基于数据挖掘分析中药专利治疗骨折的用药规律

Analysis of the Medication Pattern of Chinese Medicine Patents for the Treatment of Bone Fracture Based on Data Mining

摘要: 目的：运用数据挖掘对国家专利网中治疗骨折的中药方剂专利进行统计分析，以求其用药规律。方法：搜集中药专利治疗骨折的信息，采用Excel对中药的药频、药性、药味、归经以及功效分类进行统计。通过SPSS modeler 18.0软件对数据进行前后关联规则的分析，通过SPSS statistics 26.0对使用频率最高的23味中药进行系统聚类分析。结果：共收集399个中药处方，包含5299味中药。其中内服方剂共371个，共4775味中药；外用方剂28个，共524味中药。使用超过50次的中药有23味，例如红花、当归和骨碎补等。其中温、平、寒性质的药物最为常用；药味上辛、苦、甘的药物居多；归经方面主要归肝、心、脾经；功效上，以活血化瘀和补虚为主导。通过关联规则分析得到12组常用药物组合；通过聚类分析，将这23味高频中药分为3类。结论：中药专利治疗骨折的核心药物包括红花、乳香和没药等，常用的药物组合有乌药–苍术、苍术–威灵仙等。治法以活血化瘀为基础，同时辅以祛风湿和补虚。

Abstract: Objective: The objective of this study is to use data mining to statistically analyze the patents of traditional Chinese medicine prescriptions for the treatment of fractures in the national patent network, so as to find out the rules of their medication. Method: The information of the patented treatment of fractures with traditional Chinese medicine was collected, and Excel was used to count the frequency, properties, taste, attribution and efficacy classification of traditional Chinese medicine. SPSS modeler 18.0 software was used to analyze the correlation rules of the data, and SPSS statistics 26.0 was used to analyze the systematic clustering of 23 traditional Chinese medicines with the highest frequency. Result: A total of 399 prescriptions of Chinese medicines were collected, including 5299 flavors of Chinese medicines. Among them, there were 371 internal prescriptions and 4775 traditional Chinese medicines; There are 28 external prescriptions, with a total of 524 Chinese medicines. There are 23 Chinese herbs that have been used more than 50 times, such as safflower, angelica and broken bones. Among them, warm, flat and cold drugs are the most used; Most of the medicines are pungent, bitter and sweet in taste; In terms of meridian attribution, it mainly belongs to the liver, heart, and spleen meridians; In terms of efficacy, it is dominated by blood circulation and blood stasis and deficiency supplementation. Through association rule analysis, 12 groups of commonly used drug combinations were obtained. Through cluster analysis, these 23 high-frequency Chinese medicines were divided into three categories. Conclusion: The core drugs of traditional Chinese medicine patent for the treatment of fractures include safflower, frankincense and myrrh, and the commonly used drug combinations include Wuyao-Atractylodes, Atractylodes-Clematis, etc. The treatment method is based on blood circulation and blood stasis, supplemented by rheumatism and deficiency supplementation.

