溃疡性结肠炎治疗药物研究进展

Research Progress of Therapeutic Drugs for Ulcerative Colitis

摘要: 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性炎症性肠道疾病，病变部位主要累及直肠和结肠。UC发病机制尚不明确，缺乏根治性药物。目前，临床中的常用药物主要包括氨基水杨酸类、糖皮质激素和免疫抑制剂等，但多存在一系列不良反应，导致临床使用受限。近年来，新型生物制剂和小分子抑制剂通过特异性作用于炎症反应中的关键分子在UC治疗中显示出良好的疗效和应用前景，包括抗TNF-α单克隆抗体、抗整合素α4β7抗体、抗IL-12/IL-23抗体、Janus激酶抑制剂和鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂等。本文就UC的治疗药物作一综述，以促进其治疗策略的优化和进步。

Abstract: Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammatory bowel disease, mainly involving the lesion sites of rectum and colon. The UC pathogenesis is unclear, and lacks the radical drugs. At present, the commonly used drugs mainly consist of aminosalicylic acids, glucocorticoids and immunosuppressants, etc., but there are a series of adverse reactions, resulting in limited clinical use. In recent years, new biological agents and small molecule inhibitors have shown good efficacy and application prospects in the treatment of UC by specifically acting on key molecules in the inflammatory response, including anti-TNF-α monoclonal antibodies, anti-integrin α4β7 antibodies, anti-IL-12/IL-23 antibodies, Janus kinase inhibitors and sphingosine-1-phosphate receptor modulators. This article reviews the existing therapeutic drugs for UC, in order to promote the optimization and progress of its treatment strategy.

1. 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)患者临床主要表现为腹痛、腹泻及黏液脓血便等，极易反复发作，已成为一种全球性疾病。据统计，北美地区UC的年发病率约为8.8~23.1/10万，欧洲为0.6~24.3/10万，大洋洲为7.3~17.4/10万，总体来讲在发达国家趋于稳定。在新兴工业化国家，如南美洲、亚洲、非洲和中东，因环境和饮食结构的变化，UC发病率迅速上升[1]。UC的发病机制虽尚不十分明确，但目前普遍认为涉及多个因素的相互作用。首先，遗传易感性在UC的发病中扮演着重要角色，多个基因位点已被确定与UC有关，例如核苷酸结合寡聚结构域2可能影响细胞对胞壁酰二肽的感知能力，从而增加UC的发病风险。其次，免疫失调亦为介导UC的关键因素，包括免疫细胞的异常活化和炎症介质的过度产生等。此外，肠黏膜屏障的损伤，包括黏液层的破坏和上皮细胞的功能障碍为肠道炎症的发生提供了条件。同时，环境因素，包括饮食习惯、生活方式、某些化学物质的暴露及微生物群的变化等，也可能触发或加剧UC [2]。

目前，UC的治疗目标正在从对症治疗(即临床缓解)转变为实现黏膜愈合和疾病清除[3]。氨基水杨酸类、糖皮质激素和免疫抑制剂等常规药物仍然为主要的临床治疗药物，尽管在症状缓解和病情控制方面效果较好，但极易引发胃肠道不适、肝肾功能损害、骨质疏松或增加感染风险等，且长期使用导致耐药性的发生，增加疾病复发风险[4]。近年来，针对UC特定发病机制的生物制剂、小分子抑制剂及中药单体和复方不断出现，已成为实现UC治疗的新选择。

2. 生物制剂

2.1. 抗肿瘤坏死因子-α抗体

肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)是一种多功能细胞因子，在致病性炎症反应中发挥关键作用。TNF-α在UC的诱导和维持中发挥着重要作用。在UC患者和葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium， DSS)诱导的结肠炎小鼠中，TNF-α的水平显著升高，且与疾病活动度和严重程度正相关[5]。抗TNF-α单抗已被证明可以有效地减轻UC患者的疾病症状，可通过特异性结合TNF-α，阻止后者与细胞表面的受体结合，从而阻遏炎症信号的传递[6]。目前，已有4种抗TNF-α单抗被批准用于UC，包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、培塞利珠单抗和戈利木单抗。其中，英夫利昔单抗是一种嵌合型(人–鼠)单克隆抗体，经由静脉注射给药，能够特异性结合并中和TNF-α，抑制炎症细胞的活化和增殖。阿达木单抗和戈利木单抗作为全人源型单克隆抗体，经由皮下注射给药，展现了与英夫利昔单抗类似的疗效，但可能具有更低的免疫原性。培塞利珠单抗是聚乙二醇化的Fab’片段，同样经由皮下注射给药，具有相对较高的稳定性和较长的半衰期。尽管可能带来感染风险并引发免疫原性问题，抗TNF-α单抗为对传统治疗无效或不耐受的中至重度UC患者提供了一种有效的治疗选择[7]。

