CT在磨玻璃结节浸润性肺腺癌中的应用

Application of CT in Ground-Glass Nodule Invasive Lung Adenocarcinoma

摘要: 近年来，随着医疗技术水平的提高，以及人们健康意识的不断增强，越来越多的肺磨玻璃结节能够被更早地检出，但在全球范围内，肺癌的发病率与死亡率居高不下，一直是全球主要的危及生命的恶性肿瘤。胸部CT作为目前安全且有效的肺癌早期筛查手段，不仅能够及时地对肺癌高危人群进行筛查，降低死亡率，而且检查技术手段无创、安全、高效。充分且合理地运用CT，不仅可以防止过度医疗的行为，减轻患者负担，同时也能使肺癌的患者得到尽早的治疗以获得最佳的预后。

Abstract: In recent years, with the improvement of medical technology and the continuous enhancement of people’s health awareness, more and more ground-glass nodules in the lungs can be detected earlier, but the incidence and mortality of lung cancer remain high in the world, and it has always been the main life-threatening malignant tumor in the world. As a safe and effective early screening method for lung cancer, chest CT can not only screen high-risk groups of lung cancer in a timely manner and reduce mortality, but also be non-invasive, safe and efficient. Adequate and rational use of CT can not only prevent excessive medical treatment and reduce the burden on patients, but also enable patients with lung cancer to receive early treatment for the best prognosis.

1. 前言

肺癌作为世界第二大最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因，其发病率与死亡率均位居恶性肿瘤的前列[1]。近年来，由于计算机断层扫描(CT)质量的提高，磨玻璃结节(ground glass nodule, GGN)的检出率显著提高，阳性率增加了约17.3%，且GGN与肺腺癌密切相关[2]。尽早地进行肺癌CT筛查，可显著地降低肺癌的死亡率[3]。

目前，亚洲的肺癌门诊患者大多是GGN患者[4]。目前，胸部CT是最适合早期发现肺癌的影像学检查方式，CT提供具有高空间分辨率、高时间分辨率、高分辨率的胸部解剖结构对比度的图像。因此，加强对CT中表现为GGN浸润性肺腺癌病理分型的认识可有效地指导治疗及随访。本文对CT在GGN浸润性肺腺癌中的研究进展予以综述，以帮助临床及放射科医生更好地认识和处理GGN浸润性肺腺癌。

2. 肺腺癌

肺癌是我国癌症死亡率的首要原因[5]。肺癌可大致分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，其中非小细胞肺癌约占80%~85% [6]，而腺癌是肺癌中最常见的组织学类型，占小细胞肺癌的40%以上[7]。根据2011年国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)、美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)以及欧洲呼吸学会多学科委员会(European Respiratory Society, ERS)拟定的肺腺癌国际多学科分类标准[8]，将肺腺癌分为浸润前病变、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)及浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma, IAC) 3类，其中浸润前病变包括不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)。

IAC根据其主要的病理亚型可以分为：1) 以贴壁生长为主型的腺癌，预后良好；2) 以腺泡及乳头生长为主型的腺癌，中等预后；3) 以微乳头及实体生长为主型的腺癌，预后最差[9]。IASLC病理委员会提出了新的浸润性肺腺癌的三级分级系统[10] (见表1)，其中，若主要模式上存在20%或更多的高级模式，将增加患者复发或死亡的风险，一些研究也证实了这一观点[11] [12]。

早期肺腺癌往往以GGN为主要表现形式。虽然有磨玻璃成分的肺结节术后生存率高于实性结节[13]，但不同肺腺癌病理类型的术后生存期不尽相同。有研究表明[3]不同大小pGGN (87.5%贴壁型)手术切除后(肺叶、肺段、楔形切除伴淋巴结清扫)，术后无侵犯、无转移、无复发，5年生存率(DFS) 100%。另有文献报道[14]，AAH和AIS两者经手术切除后均可达到100%的5年生存率，MIA经根治术后的5年生存率也接近100%，而IAC的5年生存率会随着侵袭性的增加而下降。目前来说，判断患者体内GGN型浸润性肺腺癌的病例亚型的金标准是术后标本的病理检查，但活检和组织学检查可能会对患者造成一定的损伤[15]。因此，对IAC患者进行手术前分型，对其临床病理做出正确的判断是十分必要的。

Table 1. IASLC grading system for invasive non-mucinous lung adenocarcinoma (surgically resected specimens)

表1. 浸润性非粘液性肺腺癌(手术切除标本)的IASLC分级系统

级别(grading)	分化(differentiation)	组织学(pettens)
1	高分化(well-differentiated)	贴壁亚型为主且高级别成分^* < 20% (lepidic-predominant with no or <20% high-grade pattern)
2	中分化(moderately differentiated)	腺泡或乳头亚型为主且高级别成分 < 20% (acinar or papillary-predominant with no or <20% high-grade pattern)
3	低分化(poorly differentiated)	任何亚型且高级别成分 ≥ 20% (any tumor with ≥20% high-grade pattern)