1. 引言

骨折是一种运动系统中常见的损伤。指骨骼的完整性和连续性中断，根据骨折整复后的稳定程度，可分为稳定骨折和不稳定骨折，稳定骨折是指复位后经适当外固定不易发生再移位的骨折，如裂缝、横形、嵌插、青枝骨折[1]。在中医学理论中，骨折属于“骨折病”、“损伤”的范畴，损伤即人体在外界因素或内在因素的影响下所产生的一系列不良反应，《内经》中曾把其病因归为“坠堕”、“击仆”、“举重”、“五劳所伤”[2]。由于外界施加的力量大于人体骨骼的承受范围，骨骼结构遭到破坏，发为骨折病。治疗方面，中医认为骨折的愈合包含“瘀去、新生、骨合”三个阶段，常使用中药外治法治疗[3]。目前临床中对于骨折的治疗方式以手术配合服用药物的方法为主[4]。中医理论认为肾主骨，生髓，通脑，中医药治疗骨折、骨关节炎等骨伤科疾病有着完善的整体观念和理论框架，在治疗骨科疾病中发挥着不可替代的作用[5]。在国内多个期刊、网站，数据库都收纳了很多治疗骨折的中药方剂，但选择我国自主知识产权的权威平台的专利网作为数据来源，有以下原因：其收录的中药复方专利皆经过申请和审批程序，获得了法律保护；专利中对方剂的组成、制备方法和用药方法等进行详细描述，确保方剂的标准化和规范化，减少因制备和使用不当而导致的疗效差异和不良反应；中药复方专利在申请过程中，通常需要提供临床验证和安全性评估的数据，这证明其疗效和安全性得到了相对可靠的验证；期刊论文中的方剂往往是学术研究的结果，部分尚未经过充分的临床验证和商业化开发。现有的中药组方包括独活寄生汤等古方已在临床长期运用，对临床用药的创新意义有限，故我们可以利用数据挖掘技术，深入研究专利网上治疗骨折的中药处方。我们的目标在于理解其药物使用和配伍规律，从而为临床用药提供更具多样性的参考。

2. 数据库和资料

2.1. 数据来源

使用专利信息服务平台(http://search.cnipr.com/)，以“骨折和中药”为检索式，浏览查看所有使用中药治疗骨折的专利信息(主要查看摘要和全文中有无具体方药组成)。

2.2. 数据处理

2.2.1. 纳排标准

纳入：在搜索的内容中纳入所有中药方剂或中西医结合疗法治疗骨折、骨折延迟愈合或不愈合，并含有详细的处方药物信息的专利。

排除：去除所有治疗骨折、骨折延迟愈合或不愈合相关的医疗器械、康复仪、支具、保健品、以及并未记录详细的中药专利。

2.2.2. 数据录入及中药名称的规范

将符合纳入标准的方药录入Excel表格，并对中药名称进行规范处理。对于已规范的中药，记录其药性、味道、归经和功效等信息。某些药物收录于《中国药典》却未收录于中药学教材的中药，排除该药物。将本次统计的所有中药名称与《中药学》[6]和2020版《中国药典》[7]进行比对，两个参考书目中暂未收录的中药名称进行排除，不进行统计。

2.3. 软件分析

2.3.1. 表格制作

使用WPS XLSX表格输入组方信息，统计组方中各药物使用频率，中药四气的种类与频率，中药五味的种类与频率，中药归经、药物功效、药物功效分类的频率，并排序，制作出统计表格。

2.3.2. 中药前后关联规则与聚类的分析

使用SPSS modeler 18.0，设置最大前项数为2，设置置信度80%、支持度10%。使用软件中Apriori 算法进行关联规则分析[8]。使用SPSS statistics 26.0对组方信息中使用频数较多(频数 > 50)的前23位的中药进行系统聚类分析，统计高频药物的常用配伍[9]。

3. 统计结果

3.1. 组方药物的频数

本次统计一共纳入了399个方剂，共有5299味中药(口服方剂共371个，共4775味中药；外用方剂28个，共524味中药，见表1)。23味中药的使用次数超过50次，占所有中药出现次数的48.05%。按照使用频率的高低，由高到低依次是红花、当归、骨碎补、乳香和没药，见表2。

Table 1. Quantity and proportion of Chinese medicines and Chinese medicines in different categories

表1. 不同类别中方剂及中药的数量及占比

类别	中药数量	方剂数量	中药占比	方剂占比
口服	4775	371	92.98%	90.11%
外用	524	28	7.12%	9.89%

Table 2. The frequency of use of each drug in a proprietary Chinese medicine prescription for the treatment of fractures (>50 times)

表2. 中药专利治疗骨折的方剂中各药物的使用频数(>50次)

