基于信号通路的中医药治疗原发性痛经机制研究进展

Research Progress on the Mechanism of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Primary Dysmenorrhea Based on Signaling Pathways

摘要: 原发性痛经是妇科常见疾病，其特点是周期性的下腹部疼痛，或伴有腰骶酸痛、恶心呕吐等症状，给患者身心健康及生活质量带来严重负面影响。药物治疗是应对原发性痛经的主要干预措施，但非甾体抗炎药存在副作用大、停药易反复等缺点。原发性痛经属于中医“经行腹痛”范畴，祖国医学在治疗原发性痛经方面积累了丰富的经验，包括内服法和外治法，疗效显著且毒副作用小。近年来，大量动物或组织细胞模型实验研究发现，中医药防治原发性痛经发生进展的作用机制与多信号通路密切相关，包括MAPK/ERK、PI3K/Akt/mTOR、TLR4/MyD88/NF-κB、COX-2/PGF2a、EP2/NLRP3/caspase-1等信号通路，中医药的调控作用已成为大量研究的焦点，本文综述近年来的研究成果，以期为原发性痛经的临床治疗及中医药防治原发性痛经的作用机制提供思路和参考。

Abstract: Primary dysmenorrhea is a common gynecological disease, which is characterized by periodic lower abdominal pain, or accompanied by lumbosacral pain, nausea and vomiting and other symptoms, which has a serious negative impact on the physical and mental health and quality of life of patients. Drug therapy is the main intervention for primary dysmenorrhea, but NSAIDs have the disadvantages of large side effects and easy recurrence of drug withdrawal. Primary dysmenorrhea belongs to the category of “menstrual abdominal pain” in traditional Chinese medicine, and Chinese medicine has accumulated rich experience in the treatment of primary dysmenorrhea, including internal and external treatment, with significant efficacy and few toxic side effects. In recent years, a large number of experimental studies in animal or tissue cell models have found that the mechanism of action of TCM in the prevention and treatment of the progression of primary dysmenorrhea is closely related to multiple signaling pathways, including MAPK/ERK, PI3K/Akt/mTOR, TLR4/MyD88/NF-κB, COX-2/PGF2a and other signaling pathways, the regulatory role of traditional Chinese medicine has become the focus of a large number of researches. This article reviews the research results in recent years, in order to provide ideas and references for the clinical treatment of primary dysmenorrhea and the mechanism of action of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of primary dysmenorrhea.

1. 引言

原发性痛经(Primary Dysmorrhea, PD)是妇科常见疾病，尤其在青春期女性中较为多发，指妇女在经期或行经前后，由于生殖器官的非器质性病变引起的周期性下腹疼痛，或伴有腰骶酸痛、疲乏无力、恶心、呕吐等不适，严重者可引起休克晕厥[1] [2]。调查显示，在世界范围内，PD的患病率很高，在育龄女性中达到45%~95%，其中有一半的女性将疼痛级别描述为中度至重度，严重影响其学习及生活质量[3]。临床上，治疗PD常用的方式主要有口服非甾体抗炎药、避孕药、维生素以及手术治疗。非甾体抗炎药如布洛芬等是目前治疗PD较为迅速且有效的药物，但长期使用会对人体肝、肾等器官产生药物不良反应，或多或少存在胃肠道毒性和肾毒性[4]，且易反复。上述方法治疗PD的局限性及副作用较大，限制了其远期疗效和长期应用。原发性痛经属于中医“经行腹痛”范畴，祖国医学治疗PD经验丰富，包括内服法和外治法，疗效显著且毒副作用小，中医药治疗PD的优势日渐突出。

近些年，探索中医药在防治PD的作用机制方面研究进展迅速，探讨PD疾病进展的机制，对于揭示中医药在PD治疗中潜在的有效干预靶点具有重要意义。现代研究表明PD主要与子宫内膜前列腺素(PGF2α)含量增高有关[5]，其发病与中枢镇痛机制、内分泌、免疫、异常炎性反应等因素密切相关[6]，多种因素失调刺激子宫平滑肌和血管平滑肌收缩而产生痛经。人类对PD发病机制的探讨从最初的神经、内分泌、子宫等因素到如今的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、Toll样受体蛋白4 (TLR4)/髓样分化因子88 (My D88)/核转录因子κB (NF-κB)等信号通路，但其干预机制仍未明确。近年来，众多学者对PD信号通路的调控作用进行了广泛的研究，研究表明，中药、中药复方及针灸等治疗方式通过调控上述信号通路进而多维调控中枢镇痛、激素水平、炎症等各个环节，是治疗PD的潜在机制[7]。基于此，本文将对近年来中医药在PD信号通路研究方面的进展进行综述，以期为探索中医药防治PD的作用机制及临床运用中医药治疗PD提供新的思路和借鉴。

