摘要: 目的：探究COPD稳定期合并OSA患者的预后因素，并对其稳定期药物治疗的优化方案进行探究。方法：本研究连续入选青岛市中心医院2020年1月至2022年12月收治的74例COPD合并OSA患者作为研究对象，并使用家用无创呼吸机通气，由接诊医师按照所在科室日常诊疗习惯进行诊疗。根据患者的用药治疗方案，其中应用布地格福三联吸入气雾剂联合无创呼吸机治疗的患者30例，吸入布地奈德福莫特罗气雾剂二联药物制剂联合无创呼吸机治疗的患者28例，单用口服药物(包括祛痰剂、激素、抗生素、止咳药)联合无创呼吸机治疗的患者16例。比较不同吸入药物患者使用呼吸机参数(吸气压力、呼吸压力)以及使用时长、漏气指数、阻塞指数等情况，吸入三联/二联药物/单用口服药物联合呼吸机治疗方案与急性加重次数、氧合状况和嗜睡量表的关系，COPD-OSA重叠综合征患者的预后多因素分析。结果：1) 吸入三联药物的患者中其呼吸机的吸气压力较吸入二联组患者的吸气压力更低(P < 0.05)。吸入二联药物组的呼吸机使用时长明显小于吸入三联药物组(P < 0.05)。吸入三联药物组患者无创机械通气的夜间呼吸睡眠阻塞指数、无创呼吸机的漏气指数小于吸入二联药物组(P < 0.05)，差异有统计学意义。2) 吸入三联药物联合呼吸机治疗的患者在急性加重次数、氧合状况以及嗜睡程度上要优于吸入二联药物联合呼吸机治疗的患者，差异有统计学意义(P > 0.05)。3) 单用吸入二联药物联合呼吸机治疗的患者和单用口服药物联合呼吸机治疗的患者在氧合状况、急性加重和嗜睡程度差异上无统计学意义(P > 0.05)。4) 吸烟指数、祛痰剂使用、吸入三联药物、呼吸机的应用、口服抗生素、口服激素，是COPD合并OSA患者预后的独立影响因素(OR = 1.852, 0.876, 1.052, 1.774, 0.795, 1.032)。结论：在COPD合并OSA患者的治疗中，吸入二联药物可缩短呼吸机的使用时间，而吸入三联药物可增加COPD合并OSA患者的呼吸机使用时间、降低阻塞指数，从而提高了该类患者呼吸机使用的依从性和舒适度。戒烟、祛痰剂使用、吸入三联药物、呼吸机的应用以及口服抗生素和激素是患者预后的保护性因素，应强化对COPD-OSA重叠综合征患者的药物治疗及呼吸机的有效使用以及临床的随访和督察，提高临床治疗效果及患者的远期预后。
Abstract: Objective: To explore the prognostic factors of COPD patients complicated with OSA in stable period, and to explore the optimal scheme of drug treatment in stable period. Methods: In this study, 74 patients with COPD complicated with OSA admitted to Qingdao Central Hospital from January 2020 to December 2022 were selected as the research object, and were ventilated by home noninvasive ventilator, and the attending physician made diagnosis and treatment according to the daily diagnosis and treatment habits of his department. According to the patients’ medication plan, 30 patients were treated with budgefur combined with noninvasive ventilator, 28 patients were treated with budesonide formoterol combined with noninvasive ventilator, and 16 patients were treated with oral drugs (including expectorants, hormones, antibiotics and cough medicines) combined with noninvasive ventilator. The parameters (inspiratory pressure, respiratory pressure), duration of use, leakage index and obstruction index of patients with different inhaled drugs were compared, and the relationship between the treatment scheme of inhaled triple/combined drugs/single oral drugs combined with ventilator and the number of acute exacerbations, oxygenation status and sleepiness scale was analyzed. The prognosis of patients with COPD-OSA overlap syndrome was analyzed by multivariate analysis. Results: 1) The inspiratory pressure of ventilator in patients who inhaled triple drugs was lower than that in patients who inhaled double drugs (P < 0.05). The duration of ventilator use in the two-drug