排序	名称	频次(次)	占药比例(%)	占方比例(%)
1	红花	198	3.74	49.62
2	当归	195	3.68	48.87
3	骨碎补	180	3.40	45.11
4	乳香	171	3.23	42.86
5	没药	167	3.15	41.85
6	续断	150	2.83	37.59
7	土鳖虫	143	2.70	35.84
8	三七	136	2.57	34.09
9	自然铜	131	2.47	32.83
10	血竭	125	2.36	31.33
11	牛膝	120	2.26	30.08
12	川芎	113	2.13	28.32
13	甘草	101	1.91	25.31
14	桃仁	83	1.57	20.80
15	杜仲	80	1.51	20.05
16	黄芪	70	1.32	17.54
17	赤芍	66	1.25	16.54
18	熟地黄	57	1.08	14.29
19	丹参	56	1.06	14.04
20	苏木	53	1.00	13.28
21	大黄	51	0.96	12.78
22	桂枝	50	0.94	12.53
23	延胡索	50	0.94	12.53

3.2. 中药四气统计情况

在纳入的399个中药方剂中，共有5299味中药。其中，四气频数总计5299次，中药五味频数总计7522次。四气频数及比例如下：温性2018次，占比43.59%；平性1069次，占比23.09%；寒性494次，占比10.67%，具体数据参考表3、图1。

Table 3. Statistical table of the four qi of drugs in the prescription of traditional Chinese medicine patent for the treatment of fractures

表3. 中药专利治疗骨折的方剂中的药物四气统计表

四气	频次(次)	比例(%)
温	2018	43.59
平	1069	23.09
寒	494	10.67
微温	460	9.94
微寒	448	9.68
热	57	1.23
凉	54	1.17
大热	29	0.63
大寒	2	0.04

Figure 1. Statistical diagram of four qi of traditional Chinese medicine for fracture

图1. 治疗骨折的中药四气统计图

3.3. 中药五味统计情况

中药五味的统计数据和占比：苦味共2165次，占比28.78%；辛味共2115次，占比28.12%；甘味共1960次，占比26.06%等，详情见表4、图2。

Table 4. Statistical table of the five flavors of each drug in the prescription of traditional Chinese medicine patent for the treatment of fractures

表4. 中药专利治疗骨折的方剂中各药物的五味统计表

药味	频次(次)	比例(%)
苦	2165	28.78
辛	2115	28.12
甘	1960	26.06
咸	514	6.83
酸	289	3.84
微苦	288	3.83
涩	103	1.37
淡	57	0.76
微甘	24	0.32
微辛	7	0.09

Figure 2. Frequency diagram of five flavor of traditional Chinese medicine for fractures

图2. 治疗骨折的中药五味频次图

3.4. 中药归经统计

对纳入统计的5299味中药进行统计计算，总归经频数为11,465次。其中，肝经3448次，占比30.07%；心经2023次，占比17.65%；脾经1913次，占比16.69%；肾经1948次，占比13.07%；肺经815次，占比7.11%。具体数据参考图3。

3.5. 中药的功效及功效分类统计

参照第10版《中药学》教材，对纳入统计的5299味中药进行功效分类统计，实际统计了4630味中药。结果显示，活血化瘀药的使用频数为1683次，占比为36.35%；补虚药1079次(其中补气药为286次，补血药为251次，补阳药为229次，补阴药为313次)，占比23.30%；祛风湿药349次，占比7.54%；清热药304次，占比6.57%，具体数据参考图4、图5。

3.6. 中药功效统计

统计纳入的5299味中药的所有功效，共统计得出功效14119次。其中，频数排名前5的是：强筋骨457次，占比3.24%；补肝肾411次，占比2.91%；消肿生肌338次，占比2.39%；润肠通便327次，占比2.32%；散瘀止痛297次，占比2.10%。频数大于150次的药物详情见表5。

Figure 3. Statistical diagram of meridian of traditional Chinese medicine for fractures