2. MAPK/ERK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶家族(Mitogen-Activated Protein Kinases, MAPKs)是一类具有高度保守性的丝氨酸蛋白激酶，它们在细胞信号转导过程中发挥着重要作用，涉及多种细胞因子的信号传导时，它们起到了重要的中介作用。MAPKs受到受体、转录因子等因素的影响激活之后，将信号从细胞表面传导到核内部，调节着细胞的生长发育、分化、癌变、凋亡、炎症反应、对环境的应激反应等多种生命发展过程，它是调节炎症反应与免疫应答过程中的重要信号通路。MAPKs家族涵盖了p38MAPK，细胞外信号调节激酶(ERKs)以及JNK1-3等，在连接多种细胞表面蛋白及调控炎症基因表达方面，它起到了关键作用[8]，当机体受到应激信号如细胞因子或病原体的刺激时，p38 MAPK、ERK1/2，JNK通路被激活，引发一系列复杂的细胞反应，使下游的多种细胞因子参与到免疫应答的调控或炎症反应中[9]，同时MAPK/ERK通路的激活会降低疼痛阈值，对疼痛的发生发展起着重要的作用[10] [11]，PD因免疫、异常炎性反应等多种因素失调引起平滑肌收缩而产生痛经，由此可以看出，MAPK/ERK通路与PD发病之间的关联，显得尤为密切。翟凤婷等[11]研究表明中药的温经化瘀止痛法(香延止痛方)能够降低PD大鼠的扭体次数，下调MAPK通路中相关因子磷酸化水平、蛋白表达及mRNA转录水平，寒凝血瘀证PD大鼠症状及体征量化评分均得到改善，表明MAPK通路有可能介导了PD的发病，提示中药在干预MAPK信号通路方面展现出巨大的潜力，为防治PD提供了新的应用前景。司晴等[12]的研究显示，服用中药痛消饮3个月经周期后，结果显示，PD患者外周血单个核细胞mRNA、ERK1、ERK2、MEK1、MEK2相对表达量下降，子宫动脉血流PI、RI、S/D较治疗前有所降低，子宫微循环状态得到改善，表明中药痛消饮通过抑制MAPK/ERK通路相关因子及疼痛介质的表达，可以明显减轻痛经症状。此外，现代药理研究证实，肉桂中提取出来的化合物肉桂醛能有效阻止成纤维细胞MAPK信号通路上的ERK被激活[13]，当归[14]能够借助对MAPK/ERK信号通路的精细调控，进而改善机体的凝血状态，小茴香[15]展现出抑制ERK磷酸化的能力，芍药苷能降低PD大鼠MAPK通路级联反应中ERK的磷酸化过程[16]，起到下调ERK1/2表达的作用，为深入探究中药治疗PD的作用机制提供依据。

3. TLR4/MyD88/NF-κB信号通路

有研究[17] [18]表明，PD患者常伴有炎性反应及免疫功能异常，其中辅助性T淋巴细胞(Th)的Th1和Th2及其细胞因子失衡导致机体免疫平衡，是诱导PD发生的重要原因之一。Toll样受体(TLRs)在先天免疫系统中扮演着至关重要的角色，是一类关键的蛋白质，Toll样受体蛋白4 (TLR4)作为一种重要的炎性信号因子，能够识别受损细胞释放的内源性危险信号，进而引发一系列的炎性反应[19]，参与许多疾病的发生、发展过程，在子宫颈组织、子宫内膜中均能检测到TLR4的表达[20] [21]。髓样分化因子88 (Myeloid Differentiation Factor, My D88)是TLR4下游的一个关键信号配体，也是核转录因子κB (Nuclear Factor-κB, NF-κB)信号通路的一个重要蛋白。NF-κB已被证实可高效诱导多种如IL-1β、IL-18等下游炎性因子的表达[22]。TLR4通过My D88依赖性信号通路激活NF-κB，使NF-κB活化，从而诱发细胞内的炎性信号级联反应。TLR4/My D88/NF-κB是炎性反应的经典信号通路，被激活后可调节大量炎性因子的分泌，诱导T淋巴细胞向Th1分化，导致Th1/Th2型细胞因子的平衡偏移，在炎性反应及免疫反应中发挥着重要的作用[23]。已有既往研究表明，TLR4信号通路参与PD的发生、发展[24]。薛晓等[25]通过检测SD大鼠行为学、形态学的改变，以探讨TLR4/NF-κB信号通路在电针治疗PD炎性反应中的作用机制，结果显示，电针可通过下调IL-1β、IL-18等促炎因子水平，抑制TLR4/NF-κB信号通路，从而改善PD大鼠子宫的炎性反应进而减轻疼痛。王琳等[26]通过检测大鼠TLR4/My D88/NF-κB p65通路蛋白及mRNA，以探究中医外治穴位贴敷石墨烯暖宫穴位贴对PD免疫功能的影响，研究结果提示，石墨烯暖宫贴可阻断TLR4/My D88/NF-κB p65信号传导，调节Th1/Th2的免疫平衡，提高PD大鼠的免疫功能以达到治疗PD的目的。