^*：高级别成分包括实性、微乳头型和复杂腺体型。

3. GGN

3.1. GGN的定义及分类

GGN基本上是CT扫描中的放射学发现，它被定义为在CT肺窗影像图像上肺实质内的模糊高密度影，但不能完全掩盖其下的肺血管和支气管结构[16]。2016年，Kakinuma [17]等人对GGN进行了两种分类，在标准计量、高分辨率和薄层CT的情况下，一种方法是将GGN分为纯磨玻璃结节(pGGN)、异质性磨玻璃结节(hGGN)、混合磨玻璃结节(mGGN)。另一种方法是按照肺窗上实性成分的大小将GGN分为纯磨玻璃结节、部分实性结节(PSN)和实性结节(SN)。

3.2. GGN形成的主要原因

GGN是一种非特异性的影像学征象，成因可能是肺泡腔或腺泡内的含气量减少、充满液体或炎性渗出物，肺泡上皮细胞增生，细胞数量增多或肺泡间质成分增厚而导致肺泡壁的增厚和结节的形成。GGN可见于良性或恶性疾病，包括局灶性间质纤维化、出血或炎症，以及浸润前病变(如AAH、AIS)或恶性肿瘤(如MIA、以鳞屑状为主的浸润性肺腺癌(LPA)) [14]。

3.3. GGN的管理

一般情况下，GGN的高危筛查人群包括每年吸烟40包的老年男性及有恶性肿瘤病史或有肺癌家族史的人。美国癌症协会(American Cancer Society)筛查指南[18]中明确指出，肺癌筛查的高危人群主要由吸烟史和年龄决定。然而，随着CT筛查的普及，肺腺癌在我国非传统高危人群中被发现，如年轻女性、非吸烟者、无恶性肿瘤患者或无恶性肿瘤家族史者。且大部分在影像学上表现为GGN，经过手术病理诊断为原位腺癌或为浸润性腺癌。

Zhang [19]等在2012年至2018年期间，为中国不同地区6家医院的8392名员工进行了定期健康检查，其中低剂量CT (LDCT)作为常规检查的一部分。结果发现，LDCT在179名(2.1%)员工中检测到经病理证实的肺腺癌。并且，女性(2.1%)要高于男性(1.3%)，非吸烟者(2.2%)也要高于吸烟者(1.4%)。此外，179例肺癌中有171例表现为GGN。这表明LDCT正在从传统低风险人群中发现越来越多的肺癌，毫无疑问，对GGN的筛查值得普遍民众的关注。

孤立性pGGN预后最好，大多数指南推荐对pGGN、hGGN、PSN的随访间隔分别为1年、6个月和3个月[20]。当影像学发现GGN有浸润性的进展时，仍可密切观察进行随访，当发现变化后3~4个月再进行手术治疗其生存期无明显改变[21]。对于大部分具有惰性生物学行为的GGN持续存在且无变化时，这类GGN可能暂时无需手术干预[22]。因此，对于部分GGN来说长期随访为优先选项，应避免过早地进行手术干预而造成过度诊治。

4. GGN型肺腺癌的影像学诊断

4.1. 胸部CT在GGN的应用

胸部CT是目前诊断GGN病灶、评估疗效以及随访的主要影像学检查方式。它能够清晰地显示病灶的位置和特征，为医生提供重要的诊断依据。CT检查的优势：① 平扫CT检查无创且方便快捷，患者可以轻松接受，适用于早期肺癌筛查；② CT具有较高的密度分辨率，可以有效地检测2 mm及以上的病变；③ 通过容积采集、薄层重组和三维重建等技术，可以从多个角度观察病灶的影像学特征和周围结构关系，有助于准确定位和诊断病变。