图3. 治疗骨折的中药归经统计图

Figure 4. Statistical diagram of traditional Chinese medicine classification for fractures

图4. 治疗骨折的中药分类统计图

Figure 5. Statistical chart of tonic herbs for fractures

图5. 骨折补虚药分类

Table 5. Statistical table of the efficacy of each drug in the prescription of traditional Chinese medicine patent for the treatment of fractures (> 150 times)

表5. 中药专利治疗骨折的方剂中各药物的功效统计表(>150次)

序号	药物	频次(次)	占比(%)
1	强筋骨	457	3.24
2	补肝肾	411	2.91
3	消肿生肌	338	2.39
4	润肠通便	327	2.32
5	散瘀止痛	297	2.10
6	活血定痛	296	2.10
7	调经止痛	258	1.83
8	活血通经	253	1.79
9	消风祛斑	234	1.66
10	清热解毒	203	1.44
11	补血活血	195	1.38
12	活血祛瘀	192	1.36
13	补肾强骨	180	1.27
14	活血疗伤止痛	180	1.27
15	祛风除湿	180	1.27
16	祛风湿	176	1.25
17	逐瘀通经	171	1.21
18	利水消肿	168	1.19
19	散瘀定痛	167	1.18
20	利尿通淋	164	1.16
21	祛风止痛	163	1.15
22	续折伤	150	1.06
23	止崩漏	150	1.06

3.7. 中药前后关联规则分析

对纳入的5299味中药使用SPSS modeler 18.0进行关联规则分析，将最大前项数设置为2，置信度60%，支持度10%，高频使用药对出现频数为：红花–当归194次，没药–乳香171次，骨碎补–续断150次，当归–续断150次。常用的中药配伍共纳入5条两项：乳香–没药、红花–当归、当归–续断、骨碎补–续断、乳香–土鳖虫，4条三项：血竭–乳香、红花，土鳖虫–乳香、红花，没药–乳香、红花，当归–乳香、红花。见表6，图6。

Table 6. Results of analysis of drug association rules for the treatment of fractures

表6. 治疗骨折药物关联规则分析结果

后项	前项	实例	支持度(%)	置信度(%)
红花	当归	194	48.62	60.31
没药	乳香	171	42.86	88.89
骨碎补	续断	150	37.60	67.34
当归	续断	150	37.60	64.00
乳香	土鳖虫	143	35.84	67.83
没药	土鳖虫	143	35.84	64.34
红花	土鳖虫	143	35.84	62.24
血竭	乳香、红花	102	25.56	60.78
土鳖虫	乳香、红花	102	25.56	64.71
没药	乳香、红花	102	25.56	89.22
当归	乳香、红花	102	25.56	64.71

Figure 6. Association rule network diagram among drugs for fractures

图6. 治疗骨折药物之间关联规则网络图

3.8. 高频中药聚类分析

对中药使用频次排名前23位的中药进行聚类分析，得到5个药物聚合组。第一组：乳香、没药、自然铜、血竭、土鳖虫、骨碎补、续断；第二组：苏木；第三组：三七、桂枝、丹参、延胡索、牛膝、川芎、红花、桃仁、当归、赤芍；第四组：大黄；第五组：黄芪、熟地黄、杜仲、甘草。具体结果见表7，图7。

Table 7. Statistical table of high-frequency drugs for the treatment of fractures

表7. 治疗骨折高频药物聚类统计表

序号	药物组合
1	乳香、没药、自然铜、血竭、土鳖虫、骨碎补、续断
2	苏木
3	三七、桂枝、丹参、延胡索、牛膝、川芎、红花、桃仁、当归、赤芍
4	大黄
5	黄芪、熟地黄、杜仲、甘草

Figure 7. Cluster diagram of high-frequency medications for the treatment of fractures