inhalation group was significantly shorter than that in the three-drug inhalation group (P < 0.05). The nocturnal respiratory and sleep obstruction index of noninvasive mechanical ventilation and the air leakage index of noninvasive ventilator in the triple drug inhalation group were lower than those in the double drug inhalation group (P < 0.05), and the difference was statistically significant. 2) The number of acute exacerbations, oxygenation status and drowsiness of patients treated with inhaled triple drugs combined with ventilator were better than those treated with inhaled double drugs combined with ventilator, and the difference was statistically significant (P > 0.05). 3) There was no significant difference in oxygenation, acute exacerbation and drowsiness between the patients treated with inhaled binary drugs and ventilator alone and those treated with oral drugs and ventilator alone (P > 0.05). 4) Smoking index, use of expectorants, use of inhaled triple drugs, use of ventilators, oral antibiotics and oral hormones are independent influencing factors on the prognosis of COPD patients with OSA (OR = 1.852, 0.876, 1.052, 1.774, 0.795, 1.032). Conclusion: In the treatment of COPD patients with OSA, inhalation of two drugs can shorten the use time of ventilator, while inhalation of three drugs can increase the use time of ventilator in COPD patients with OSA and reduce the obstruction index, thus improving the compliance and comfort of ventilator use in such patients. Quitting smoking, using expectorants, inhaling triple drugs, using ventilators, and taking antibiotics and hormones orally are the protective factors for patients’ prognosis. Therefore, it is necessary to strengthen drug treatment and effective use of ventilators for patients with COPD-OSA overlap syndrome, as well as clinical follow-up and supervision, so as to improve the clinical treatment effect and long-term prognosis of patients.
1. 前言
在临床上，有较大部分慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者合并有阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)，可加重患者呼吸困难等症状，进而对患者生命及生活质量产生了较大影响。在实际临床中，COPD和OSA的重叠综合征的发病率和死亡率是逐步增加的[1]。目前，根据OSA的患病机制及病理生理特点，其治疗主要以无创呼吸机为主，药物治疗方面少有新的进展；针对COPD稳定期的患者的常规治疗方案中有应用吸入制剂，如三联药物(如倍择瑞)、二联药物(如信必可、舒利迭) [2] [3]和无创呼吸机的使用。基于真实世界中患者的实际情况，重叠综合征(COPD合并OSA)的患者常使用吸入药物联合呼吸机及呼吸科常用药物(如祛痰剂、抗生素、激素、止咳药等)，这些对于控制患者病情发展，改善患者呼吸困难等系列症状以及减少急性加重次数、减轻疾病导致的经济负担方面，是否具有较好的临床获益，从目前研究看，关于COPD合并OSA不同药物治疗方案的研究较少，且在患者预后影响因素的探究方面鲜有。因此，本文选择本院2020年1月至2022年12月收治的74例COPD合并OSA患者作为研究对象，就COPD合并OSA药物方案的比对研究、相关因素及预后进行系统性研究，现就研究结果作如下具体报告。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