4. BDNF/TrκB信号通路

脑源性神经营养因子(BDNF)是一种能够促进和维持中枢神经系统正常生长发育的蛋白质，属于神经营养因子家族的一员。BDNF在下丘脑中表达丰富，并在疼痛、抑郁症、肥胖症等疾病中起着重要作用[27]，突触前神经元接收到电信号后诱导BDNF产生，同时激活其高亲和力受体酪氨酸激酶受体B (TrκB)，将电信号传递到突触后神经元，调控着PD、子宫内膜异位症等疾病病灶周围的神经血管。长期传输的外周疼痛信号会促使中枢神经系统内部对疼痛的感知发生显著变化，其中脊髓背角在这一过程中扮演着至关重要的角色，当各类神经胶质细胞在该处兴奋性增强时，可能引起持续慢性疼痛以及痛觉过敏[28]，有研究显示，痛经患者中约有一半人存在中枢敏化症状[29]。子宫平滑肌的阵发性收缩压迫了周围的血管，进而造成邻近组织细胞中出现缺血状况，在血液再灌注的过程中，某些致痛物质的形成和连续作用可能加剧痛经的程度，进而形成一个恶性循环。c-fos是核内磷酸蛋白之一，它不仅是神经元激活的显著标志物，也是衡量疼痛感觉的关键指标[30]。当体内外的刺激将电信号传到神经元时，c-fos的蛋白表达会迅速增加，刺激消失后又恢复至正常水平[31]，王晓晨等[32]研究结果显示，受到外界疼痛刺激时，大鼠脊髓背角c-fos蛋白表达升高，当大鼠脊髓背角神经元活化受到抑制、c-fos蛋白表达受限时，疼痛持续时间缩短。陈涛等[33]通过检测子宫内膜中BDNF、TrκB、ANXA2蛋白的表达情况，探讨其与痛经之间的相关性，结果提示，BDNF、TrκB、ANXA2蛋白表达越高，患者痛经程度越重，其表达水平与痛经程度之间呈正相关性。孟祥云等[34]通过观察温和灸对PD大鼠的镇痛效果及对BDNF/TrκB信号通路蛋白表达的影响，探讨其治疗PD的作用机制，实验表明，温和灸在改善PD大鼠疼痛症状方面表现出显著效果，其机制可能与抑制BDNF/TrκB通路，下调c-fos表达，调节疼痛信号传递等多个生理过程密切相关，在外周疼痛刺激的作用下，BDNF mRNA和蛋白在脊髓、背根神经节和脑干疼痛调节系统中表达升高，当BDNF/TrκB通路活化后，疼痛处于持续状态，可通过下调BDNF表达降低痛觉敏化。