图7. 治疗骨折高频药物的聚类图

4. 讨论

4.1. 中药使用频数分析

根据中药使用频数的结果来看，使用频数大于50次的中药中排名前5位的是红花、当归、骨碎补、乳香和没药。红花具有活血通经、散瘀止痛等功效[10]，针对骨折患者患处瘀血、疼痛的症状有着良好的疗效。梁子毅等[11]通过网络药理学的方法探究“桃仁–红花”治疗股骨颈骨折主要涉及PGE2、Cox-2、EGFR、Wnt、RNKL和LGR4等信号通路，并初步预测出“桃仁–红花”治疗股骨颈骨折的主要作用机制，为临床治疗带来理论支持。当归经常用于治疗骨伤科疾病，Wang等研究者[12]。在探究当归补血汤(Danggui Buxue Tang, DBT)的临床疗效中，将DBT掺入由京尼平交联明胶和β-磷酸三钙制成的多孔复合材料(GGT)中作为骨替代物(GGTDBT)，结果从第4周到第8周，GGTDBT治疗部位的修复水平从42.1%增加到71.2%，验证了其疗效。Zhang等[13]。对骨碎补中的总黄酮治疗骨质疏松性骨折的临床疗效进行meta分析，结果显示联合治疗和单独总黄酮在改善骨密度(BMD)方面均优于常规治疗。也有学者的研究表明，当归与骨碎补的配伍使用，可以通过主要活性成分如β-谷甾醇、山柰酚、柚皮素、木犀草素等，对HIF-1、TNF、PI3K/Akt、VEGF等信号通路产生影响，从而促进骨折三期辨证中期的愈合[14]。乳香和没药都是治疗骨伤病的常用中药，二者都有活血化瘀、消肿止痛的功效，所以经常配伍使用。宿树兰等学者[15]在研究乳香–没药配伍使用的特征时发现，剂型为散剂时多用于治疗外科、皮肤科疾病。也有学者报道乳香–没药配伍大量应用于腰椎间盘突出、跌打损伤、筋伤骨折、乳腺增生、子宫肌瘤、乳痈、疽、疮疡、口舌生疮、湿疹等病症[16]。

4.2. 组方中药四气五味分析

组方中药四气频数前三位是温、平、寒。温药有着温经散寒、活血散瘀的作用。温性药物在骨折愈合过程中可以促进血液循环，增加局部血液供应，进而有利于骨折部位的营养供给和代谢废物的排出。平性药物具有平补平泻的作用，但其扶正不留邪，祛邪不伤正的特性配合其他药物恢复骨折有着很好疗效。有研究显示古代和现代的医生都认识到闭合性骨折中后期机体大多为气血亏虚 、肝肾不足等虚证、寒证多见，故酌情配用平性 、温性药物[17]。而寒性药物具有清热泻火、解毒凉血等作用[18]，大多用于骨折早期。中药五味分析中，以苦、辛、甘味为主。苦味、辛味和甘味在治疗骨折中有不同的作用：苦味药可以清热解毒、消肿止痛，有助于缓解骨折引起的疼痛和肿胀等症状；辛味药可以促进血液循环，有助于骨折部位的营养供给和代谢废物排出，促进骨折愈合；甘味药可以补充气血，有助于骨折部位的愈合和恢复。

4.3. 组方中药归经分析

本文共纳入统计5299味药，归经频数最多的三个归经为肝经、心经、脾经。王冰[19]曰：“肝藏血，心行之。”肝具有贮藏血液、调节血量及防止出血的功能；心有着推动和调控血液在脉道中运行的作用，两经配合可以调理气血，促进患处的血液供应。脾可以调理脾胃，增强营养吸收，促进骨折愈合。