本文研究选择本院2020年1月至2022年12月收治的74例COPD合并OSA患者作为研究对象。纳入标准：1) 年龄：18~80岁，性别不限；2) 符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》中COPD稳定期诊断标准，并经胸部CT、实验室等检查确诊；3) 存在上气道的狭窄和阻塞，经PSG确诊OSA。4) 依从性良好，且临床资料完整者。排除标准：1) BMI > 40；2) 有严重心脏病患者；3) 有严重肝功能、肾功能不全的患者；4) 长期酗酒行为；5) 任何其他原因导致的失眠患者；6) 哮喘、肺结核、间质性肺病、肺及支气管肿瘤、上呼吸道相关肿瘤或其他慢性呼吸系统疾病或需要长期应用激素及免疫抑制的相关疾病。7) 预计生存期不足6个月者；8) 退出不愿参与者。根据患者不同的用药治疗方案，将患者分为吸入倍择瑞组和吸入信必可药物组以及单用口服药物组。如下表1所示，是两组患者一般资料(年龄、病程、体质量指数等)，差异无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。研究经患者及其家属同意，并报医院伦理会审批通过。
Table 1. General data of three groups of patients
表1. 三组患者一般资料
组别 |
例数 |
性别(男/女) |
年龄(岁) |
病程(年) |
体质量指数(kg/m2) |
吸入倍择瑞药物组 |
30 |
17/13 |
61.17 ± 4.92 |
3.67 ± 1.54 |
21.06 ± 2.78 |
吸入信必可药物组 |
28 |
15/13 |
61.08 ± 4.76 |
3.41 ± 1.49 |
21.12 ± 2.71 |
单用口服药物组 |
16 |
9/7 |
61.24 ± 4.83 |
3.39 ± 1.52 |
21.08 ± 2.74 |
F/Z |
|
1.037 |
0.242 |
0.226 |
0.215 |
P值 |
|
0.184 |
0.271 |
0.263 |
0.259 |
2.2. 治疗方法
(1) 吸入三联药物组给予倍择瑞(厂商：ASTRAZENECA DUNKERQUE PRODUCTION；国药准字：H20190063；规格(160 μg/7.2 μg/4.8 μg)/*120揿*瓶)治疗，具体用法是每天2次，每次1吸。(2) 吸入二联药物组给予信必可(厂商：AstraZeneca AB；国药准字：HJ20160447；规格：160 ug/4.5 ug/吸*120吸)。具体用法：每日2次，每次1吸。两组患者均连续使用2周。(3) 单用口服药物的患者日常用药为祛痰剂、抗生素、止咳药、激素，其用法均为其主治医师按照科室日常诊疗习惯进行诊疗。(4) 所有入选患者均使用无创呼吸机治疗。
2.3. 观察指标
(1) 比较观察吸入三联药物和二联药物的患者使用呼吸机参数(吸气压力、呼吸压力)以及使用时长、漏气指数、阻塞指数等情况。(2) 分别吸入三联药物和二联药物联合呼吸机治疗方案与急性加重次数、氧合状况和嗜睡量表方面的差异比较。(3) 吸入二联药物联合呼吸机治疗的患者和单用口服药物(祛痰剂、抗生素、激素、止咳药等)联合呼吸机治疗的患者在氧合状况、急性加重次数和嗜睡量表方面的差异比较。(4) COPD-OSA重叠综合征患者的预后多因素分析。用Logistic多因素回归方法分析吸烟指数、祛痰剂、吸入三联药物、以及呼吸机的应用、抗生素及激素的使用等，是否为重叠综合征患者的预后因素。
2.4. 统计学方法
本文采用SPSS20.0处理数据，符合正态分布的计量数据以(
)表示，采用t检验和Z检验，计数资料以[n (%)]表示，采用χ2检验，预后影响因素采用Logistic回归分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 应用吸入药物患者的治疗情况比较
Table 2. Comparison of treatment between two groups of patients
表2. 两组患者的治疗情况比较
组别 |
例数 |
呼吸机参数 |
呼吸机使用时长(h/d) |
漏气指数 (次/h) |
阻塞指数 (次/小时) |
吸气压 |
呼气压 |
吸入三联药物组 |
30 |
16.50 ± 3.07 |
5.08 ± 1.02 |
9.17 ± 2.45 |
0.42 ± 0.02 |
1.39 ± 0.46 |
吸入二联药物组 |
28 |
19.74 ± 3.62 |
6.57 ± 1.09 |
8.43 ± 2.39 |
0.68 ± 0.41 |
2.03 ± 0.51 |
t |
|
4.247 |
4.056 |
4.268 |
5.112 |
P值 |
|
<0.05 |
<0.05 |
<0.05 |
<0.05 |
经比较，吸入二联药物组的呼吸机使用时长小于吸入三联药物组(P < 0.05)，吸入二联药物组的呼吸机参数明显高于吸入三联药物组(P < 0.05)，吸入三联药物组患者无创机械通气的夜间呼吸睡眠阻塞指数、无创呼吸机的漏气指数均小于吸入二联药物组(P < 0.05)。如上表2所示。
3.2. 不同吸入药物治疗方案与单用口服药物联合呼吸机治疗的患者在急性加重次数、氧合状况以及嗜睡程度上的比较
吸入三联药物组患者的急性加重次数和嗜睡量表评分均明显小于吸入二联药物组，氧合状况要优于吸入二联药物组，差异有统计学意义(P < 0.05)。吸入二联药物联合呼吸机治疗的患者和单用口服药物联合呼吸机治疗的患者在氧合状况、急性加重次数和嗜睡程度的差异无统计学意义(P > 0.05)。具体如下表3所示。
Table 3. The relationship between acute exacerbation times, oxygenation status and sleepiness scale of different treatment schemes.