5. COX-2/PGF2a信号通路

目前，PD的发病机制仍未完全明确，现代医学认为子宫内膜及月经血内合成与释放前列腺素(Prostaglandin, PG)的含量增加是PD发生的主要原因，其中被研究最多的是PGF2a和PGE2。子宫平滑肌痉挛性收缩可由PGF2a的异常升高引起，进而导致子宫血流减少、局部缺血缺氧，进而诱发痛经[35]，而PGE2起到抑制子宫平滑肌收缩的作用[36]。此前的研究已经证实，相较于正常女性，PD患者月经期时月经血及子宫内膜中PGF2a浓度显著升高[37] [38]。子宫肌细胞作为PGs的靶细胞，能在某些特定作用下，通过COX通路产生PGs，进而参与到子宫肌细胞的收缩与舒张等生理活动中。环氧化酶(COX)是参与PGs合成的重要限速酶，其有两种同工酶，其中COX-1为结构型，参与正常生理功能调节；COX-2为诱导型，在其催化作用下，花生四烯酸能够转变为活性前列腺素，造成痉挛性的疼痛，为触发PD后续炎症反应的关键环节[39]，当组织发生炎症损伤时，巨噬细胞、内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞等中的COX-2可被诱导生成。有研究报道，桂枝茯苓丸治疗PD的机制与其抑制子宫组织过度收缩及抗炎等作用密切相关[40]。亦有研究表明，桂枝茯苓丸的干预能降低COX-2水平及PD大鼠子宫组织PGF2a的含量，提示其机制可能与抑制COX-2/PGF2a通路有关[41]。有研究显示，MAPK/ERK信号通路参与COX-2表达的调节，其通过抑制MEK1/2以及ERK1/2的磷酸化，降低COX-2的表达[42]。YQ Hua等[43]研究证明当归芍药散对大鼠子宫内膜细胞PGF2a具有浓度依赖性抑制作用，提示当归芍药散可能通过COX-2/PGF2a轴，使炎性细胞因子的释放减少，对于PD的干预作用具有显著意义。李娟等人[44]通过观察电针对PD大鼠子宫ERK/COX-2通路相关蛋白及相关因子表达的影响，以探讨电针干预PD的潜在机制。试验结果显示，模型组大鼠子宫组织COX-2蛋白、p-ERK1/2及ERK1/2表达显著升高，提示通过激活MAPK蛋白启动信号传导通路，激活ERK1/2磷酸化，上调COX-2蛋白表达，造成PGs释放含量增加，引发痛经，可能为PD的机制之一，也进一步说明ERK/COX-2信号通路参与PD的病理生理过程。经电针对大鼠“三阴交”、“关元”干预后，ERK/COX-2信号通路相关蛋白表达下降，PD大鼠疼痛症状得到明显改善，提示电针治疗PD的机制可能与抑制ERK/COX-2信号通路相关因子，减少PGs释放有关。

6. EP2/NLRP3/Caspase-1信号通路

Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体是由NLRP3、半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶-1 (Caspase-1)和含有半胱天冬酶募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)组成的复合体[45]。NLRP3炎性小体的平衡失调被揭示为多种疾病发生的基础。有研究表明，NLRP3炎性小体在多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症及妇科肿瘤等众多妇科疾病中介导了炎症、组织损伤和细胞焦亡[46]。在PD的发病与进展中，炎症反应扮演着关键角色，而NLRP3炎性小体是炎症反应的核心组成部分，与PD的发生紧密相关，可能为治疗或缓解PD的新靶点。已有研究发现，PD大鼠子宫中存在着NLRP3异常活化的现象[47]，进一步说明PD中发生了NLRP3炎性小体的激活。有研究显示[48]，前列腺素E受体2 (EP2)可引起下游的效应蛋白Caspase-1升高，激活NLRP3，加重炎症反应，使用选择性NLRP3抑制剂可抑制炎症小体激活减轻炎症反应，改善大鼠的PD。汪少华等[49]研究结果显示，通过NLRP3抑制剂MCC950可抑制NLRP3的活化，缓解PD。胡静等[50]的研究结果显示，雀啄灸可以改善大鼠子宫炎症细胞浸润的情况，使子宫EP2、NLRP3、caspase-1蛋白表达降低，提示雀啄灸可调控EP2/NLRP3/caspase-1信号通路进而减轻PD大鼠的炎症反应，最终有效改善PD。汪少华等[51]通过观察电针对PD大鼠子宫组织NLRP3/caspase-1/GSDMD通路的影响，以探讨电针治疗PD的机制，结果显示，电针组大鼠子宫组织中GSDMD、GSDMD-N、子宫内膜细胞中白介素-1β (Interleukin-1β, IL-1β)和IL-18蛋白表达均明显下降，认为电针可保护子宫形态结构，减少组织损伤，以此治疗PD。其作用机制可能与电针抑制NLRP3炎性小体的活化和表达，使生成的ASC减少以及caspase-1的加工减少，从而减轻子宫炎性反应及损伤有关。姜美佳等[52]的研究显示，吴茱萸碱对于改善PD具有良好的功效，能使PD大鼠子宫组织中EP2、NLRP3及caspase-1蛋白表达显著降低，提示吴茱萸碱改善PD的机制可能与抑制EP2/NLRP3/caspase-1通路有关。

