗组83.0% vs对照组62.5%, P = 0.039, HR: 0.375, CI: 0.142~0.988)，这提示了AE37可以改善晚期HER2低表达患者的预后。此外，在乳腺癌中，目前处于临床试验阶段的疫苗主要还有树突状疫苗、Adagloxad Simolenin、GP2和VRP-HER2疫苗等。

4.5. 其他治疗

其他针对HER2-low BC的治疗药物及联合用药方案也在不断涌现，如SYD-985和T-DXd等新型ADCs药物联合PD-1、TKI、内分泌治疗、单抗和其他药物的两药联合方案。随着HER2治疗体系的不断完善，将有更多HER2-low BC患者从中获益。

5. 总结与展望

进一步对HER进行划分将给HER2低表达的乳腺癌患者带来曙光，目前对于区分出HER2低表达的必要性仍存在争议。本文梳理了目前HER2低表达乳腺癌患者临床治疗的研究进展，包括新型ADC、双抗、单克隆抗体、疫苗等相关药物，相关临床研究表明了其可观的疗效；随着这些新型ADC和其他靶向药物的发展，HER2低表达乳腺癌的治疗前景也充满希望。期待未来有更多临床试验为HER2低表达乳腺癌这一亚组人群的精准诊疗做出贡献。

NOTES

^*通讯作者。