表3. 不同治疗方案在急性加重次数、氧合状况和嗜睡量表的关系
组别 |
例数 |
氧合状况(mmHg) |
急性加重次数(次) |
嗜睡程度(分) |
PCO2 |
PO2 |
吸入三联药物联合呼吸机治疗组 |
30 |
36.76 ± 5.92 |
87.24 ± 8.15 |
1.67 ± 0.43 |
7.13 ± 2.12 |
吸入二联药物联合呼吸机治疗组 |
28 |
49.31 ± 5.05* |
78.83 ± 7.04* |
2.22 ± 0.64* |
8.95 ± 2.57* |
单用口服药物联合呼吸机治疗组 |
16 |
47.31 ± 5.05# |
75.25 ± 6.12# |
2.16 ± 0.62# |
8.31 ± 2.38# |
Z |
|
4.628 |
4.758 |
5.024 |
7.218 |
P值 |
|
<0.05 |
<0.05 |
<0.05 |
>0.05 |
注：*表示吸入二联与吸入三联相比，差异有统计学意义(*P < 0.05)；#表示单用口服药物与吸入二联相比，差异无统计学意义(#P > 0.05)。
3.3. COPD-OSA重叠综合征患者的预后多因素分析
吸烟指数、祛痰剂使用、吸入三联药物、呼吸机的应用、口服抗生素、口服激素，是COPD合并OSA患者预后的独立影响因素(OR = 1.852, 0.876, 1.052, 1.774, 0.795, 1.032)。具体如下表4所示。
Table 4. Multivariate Logistic regression analysis of prognosis of COPD-OSA overlap syndrome patients
表4. COPD-OSA重叠综合征患者的预后多因素Logistic回归分析
变量 |
β |
SE |
waldχ2 |
OR |
P值 |
95% CI |
吸烟指数 |
1.618 |
0.474 |
10.149 |
1.852 |
0.000 |
2.787~6.824 |
祛痰剂使用 |
1.749 |
0.512 |
11.802 |
0.876 |
0.000 |
2.884~6.931 |
吸入三联药物 |
1.784 |
0.554 |
11.915 |
1.052 |
0.000 |
2.902~6.973 |
使用呼吸机 |
1.446 |
0.436 |
8.156 |
1.774 |
0.000 |
1.683~4.825 |
口服激素 |
0.712 |
0.254 |
5.127 |
1.032 |
0.217 |
0.628~0.946 |
口服抗生素 |
1.635 |
0.568 |
10.668 |
0.795 |
0.000 |
2.764~6.458 |
4. 讨论
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的、因气流受限所致呼吸困难的肺部疾病，患者以老年群体为主。COPD是一种病情复杂、以老年群体为主的慢性气道疾病，该疾病可预防，且在治疗方面有较好的临床用药实践，患者预后一般较为理想[3] [4]。但是在临床实践中发现，COPD患者更易合并OSA，两种疾病相互影响，这对患者睡眠质量、精神状态及生活质量均产生较大影响，也对临床药物治疗提出了新的要求[5] [6]。目前，在COPD合并OSA患者的药物治疗、机械通气治疗以及两者之间的关系，少有相关的文献研究报道。