7. PI3K/Akt/mTOR信号通路

月经是子宫内膜经历的一种“生理性炎性反应过程”，当此炎性反应失调时，有可能会引发子宫内膜疾病的发生，例如痛经[53]。月经来潮期间，细胞因子和趋化因子在子宫内部环境中扮演着重要的调节角色，在治疗PD的过程中，一个关键策略是抑制致炎细胞因子的产生和释放，以此来减轻炎性反应[54]。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) [55]，能够在炎性因子的刺激下，通过一系列复杂的生化反应，介导并激活下游的多种靶分子，如蛋白激酶B (Akt)。Akt为PI3K通路下游的一种关键调节分子，被上游信号激活后，通过磷酸化多种下游分子，介导多种细胞功能的改变。活化后的PI3K/Akt通路可进一步激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，从而产生生物活性[56]。子宫内膜中PI3K/Akt/mTOR通路的异常激活可引起炎性因子的异常表达，有研究显示，通过传统中医针灸疗法配合低频脉冲电流可降低炎性因子的表达，改善PD大鼠子宫内膜的炎性反应[57]。亦有研究表明，当PI3K/Akt/mTOR这一信号通路的传导受到抑制时，子宫内膜异位症引起的疼痛及炎性反应得到改善[58]。潘思安等[59]通过用电针对大鼠的“关元”、“三阴交”等穴位进行干预，观察各组之间大鼠子宫细胞结构的改变以及PI3K/Akt/mTOR通路表达的变化，以探讨电针改善PD炎性反应的通路机制。研究结果显示，PD大鼠子宫组织中PI3K、Akt、mTOR分子的磷酸化过程经过电针干预后被抑制，PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白的表达也有所降低，提示电针发挥抗PD作用的机制可能在于此。

8. GSDMD信号通路

细胞焦亡是一种能够引发炎症反应的细胞死亡方式，它介于细胞凋亡与细胞坏死之间，为机体天然免疫反应，与PD发病关系密切[60]。细胞焦亡发生的经典途径依赖于Caspase-1经典炎性通路的激活[61]。NLRP3炎性小体为细胞焦亡过程中的关键蛋白，其组装是发生细胞焦亡的第一步，NLRP3激活后，其寡聚化驱动依赖caspase-1的蛋白质切割进而介导IL-18和IL-1β炎性因子的产生[62]，引起炎症级联反应，并进一步活化Caspase-1将细胞焦亡关键介质焦孔素D (GSDMD)蛋白裂解为GSDMD-N末端(GSDMD N-terminal, GSDMD-N)，GSDMD-N端通过识别并结合细胞膜上的磷脂，形成亲水孔隙，进而导致细胞肿胀破裂，引发细胞焦亡并释放大量炎症因子，从而造成炎症级联反应被放大，促进PD的发展。汪少华等[51]研究了电针介导GSDMD通路缓解PD的机制，试验表明电针可下调GSDMD-N的蛋白表达，使GSDMD裂解为GSDMD-N的数量减少，抑制细胞焦亡及炎性物质的释放，以此治疗PD。目前用中医药作用于GSDMD信号通路，针对PD的防治手段仍然较少，亟需进一步深入研究和探索。

9. 结语和展望

Table 1. Regulatory effect of traditional Chinese medicine on primary dysmenorrhea-related signaling pathways

