温阳益肾法治疗类风湿关节炎继发骨质疏松症研究进展

Research Progress of Treating Osteoporosis Secondary to Rheumatoid Arthritis with Warming Yang and Benefiting the Kidney Method

摘要: 类风湿关节炎是临床常见病和多发病，骨质疏松症是类风湿关节炎最常见的并发症之一，失治误治严重影响患者生活质量。中医学对本病有着悠久的认识和丰富的治疗经验，本文通过对类风湿关节炎继发骨质疏松症的中医药治疗方法及研究现状进行总结归纳，以期为临床提供新的路径和选择。

Abstract: Rheumatoid arthritis is a common and frequent clinical disease, and osteoporosis is one of the most common complications of rheumatoid arthritis. Mismanagement and mismanagement seriously affect the quality of life of patients. Traditional Chinese medicine has a long history of understanding and rich treatment experience for this disease. This article summarizes and generalizes the traditional Chinese medicine treatment methods and research status of osteoporosis secondary to rheumatoid arthritis, in order to provide new paths and choices for clinical practice.

1. 引言

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是风湿免疫科较常见的一种自身免疫性疾病，其在我国的发病率约为0.42%，目前发病机制暂不明确，主要受遗传、感染、激素水平、内外环境、饮食等多种因素影响[1]。而骨质疏松症(Osteoporosis, OP)是类风湿关节炎最常见的并发症之一，后期可对患者生活质量产生极大影响，有着较高的致残率和致死率。近年来RA继发OP的治疗已取得较大的进展，目前临床上以抗炎镇痛、调节骨代谢为主要治疗目标，治疗方式多种多样，但仍存在一定的局限性，长期联合用药不良反应较多，易受个体差异、经济条件多种因素影响，治疗周期较长，患者依从性较差，中医药治疗由来已久、经验丰富，大量临床研究表明温阳益肾法治疗RA继发OP效果显著。现将温阳益肾法治疗RA继发OP的临床研究进展综述如下。

2. 温阳益肾法治疗RA继发OP的理论依据

2.1. 肾精亏虚为本

根据其发病部位及主要临床表现，历代医家多论述为“骨痿”“骨枯”等范畴，《素问》云“肾者，主封藏之本，精之处也，其充在骨。……肾气热则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”表明肾与骨在生理病理等方面联系紧密，肾精充盈，化髓生骨，筋骨劲强，肾精亏损，髓空骨枯，形体衰败。王肯堂《证治准绳》曰：“痹病有风、有湿、有寒、有热……皆标也；肾虚其本也”，明确指出痹病的发生与风寒湿热等邪气侵袭机体有关，但究其原因在于肾虚。吴生元教授[2]认为痹病的发生责之于肾阳亏虚，外感邪气所诱发。现代医学研究也表明人体骨骼生长发育情况与肾脏生理功能关系密切，多项研究[3]认为肾脏可通过产生活性维生素D3、甲状旁腺激素等参与人体钙磷代谢，调控骨代谢稳态机制。

2.2. 邪气侵袭为标

《素问·痹论》云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。其风气胜者为行痹、寒气胜者为痛痹、湿气胜者为着痹也”，深刻阐述痹病的成因，认为其发病与风寒湿等邪气侵袭人体有关，为后世医家论治痹病提供理论依据，陈言《三因极一病证方论·叙痹沦》云：“风寒湿，三气袭人经络，入于筋脉、皮肉、肌肤，久而不已，则入五脏”，认为风寒湿三气侵袭人体筋脉骨肉，久病不愈，邪入脏腑，痹病乃生生。陈士铎《辨证奇闻》提出：“不知寒邪入腹留大肠，又得风湿相搏，不肯遽散，因成痹”，认为痹病形成是因为寒邪客腹，风湿等邪气相互搏结，阻滞气机，不痛则痛而为痹证。现代医学研究表明携带特定遗传基因的个体，在环境因素影响下，能够诱导自身免疫激活，产生促炎因子及炎症反应，进一步引发系统受累及骨侵蚀等多种表现[4]。