4.1.1. CT非定量形态学参数

GGN的非定量形态学参数对于评估肺腺癌的浸润性有着重要的参考价值。对于GGN型肺腺癌，由于不同病理亚型病灶的病理性质不同，导致病灶边缘呈圆形或不规则型，如分叶征、毛刺征等。Lu [15]等分析了168例病例，研究表明病灶的毛刺、分叶的差异有统计学意义(P < 0.05)。Chu等[23]在研究中发现，由于增长速率不同，表现为pGGN的IAC，其分叶征较非IAC更常见。Zhan [24]等回顾性分析了313例GGN经手术病理证实为肺腺癌的患者，结果表明，IAC组的mGGN发生率较高，更易发生毛刺、空气支气管、气泡、胸膜凹陷等征象，且AIS和MIA组具有更为清晰的瘤–肺界面。陈等[25]将86例经病理切片证实为IAC的患者分为5个病理亚型，对5组临床资料、CT特征进行统计分析，结果发现IAC的不同病理亚型其毛刺征、空气支气管征、胸膜凹陷征存在显著差异(P < 0.05)，其CT征象对病例亚型预测具有较高价值，便于指导临床选择合适的手术方案。薛[26]等回顾性分析了188例病例，且经手术病理证实为IAC，将188例病灶按照侵袭性肺腺癌最新病理分级系统，分为了低、中、高分化三组。结果表明三组病变的边缘晕征、胸膜凹陷征、分叶征、毛刺征均有统计学意义(P < 0.05)，分化程度越低，上述征象越明显。但非定量形态学参数对于GGN型肺腺癌来说，存在同病异影或异病同影的情况，如炎性GGN也可出现，且这些征象存在影像医师的主观差异，导致即便出现特征征象，病理结果也未必是恶性，因此这类参数对于评估GGN型肺腺癌浸润性具有一定的局限性。

4.1.2. CT定量参数

由于肺腺癌的不同病理基础，其CT定量参数存在一定的差异，因此，其CT表现具有一定的特异性，并可根据其临床表现判断其病理类型。常用来研究GGN的定量参数包括直径、CT值、体积、质量、实性占比等，其中直径是评价GGN浸润性的重要参数指标，普遍认为，直径越大，GGN为恶性的概率也随之增加[27]。如果GGN持续超过3个月且直径 > 10 mm，有10%~50%的概率发展为恶性肿瘤[28]。Liu等[29]的研究中发现以结节直径评估IAC的AUC值为0.85，且平均直径为10.4 mm，其灵敏度(0.85) > 最大直径(0.72)，在区分pGGN中的IAC与非IAC方面具有足够的诊断效能。但Wu等[30]提取148名已经被病理切片证实为肺腺癌患者的7个影像学特征，分别采用单因素和多因素分析评估pGGN的CT特征和病变侵袭性的关系，发现当pGGN直径 ≤ 10 mm时，提示肺腺癌的侵袭性增加。因此，仅根据GGN直径对GGN的性质进行鉴别诊断存在一定局限性。

CT值反应了GGN病灶的相对密度，可分为平均CT值、最大CT值和最小CT值，可直观地分析其性质。目前对于平均CT值的研究较为集中。Yang等[31]研究发现平均CT值是IAC的独立预测因子，当平均CT值为−495 HU时，诊断效能最高。He等[32]通过对包含1564个GGN的13项研究进行mata分析，证实了平均CT值预测肺腺癌的诊断效能，对于鉴别MIA和IAC的敏感性和特异性分别为0.78和0.81，最佳临界值为−557 HU。也有学者认为由于GGN实性成分的增加从而导致最大CT值的增加，而GGN的浸润性又与实性成分密切相关，因此有研究发现浸润前病变(AAH, AIS)与浸润性病变(MIA, IAC)相比，后者具有更高的最大CT值(−404 ± 113 HU vs −216 ± 125 HU)。但CT值大小易受到钙化、血管、呼吸状态的影响而导致结果不准确。且在Heidinger等[33]的研究结果中发现，平均CT值对于pGGN型肺腺癌浸润性的预测价值有限。

体积作为一种CT的三维参数，反映的是结节三维空间的大小。王鸿亚等[34]认为用结节体积评估GGN，有助于鉴别IAC、MIN以及腺体前驱病变，且发现结节三维指标的诊断效能优于二维指标。Park等[35]研究发现体积可作为评估肺腺癌浸润性的独立预测因子。质量可通过GGN的体积与密度根据相关公式计算得出，因此更能反映结节的整体特征。Hwang等[36]人发现在GGN型肺腺癌中质量是鉴别IAC的独立危险因素。

实性成分的存在被认为对肺腺癌的浸润性具有重要的预测价值。GGN中的实性成分含量是由于病变处纤维成分的增加所导致的，直到发生IAC，影像学检查可能显示为实性成分的增多，而肿瘤细胞的浸润也将显著增加。一般来说，GGN根据其实性成分的大小进行管理。实性成分越大，则恶性肿瘤风险越高[37]。一项关于GGN自然病程的研究表明[17]，如果pGGN进展为mGGN或随访期间出现新的实性成分，则浸润性肺腺癌的风险将增加。Lu等[15]发现病灶大小、实性成分大小和两者结合诊断浸润性肺腺癌的AUC值分别为0.891、0.902、0.984，表明病灶大小和实性成分大小可用于诊断IAC，而两者结合能具有更高的诊断价值。Li等[38]指出在mGGN中，较小的实性成分与AAH及AIS显著相关，最佳实性成分大小为4.995 mm。