4.4. 中药功效统计分析

本文统计中药功效频数最大的是强筋骨。在骨折的恢复期中，使用强筋骨的中药如牛膝、杜仲等可以促进骨折断端的愈合。王鹏等[20]发现，对骨质疏松性下肢骨折的患者在常规治疗基础上加服全杜仲胶囊，能有效提高患者骨密度，且无不良反应。频数第二的是补肝肾：有学者认为，补肝肾药物能够改善微循环，使血液更好地滋养组织，促进骨组织快速愈合，增强筋肉力量，让手足保持红润温暖，补肝肾药物在骨代谢和钙磷代谢的调节中发挥重要作用，促进成骨细胞形成并抑制破骨细胞活动，从而提高机体免疫力[20]。

4.5. 关联规则分析

关联规则分析中，红花与当归这一药对的支持度和实例最高。当归味甘，重补血，筋骨得血濡养方可强劲有力；其气轻而辛，偏重活血，可使瘀血阻滞得以消散[21]。红花辛温，可活血散瘀、通经止痛，多则行血，少则养血，能泻能补，与当归共用，增强活血通经止痛的功效[22]。支持度第二位的是没药–乳香[23]。Thomas [24]等在研究中阐述了乳香及其植物化学物质对骨关节炎、多发性硬化症、哮喘、牛皮癣和湿疹、牙菌斑引起的牙龈炎和疼痛有疗效。此外乳香能活血行气、止痛，常用于治疗跌打损伤和骨折引起的疼痛。没药散瘀消肿、生肌止痛。Garang等学者对没药的药理学研究中，证明了没药具有抗炎、抗氧化、降血脂、骨吸收等作用，用于骨折的治疗可促进骨重建[25]。二者联合使用可发挥协同作用，促进血液循环，加速瘀血肿痛消散，有利于骨折部位愈合。

4.6. 高频药物聚类分析

将药物使用次数最多的前23位的中药进行聚类分析，聚类结果为5组。第一组药物为乳香、没药、自然铜、血竭、土鳖虫、骨碎补，续断。本组药物可以治疗骨折后血行不畅，患处麻木疼痛，如治疗跌打损伤，瘀血疼痛的七厘散。第二组为苏木，苏木配合乳香、没药起到消肿止痛的作用。第三组为三七、桂枝、丹参、延胡索、牛膝、川芎、红花、桃仁、当归，赤芍。本组药物适合治疗受伤后气血运行不畅导致气滞血瘀，如治疗胸中血瘀的血府逐瘀汤。第四组：大黄。大黄作为泻下药主要作用为治疗骨折后便秘以及改善骨折手术后的腹胀，有研究证实雷火灸联合大黄穴位贴敷干预用于胸腰椎骨折术后护理中,在促进胃肠道症状改善、缓解疼痛、提高睡眠质量及生活水平等方面均具有明显优势[26]。第五组：黄芪、熟地黄、杜仲，甘草。本组药物适合治疗骨折后长期卧床疗养，久病后肝肾亏虚，阴阳两虚等症，常在六味地黄丸等补益剂中使用。

5. 总结与不足

综上，骨折的基本治疗原则为强筋骨、补肝肾，活血化瘀，同时祛风湿、理气、润肠通便，可加威灵仙、川芎、黄芪、大黄等。本文关联规则和聚类统计为治疗不同证型的骨折提供了常用药物配伍，治疗气滞血瘀可用乳香、没药、自然铜、血竭、土鳖虫、骨碎补，续断等药物。但仍需根据患者的实际病情加以调整用药，以做到中医理论辨证论治的基本原则。但骨折的治疗和恢复是个长期的过程，早期活血化瘀，中期强壮筋骨、续筋接骨，后期补益肝肾，补虚强壮。本文研究的中药复方专利在临床使用过程中以及商业化推广中，难以对每位患者做到精准的辨证论治，专利组方用药思路为广而兼顾，药味数量较多，所以治疗不同证型、不同病程中的骨折患者时针对性较差，这是本次研究中发现的不足。举一反三，使用专利网对各学科各种疾病进行数据挖掘时，如专利信息未标注适用于某病的某种证型、某种病程时，得到的研究结果都存在上述不足。