2.2. 抗整合素α4β7抗体

整合素是将细胞与胞外基质中的配体连接到其他细胞的粘附受体，其家族包含多种不同的α和β亚基，可组合形成多种不同的异构体，且各异构体具有特定的配体结合特性和生物学功能。整合素α4β7与黏膜地址素细胞黏附分子(mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MadCAM-1)结合后，介导淋巴细胞归巢至派尔集合淋巴结和肠道黏膜固有层[8]。UC患者结肠活检样本中被发现高水平的α4β7 CD3⁺ T细胞[9]。同样，在DSS诱导的结肠炎小鼠外周血中，表达α4β7整合素的经典单核细胞比例增加，引导中性粒细胞募集到脑血管系统，导致细胞因子水平升高[10]。相较于α4β7的功能缺失性突变，特异性抑制α4β7活化能够更好地治疗UC [11]。

维多珠单抗是一种针对肠道α4β7整合素的单克隆抗体，可阻断淋巴细胞向肠道的回归，目前已被多个国家批准用于治疗UC，2020年亦在我国获批使用。最近的一项临床研究对73名中度至重度UC患者使用维多珠单抗后的真实疗效和安全性进行了评估，发现在14周和52周时临床缓解率分别达到了39.7%和66.7%，黏膜缓解率在14周时为37.5%，52周时则降至27.3%，且大多数不良事件属轻微和自限性。整体而言，维多珠单抗在中至重度UC患者中显示出良好的疗效和安全性[12]。甲基卡泰司特是一种小分子α4整合素拮抗剂，通过阻断α4β7整合素与MAd-CAM-1之间的反应，发挥抗炎作用，从而抑制包括T细胞在内的免疫细胞与血管内皮细胞的粘附及向炎症部位的渗出。甲基卡泰司特于2022年3月在日本获得批准，用于治疗对5-ASA应答不足的中度UC患者[13]。

2.3. 抗IL-12/23抗体

IL-12家族细胞因子在结构和功能上均存在相似性，包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35。其中，IL-12和IL-23在肠道对病原菌的防御反应中发挥核心作用。在UC的发病过程中，肠道微生物诱导免疫细胞(如树突状细胞和巨噬细胞)产生大量的IL-12和IL-23，同时激活固有免疫反应[14]。IL-12促进Ⅰ型固有免疫细胞释放IFN-γ和TNF-α，而IL-23则作用在Ⅲ型固有免疫细胞、中性粒细胞和γδT细胞等，促进其释放IL-17、IL-22和TNF-α，介导肠道炎症[15]。乌司奴单抗是一种针对IL-12和IL-23共享的p40亚基的单克隆抗体，已被FDA批准用于治疗中至重度活动性炎症性肠病。此外，乌司奴单抗被用作UC的一线治疗药物，尤其是抗TNF-α治疗失败的患者[16]。在一项UNIFI长期扩展研究(NCT02407236)中，超过2/3的接受乌司奴单抗治疗的中至重度UC患者在第4年实现了临床缓解或应答，取得内镜下改善，且未观察到新的安全性问题。