重叠综合征患者使用无创呼吸机治疗可减少全因住院和急诊室就诊次数、严重急性加重和医疗费用[7]。在临床实践治疗中，吸入二联药物、三联药物被广泛用于COPD稳定期患者的治疗，并在无创呼吸机辅助机械通气的联合治疗方案之下，患者的病情可得到较好症状控制[7]-[9]。而OSA患者的治疗目前主要以无创通气治疗为主。为进一步对COPD合并OSA药物方案的优化研究，本文从不同用药方案、呼吸机使用情况及预后影响等维度，进行系统性研究探讨，旨在为COPD合并OSA的治疗研究提供一定参考资料。
本文研究结果显示，吸入二联药物组的呼吸机使用时长小于吸入三联药物组，吸入二联药物的患者日间嗜睡程度高于吸入三联者，患者呼吸机使用的吸气压与呼气压相对较高，调查显示该组患者出现口干、鼻干、腹胀等多种不适，致使患者呼吸机的用机时间短，出现机体缺氧、体内CO2潴留，患者日间容易出现头痛、嗜睡等不适。而本研究也表明，三联药物的使用在一定程度上可以更好地降低患者使用呼吸机参数的强度，在吸入三联药物后呼吸机的阻塞指数及漏气指数比吸入二联药物后的更低，这大大提高了患者呼吸机应用的舒适度及依从性。这也充分说明，在COPD合并OSA的药物治疗中，三联药物的使用效果更显著，使得重叠综合征患者的临床症状、生活质量等方面有较大的获益，形成积极显著的治疗效果。有研究也显示三联吸入药物可以更好地提高慢性气道疾患患者的生命及生活质量[10]-[13]。本文在进一步的研究中还发现，吸烟指数越大，呼吸机使用时间越短，对于长时间吸烟患者，其肺功能水平明显低于未吸烟者，在COPD合并OSA的情况之下，患者呼吸困难等症状更显著，在呼吸机的使用方面需要更高的吸气压力，较大的吸气压力后更容易出现腹胀、漏气、口干不适、人机对抗等问题，这使得该类吸烟患者的呼吸机依从性较差，在很大程度上对患者的预后形成消极的影响[14] [15]；当患者出现咳嗽咳痰、胸闷症状等症状加重时，往往提示患者病情在急性加重，在痰培养之下给予针对性抗生素用药治疗，可以在控制病情发展、缓解患者症状等方面，形成积极的治疗效果。本研究也提示抗生素的应用是重叠综合征患者的保护因素，常用的抗生素药物头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢呋辛、阿莫西林克拉维酸钾等，在临床用药治疗方面有广泛应用；同时在对患者预后的影响因素研究中得出，祛痰剂使用、吸入三联药物、呼吸机的应用强度、口服激素，均可对患者的预后形成影响。其中祛痰剂能降低痰液粘稠度而助于这类患者的排痰，其抗氧化作用亦被证实能减轻COPD患者的起到炎症反应，改善肺功能，从而改善患者的临床症状、提高疗效。呼吸机的应用可有效改善患者的氧合状况，从而减轻机体的氧化应激而改善预后。很多研究已经证实吸入三联药物在减轻COPD患者急性发作方面有着积极的作用。应在药物治疗中，科学联合激素、祛痰剂、呼吸机等的使用，并且基于患者的实际情况，给予吸入三联药物及抗生素，这对于提高治疗预后效果，具有十分重要的作用[16] [17]。
5. 结论
综上所述，在COPD合并OSA患者的治疗中，吸入三联药物可以降低患者日间的呼吸机使用时长、增加该类患者夜间呼吸机使用时长，降低阻塞指数、减轻嗜睡程度，从而增加了重叠综合征患者整体使用呼吸机的依从性，同时降低该类患者夜间呼吸暂停次数，改善二氧化碳潴留的情况，增加患者日间日常活动时的舒适度。应倡导戒烟，根据临床实际情况考虑祛痰剂、吸入三联药物、呼吸机的应用和口服抗生素及激素，强化对患者药物的个体化治疗，以使患者得到更良好的临床获益。