4.2. 影像组学在GGN的应用

2012年荷兰学者Lambin等首次提出影像组学这一概念。作为一种非侵入性的方法，通过计算机技术，在影像图像中高通量地提取和分析大量的定量特征，用于识别肉眼不可见的微小变化，从而评估肿瘤异质性[39]。

影像组学改变了传统主观提取成像信息的阅读方法，将患者的常规影像图像转换成能深度挖掘的定量数据，根据临床数据建立模型，从而达到辅助医师对疾病进行分类、鉴别、诊断及治疗的目的，为生存预测、远处转移预测及组织学亚型等方面提供有价值的信息。影像组学的流程一般为图像获取和采集→图像分割与勾画→提取高维特征数据→特征分类及预测→模型建立与测试。

研究证明，影像组学可以有效地评估肺结节的良恶性。Hu等[40]分析513例GGN患者，建立DNN的CADx及CT影像组学的联合模型，将病例中75.6%的良恶性肺结节精准分类。Chen等[41]回顾性分析了214例病例，研究发现影像组学模型鉴别肺结节的良恶性的效果优于Lung-RADS模型。同时，影像组学在预测肺腺癌的浸润性方面也已经取得了一定的成果。Zheng等[42]对312个病例进行回顾性分析，结果表明11个影像组学特征与GGN侵袭性高度相关，联合模型的训练集与测试集的AUC值分别为0.86、0.80。Wu等人[43]回顾性研究了291例患者，结果发现基于磨玻璃和实性成分特征的影像组学模型的AUC为0.98，显著高于其他模型，具有更好的预测性能。在对pGGN的研究中，Feng等[44]发现结合临床影像学特征的影像组学模型对pGGN侵袭性的预测优于临床模型，影像组学可被视为术前无创性预测病灶侵袭性的有效手段。

4.3. AI在GGN的应用

传统的评估肺结节的性质主要通过形态、大小计密度等特征，但其结果受放射医师的主观影响较大，且手动测量的结果缺乏客观性。目前基于深度学习技术的人工智能可凭借其较精准的算法，能快速、准确的检出肺结节，并评估其风险。AI识别实性结节、GGN的准确度为99.1%、98.8% [45]，辅助鉴别肺结节良恶性的准确度为55.2%~96.9% [46] [47]，AI辅助影像诊断的模式显著提高了影像科医师的工作效率，降低了肺结节漏诊、误诊率。

目前已有学者将AI运用至肺GGN浸润性预测方面。冯等[48]分析了108例病例，结果发现CT影像及AI的联合模型AUC值为0.915，表明AI能有效地提高传统CT影像诊断浸润性肺腺癌的效能。谢玉海等人[49]利用AI软件自动提取90例GGN的定量参数并进行分析，结果表明三维长径及最大CT值对于预测早期肺腺癌的侵袭性具有较高的效能，且联合模型效能最高。Zhang等[50]通过对121例GGN的人工智能直方图分析中，发现平均CT值和实性成分体积是肺腺癌侵袭性的独立预测因子，且研究中AI对于病灶检测的灵敏度为100%，对病灶有浸润风险的警报率为100%。Du等[51]利用深度学习分析了194例病例，用于预测肺腺癌的病理亚型，结果发现AI的灵敏度和特异度分别为92.98%和65.22%，大大提高了诊断早期肺腺癌的符合率与准确率，可见AI在GGN检测以及浸润性评估方面展现出良好的性能。

AI虽然发展迅速，但因其处于初级阶段仍具有一定的缺陷，例如当AI在识别GGN中实性成分时，易受钙化、血管等因素的影响，导致测量结果的不准确。此外，AI对于淋巴结的良恶性及转移情况无法确切地做出鉴别，在肺部领域依旧还有很大的发展空间。

5. 挑战与展望

目前，GGN在健康体检人群中的发病率呈逐年上升的趋势，其早期筛查可以实现肺癌的早发现、早治疗、延长患者的生存期。由于肺腺癌的病理新分型将癌前病变与浸润性肺腺癌区分开，因此，能更精确地反映出影像与病理之前的相关性。尽管CT在GGN浸润性肺腺癌的研究中取得了显著成效，在诊断及治疗方面取得了很大的进展，但对于筛查人群的选择、风险评估标准及随访管理策略等方面尚缺少相应的综合指南，对图像放射学特征的提取也取决于医师的主观判断。此外，在放射学医师的临床工作中，除了对高危人群加以重视，更要加强影像检测和病理随访。在鉴别癌前病变和浸润性肺腺癌方面发挥了重要作用的同时，更应该在GGN的精确诊断方面发挥重要作用，为病人的手术及手术后选择最佳治疗方案提供影像学依据。

基金项目

内蒙古自治区自然科学基金面上项目(2022MS08056)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。