2.4. IL-36R抑制剂

IL-36是IL-1细胞因子超家族的重要成员，由IL-36α、IL-36β和IL-36γ三个激动性细胞因子和特异性受体拮抗剂IL-36Ra组成。在UC患者的结肠黏膜活检样本及DSS诱导的结肠炎小鼠的结肠组织中，IL-36相关因子表达增加，尤其是IL-36α和IL-36γ。在缺乏IL-36γ或IL-36R的小鼠和抗IL-36R中和抗体处理的小鼠中，DSS诱导的结肠炎症被减弱，结肠组织中Treg细胞数目显著增加[17]-[19]。此外，重组IL-36β通过抑制Treg细胞介导的应答反应和提升Th2细胞介导的应答反应加重DSS诱导的结肠炎症状[20]。佩索利单抗是一种新型人源化选择性抗体，被专门设计用于阻断IL-36R激活。在一项随机、双盲、多中心的II期临床试验(NCT03482635)中，与安慰剂相比，佩索利单抗在第12周时仅显示出较低的临床缓解率。一项IIa期临床试验(NCT03123120)结果显示，对于正在接受稳定剂量抗TNF-α单抗治疗的患者，佩索利单抗未能显著提高黏膜愈合率。另一项开放标签、单臂的IIa期探索性试验(NCT03100864)结果表明，佩索利单抗对UC患者基因表达的影响有限，无患者达到临床总缓解。上述结果提示，尽管佩索利单抗作为IL-36R抑制剂在某些UC患者群体中可能有益，但其在治疗中至重度UC方面的整体效果和应用前景仍需进一步研究和验证。

3. 小分子抑制剂

分子量<1 kDa (通常低于500 Da)的小分子药物能够轻松通过细胞膜发生扩散，因此在给药途径、药代动力学特征和抗原性方面具有优于大型生物制剂的潜在优势。

3.1. Janus活化激酶抑制剂

Janus活化激酶(Janus-activated kinase, JAK)是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，包含4个家族成员即JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2 (tyrosine kinase 2, Tyk2)。JAK具有特定的结构域，包括FERM结构域、与SH2相关的结构域、激酶结构域和伪激酶结构域。JAK在多种细胞因子介导信号传导的过程中发挥关键作用，包括干扰素、生长因子和细胞因子等。当细胞因子如TNF或IL-23识别并结合细胞表面的特异性受体时，受体发生构象变化，导致JAK结合位点暴露。JAK蛋白通过其激酶结构域与上述位点发生相互作用，导致受体胞内结构域的特定酪氨酸残基发生磷酸化活化，为STAT蛋白提供结合位点。磷酸化的STAT通过SH2结构域与酪氨酸发生相互作用，形成同源或异源二聚体，进而转位至细胞核，调控特定基因的转录[21]。全肠活检样本的转录分析结果显示，JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2在活动性UC中的表达水平显著升高，而在缓解期UC患者的黏膜组织中转录明显减少[22]。此外，在DSS诱导的结肠炎小鼠结肠组织中亦可观察到JAK1和JAK2水平的升高[23]。

目前，已有几种JAK抑制剂在UC治疗中取得了显著进展。托法替尼是一种口服型JAK抑制剂，已在多个临床试验中显示出对中至重度UC患者维持症状缓解的有效性。乌帕替尼为另一种选择性和可逆性的JAK抑制剂，在Ⅲ期临床试验(NCT02819635)中达到了UC临床缓解的主要终点和所有次要终点，包括内镜改善和组织学–内镜黏膜改善。

3.2. 鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂

鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)是一种具有生物活性的鞘脂类代谢物，由鞘氨醇激酶(sphingosine kinases, Sphk)催化鞘氨醇磷酸化后合成，可被S1P磷酸化酶或S1P裂解酶降解，以维持体内S1P的动态平衡。正常生理条件下，S1P主要存在于血液和淋巴液中，组织中的浓度较低，形成明显的浓度差异，导致细胞从组织的低S1P环境进入血液/淋巴液的高S1P环境，有助于组织中免疫细胞和炎症介质的募集[24]。此外，S1P可以作为第二信使直接作用于细胞内靶标，亦可被特定的转运蛋白(如ATP结合盒转运蛋白和S1P转运蛋白)转移至细胞外环境，与各类细胞膜上的S1P受体(S1P receptor, S1PR)结合，激活下游信号传导[25] [26]。在UC患者的血浆中，S1P水平显著高于健康对照人群[27]，结肠黏膜组织中Sphk1的表达量亦明显升高。在DSS诱导的结肠炎小鼠血液循环中的S1P水平及结肠组织中的Sphk1的表达和活性均显著升高，敲除或抑制Sphk1可减少S1P的产生，保护小鼠免受DSS诱导的结肠损伤和粒细胞浸润的影响[28] [29]，S1PR1缺失则加重DSS诱导的结肠炎小鼠的结肠通透性和便血症状[30]。