表1. 中医药对原发性痛经相关信号通路的调控作用

中药/中药有效成分/复方/ 外治疗法	药物组成/穴位	作用靶点	相关信号通路	受试对象	参考文献
香延止痛方	川芎、醋香附、 白芍、当归、干姜、醋延胡索、肉桂、 盐小茴香、肉豆蔻、蒲黄、赤芍、没药、陈皮、甘草	B-Raf↓、c-Jun↓、 COX-2↓、MEK1↓、MEK2↓、ERK1↓、ERK2↓、mRNA↓	MAPK/ERK	SPF级雌性Wistar大鼠	[11]
中药痛消饮	巴戟天、小茴香、 蒲黄、乌药、干姜、土茯苓、当归、肉桂、丹参、黄柏、 川楝子、五灵脂、 白芍、苍术、元胡、炒薏米	β-EP↑、PGE2↑、PGF2a↓、MEK1↓、MEK2↓、ERK1↓、ERK2↓、mRNA↓、 子宫动脉PI↓、RI↓、S/D↓	MAPK/ERK	寒凝血瘀证PD患者	[12]
电针	三阴交、关元	NF-κB↓、p65↓、TLR4↓、PGE2↑、PGF2a↓、IL-1β↓、 IL-18↓	TLR4/NF-κB	雌性SD 大鼠	[25]
石墨烯 暖宫穴位贴	丁香、黄芥子、 干姜、肉桂、 肉苁蓉、小茴香、 吴茱萸、香附、 花椒、艾叶/子宫 、三阴交、关元	TLR4↓、MyD88↓、 NF-κB p65 mRNA↓	TLR4/MyD88/ NF-κB p65	雌性SD 大鼠	[26]
温和灸	关元、神阙	c-fos↓、BDNF↓、TrκB↓	BDNF/TrκB	SPF级Wistar雌性	[34]
桂枝茯苓丸	桂枝、茯苓、桃仁、牡丹皮、赤芍	NF-κB↓、COX-2↓	NF-κB/COX-2/PGF2α	SPF级雌性SD大鼠	[41]
电针	关元、三阴交	PGE2↑、PGF2a↓、ERK1/2、 p-ERK1/2↓、COX-2↓	ERK/COX-2	SPF级雌性SD大鼠	[44]
雀啄灸	关元、三阴交	EP2↓、NLRP3↓、caspase-1↓	EP2/NLRP3/ caspase-1	雌性SD 大鼠	[50]
电针	关元、三阴交	p-PI3K/PI3K、 p-Akt/Akt、 p-mTOR/mTOR比值↓、PGE2↑、PGF2a↓	PI3K/Akt/mTOR	雌性SD 大鼠	[59]
电针	关元、三阴交	PGF2a↓、PGE2↑、PGF2a/PGE2比值↓、NLRP3↓、caspase-1↓、ASC↓、GSDMD↓、GSDMD-N↓、IL-1β↓、IL-18↓	NLRP3/ caspase-1/ GSDMD	雌性SD 大鼠	[51]

注：↑升高；↓降低。

综上所述，多条信号通路的异常激活与相互交织及其介导的炎症反应不断加剧，成为PD疾病进展的关键因素，通路的表达水平无论是过高还是过低，都可能导致疾病的进展，因此需要更为合理、精确地调控。可利用中医药对PD的MAPK/ERK、EP2/NLRP3/caspase-1、TLR4/MyD88/NF-κB信号通路、PI3K/Akt/mTOR、GSDMD等不同信号通路进行有效精准调控，该过程主要通过调控通路中相关因子的磷酸化过程及相关蛋白的表达来实现，进而发挥抗炎、降低痛觉敏化、提高免疫功能、改善子宫微循环、抑制子宫平滑肌收缩、减少子宫组织损伤等作用，以此达到治疗PD的目的。中医药对PD相关信号通路的调控作用总结，见表1。

PD的病因较为复杂，至今尚未完全明确，临床常用治疗手段局限性及副作用较大，限制了其远期疗效和长期应用。中医药治疗PD具有其独特的安全性和有效性，目前中医药在PD的治疗领域方面取得了一些进展，但本文发现有关中医药防治PD的研究仍存在诸多问题。首先，在防治PD过程中，许多信号通路均发挥着重要的作用，Rho/Rho相关卷曲螺旋激酶(ROCK) [63]及PGE2/cAMP [64]信号通路已被证明与PD有密切关联，但目前关于中医药对上述通路影响的研究尚显不足，这是未来亟需深入探索的重要方向之一；现下许多研究大多集中在NLRP3炎性小体、MAPK、NF-κB、TLR4等与炎性反应相关的通路，仅有少数研究立足于痛觉、免疫功能、子宫平滑肌等相关的信号通路，鉴于中医药具有多环节、多靶点的特性，以及相关通路之间彼此交叉，并存在相互作用的关系，因此，未来对其他信号通路和PD之间的联系以及PD不同信号通路之间的关联也有待进一步研究。其次，当前对以上通路的研究主要集中于动物研究，缺少大样本的临床研究。且信号通路研究的重复现象较为明显，随着科学技术的不断进步，药理学研究取得了许多新的突破与进展，带来更多新方法的普及，包括代谢组学、空间组学、基因组学、计算机网络药理等，未来在研究手段上，可结合以上技术从多途径、多维度、更深层次来进行研究，进一步深入理解与探索PD的作用机制。

基金项目

广西壮族自治区中医药民族医药事业传承与发展专项资金项目–罗志娟广西名中医传承工作室建设项目([2023]1)；广西壮族自治区中医药局2020年自筹经费科研课题(GZZC2020104)。

NOTES

^*通讯作者。