奥扎莫德是一种新型的选择性S1PR调节剂，与S1PR1和S1PR5结合，抑制淋巴细胞自淋巴结的流出，减少炎症部位的淋巴细胞迁移，降低肠道炎症反应，已被多个国家批准用于治疗中至重度活动性UC [31]。在一项True North Ⅲ期临床试验(NCT02435992)中，奥扎莫德在诱导治疗和维持治疗方面显示出了相对于安慰剂的显著疗效和安全性差异，在治疗中至重度活动性UC的成人患者方面显示出显著提高的临床缓解率，并达到了多项关键性次要终点，包括临床应答、内镜改善和内镜–组织学黏膜改善等。在随后的开放标签扩展研究(NCT02531126)中，奥扎莫德的长期安全性和有效性亦得到了证实。此外，伊曲莫德选择性作用于S1PR1、S1PR4和S1PR5，亦已被FDA批准用于治疗处于中至重度活动性UC的成人患者[32]。

3.3. 芳烃受体激动剂

芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)是一种配体激活的转录因子。在无配体存在的情况下，AhR处于胞质中，与热休克蛋白90、p23和AhR相互作用蛋白等结合形成多蛋白复合物，使其免受蛋白酶体的降解，维持结构，亦覆盖核定位序列(nuclear localization sequence, NLS)，阻止其自发进入胞核，维持非活性状态[33]。当特定的配体与AhR结合时，AhR发生构象变化，导致其与上述蛋白复合物解离，暴露NLS，促使AhR-配体复合物转位至胞核，与AhR核易位因子形成异二聚体，进而识别并结合到DNA上的二噁英反应元件，诱导细胞色素P450家族成员、COX-2和AhR阻遏蛋白等靶基因的转录[34] [35]。AhR在肠道的免疫和非免疫细胞中广泛表达，对于维持黏膜稳态至关重要。

AhR缺失损害杯状细胞和黏液的产生，并增加微生物的易位[36]。与健康对照人群的未发炎黏膜相比，UC患者发炎的肠道中AhR mRNA水平较低。缺乏AhR的小鼠表现出更严重的结肠炎症，而AhR激动剂则对疾病严重程度呈现显著的下调[37]。此外，AT-177作为一种靶向AhR的口服药物，目前处于临床前至临床I期研究阶段，已被发现具有改善UC的作用。

3.4. 过氧化物酶体增殖体激活受体γ激动剂

过氧化物酶体增殖体激活受体(peroxisome proliferator activated receptors, PPARs)是一类依赖配体激活的转录因子，属于核受体超家族，含PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种类型。PPARγ是PPARs中研究最广泛的亚型，在脂肪和结肠组织中高表达。与健康对照人群相比，UC患者肠上皮细胞中PPARγ的mRNA和蛋白表达均显著降低。此外，PPARγ的缺失则加重结肠炎小鼠的疾病严重程度[38]。

氨基水杨酸盐被发现为PPARγ的新型功能性合成配体。5-ASA作为一种治疗UC的经典药物，其确切的作用机制虽尚未被完全阐明，但在人结肠癌细胞HT-29中5-ASA显著促进PPARγ的表达。此外，5-ASA可与PPARγ结合，诱导其核易位，介导其构象变化，并募集共激活因子维生素D受体互作蛋白，导致PPARγ和RXR之间形成异二聚体进而激活PPAR响应元件，调节下游靶基因表达，发挥抗炎作用[39]。巴柳氮钠作为5-ASA的前药，亦被发现以“5-ASA-PPARγ”依赖性方式发挥抗炎作用。

3.5. 黏附分子抑制剂

免疫细胞至肠道的转移是UC发病的重要因素之一，该过程被称为归巢，涉及其与内皮细胞的初步接触和随后的粘附增强，及最终穿透内皮层到达炎症部位[40]。细胞间黏附分子-1 (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)和MAdCAM-1为两种重要的细胞间黏附分子，控制免疫细胞与内皮细胞之间的上述相互作用[41]。Alicaforsen是一种人ICAM-1反义寡核苷酸，通过与靶基因的mRNA发生互补杂交阻断ICAM-1的产生。在临床试验中，Alicaforsen曾在UC的治疗中显示出一定的潜力，但在某些情况下并未达到预期的治疗效果。随后的一项临床病例分析中证实了Alicaforsen灌肠剂对12例左侧UC和溃疡性直肠炎患者具有良好的治疗作用和安全性。经过6周的治疗后，10例患者的临床症状得到改善，7例患者在随后3个月左右出现复发，临床改善的中位持续时间为18个月[42]。

3.6. 受体相互作用蛋白激酶抑制剂

受体相互作用蛋白激酶(receptor interacting protein kinase, RIPK)属于丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶家族，包含七个成员即RIPK1-7。其中，RIPK1作为该家族中首个被发现的多功能激酶，通过自身的DD结构域和受体相互作用蛋白同源结构域与其他受体如TNF受体1及衔接蛋白等产生相互作用，调控细胞的凋亡和坏死。在稳态条件下，RIPK1充当支架蛋白，促进NF-κB的活化，从而维持细胞的存活。然而，在病理条件下，RIPK1参与复合体IIa的形成，导致caspase-8的激活和细胞凋亡[43]。Eclitasertib是一种高效、选择性的RIPK1口服抑制剂，对重症COVID-19患者的免疫紊乱展现出良好的调节作用(NCT04469621)。与安慰剂相比，Eclitasertib对重症COVID-19患者炎症生物标志物的消退和临床症状的改善呈现一定的促进趋势。赛诺菲公司正在开展一项针对Eclitasertib的Ⅱ期临床试验(NCT05588843)，以评估其对成人中至重度UC患者的疗效和安全性，但目前结果尚未公布。

4. 中药单体和复方的应用

中医药在我国数千年的历史中形成了独特的理论体系，以多靶点、疗效显著、副作用低和不易复发等优势著称。依据临床特征可将UC归于肠澼、肠风、腹泻和痢疾等范畴，根据表现的不同，又分为大肠湿热证、热毒炽盛证、寒热错杂证、脾虚湿阻证、脾肾阳虚证和肝郁脾虚证6个证型。现代药理学研究发现，多种中药单体和中药复方对UC呈现良好的治疗作用。

4.1. 中药单体

小檗碱，又名黄连素，是中药黄连中的一种异喹啉生物碱，也是黄连抗菌的主要有效成分。在2020年，我国一项关于小檗碱治疗UC中的Ⅰ期临床试验数据表明，小檗碱联合美沙拉嗪对UC患者的耐受性良好，显著减轻结肠炎症[44]。在DSS诱导的结肠炎小鼠，小檗碱显著延长结肠长度，缓解结肠组织病理损伤。同时，小檗碱被发现可激活IL-4-STAT6信号通路，促进M2巨噬细胞的极化，并抑制M1巨噬细胞极化[45]。

4.2. 中药复方

白头翁汤是用于UC临床治疗的经典名方，最早见于《伤寒论》，由白头翁、黄连、黄柏和秦皮四味药组成，具有清热解毒、凉血止痢的功效。临床实践中，白头翁汤被发现可显著改善UC，缓解患者的腹痛、腹泻和脓血便等症状，且不良反应发生率较低。此外，白头翁汤显著减轻DSS诱导的结肠炎小鼠的肠道炎症，改善结肠损伤，机制可能与激活AhR/IL-22信号通路[46]、促进杯状细胞分化[47]等相关。

虎地肠溶胶囊是基于《千金方》开发的制剂，主要由朱砂七、虎杖、地榆炭、北败酱、白花蛇舌草、二色补血草、白及和甘草等组成，具有清热利湿、凉血解毒的功效，是目前唯一靶向性的中药肠黏膜修复剂。临床实践发现，虎地肠溶胶囊对轻中度活动期UC患者具有明显的疗效，与美沙拉嗪联用时，效果则更为显著。此外，虎地肠溶胶囊恢复UC患者体内的Th1/Th2和Th17/Treg平衡。在DSS诱导的小鼠结肠炎中，虎地肠溶胶囊改善体重减轻、血便和结肠缩短等症状，同时抑制IL-17/JAK2/STAT3信号通路的活化，下调促炎因子分泌[48]。

5. 总结与展望

UC是一种严重影响患者生命健康和生活质量的疾病，尚无根治性药物。目前，众多国内外学者已针对UC的治疗药物或方法开展了深入的探索，成果较为显著。传统的抗炎药物和免疫抑制剂在UC的临床治疗中仍扮演着重要角色，但在疗效和安全性方面仍存在一定的局限性，需进一步优化和改进。近年来，随着研究的不断深入，新型的生物制剂和小分子抑制剂及传统中药展现出巨大的临床应用潜力。相信，通过不断地探索和努力，未来有望发现更多更为有效和安全的药物，为UC患者提供更好的治疗选择。

NOTES

^*通讯作者。