2.3. 久病发为骨痿

《诸病源侯论》：“夫风寒湿之气合为痹，病在于阴，其人苦筋骨痿枯，身体疼痛，此为痿痹之病。”，风寒湿等邪气侵袭机体，日久筋脉气血运行不畅，失于濡养，故可见筋骨无力、畏寒怕冷、身体疼痛等阳虚阴盛之象。《医学入门》：“外邪非气血虚则不入，此所以痹久亦能成痿。”，认为痹病的发生与气血亏虚密切相关，痹病日久也会出现肉削骨痿等症状。清代陈士铎《石室秘录·痿病证治》曰：“骨中空虚……无怪经年累月愈治而愈惫也。”，认为病程迁延不愈，会出现髓消骨空等症；现代医学研究表明慢性消耗性疾病亦对骨的生成和代谢产生负面影响，桂菲[5]等通过研究认为高疾病活动度是类风湿关节炎患者预后不良的高危因素，马凤云等[6]研究认为骨质疏松的严重程度与类风湿关节炎患者的病程长短、疾病活动程度等密切相关。

3. RA继发OP的原因

RA继发骨质疏松受多种因素影响，除年龄、性别等与原发性骨质疏松危险因素有关外，还与炎症反应、疾病活动程度、自身抗体、药物作用及生活方式有关等[7]：炎症反应产生大量的细胞因子如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素(IL)、细胞核因子kB受体活化因子(RANK)等，可直接或间接促进破骨细胞分化与激活，进一步加剧骨质流失；自身抗体如抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)、抗环瓜氨酸多肽抗体(CCP)等高滴度表现也是导致RA早期骨破坏的主要危险因素，其可诱导破骨细胞分化，刺激骨重塑；长期大剂量服用糖皮质激素可抑制成骨细胞活性，促进破骨细胞分化，减少钙的重吸收，从而诱发激素性骨质疏松[8]；此外，运动量减少、日晒不足、营养摄入不均等因素也可间接影响骨质疏松的发生[9]。

4. 温阳益肾法干预RA继发OP骨质疏松的机制

4.1. 控成骨细胞和破骨细胞

在中医学理论中，肾主骨，藏精化髓，肾精充足与否是决定骨骼强健的重要因素。目前，对补肾壮骨类中药调控骨稳态的研究以群体细胞为主：张泉龙等研究认为[10]淫羊藿中的淫羊藿苷能够刺激成骨细胞的生长，阻碍成骨细胞的矿化，增加骨形成指标的分泌；谢高倩等[11]研究认为杜仲可刺激骨髓基质成纤维细胞分化，从而影响骨质的吸收与形成；沈燚等[12]研究认为巴戟天环烯醚萜苷MOIG可促进骨骼生长发育及成骨细胞增殖分化，减轻骨组织破坏程度；陶黎[13]等在一项研究中认为益肾蠲痹丸可降低局部关节中破骨细胞的数量、减少细胞浸润及滑膜增生，在一定程度上可降低大鼠关节骨质破坏状况。

4.2. 抑制促炎细胞因子在RA继发OP中的作用

在对促炎细胞因子的相关研究中，最为关注的是TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等。吴志明等[14]研究认为淫羊藿中的主要活性成分淫羊藿苷能够阻断核转录因子-κB (NF-κB)信号通路，降低炎性细胞因子释放，从而减轻类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞(RA-FLS)炎症反应；赵可伟等[15]研究表明补肾类中药(淫羊藿、补骨脂、桑寄生等)含有抑制TNF-α、IL-6水平的物质，阻断或减少从NF-κB途径激活的下游基因表达，从而减少血管翳形成和骨质破坏。唐利东等[16]将从杜仲中提取得到的杜仲萜类成分用来干预CIA大鼠后发现，其可显著下调各时期脾脏中TNF-α、IL-17和IL-23 mRNA表达量，并明显改善关节病变与软骨破坏。李贞宗等[17]研究认为蠲痹颗粒可下调Th17细胞相关信号通路,从而抑制促炎细胞因子IL-17A的产生，发挥其减轻炎症反应、抗骨破坏的作用。

5. 温阳益肾法治疗RA继发OP的研究

《医经精义》云：“髓者，肾精所生，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强。”说明筋骨劲强与否依赖于“肾藏精生髓”的功能发挥，《圣济总录》云：“损其肾者益其精，此补益之大法也”，认为痹病治疗以补肾益精为治疗大法；颜德馨教授指出“痹证虽是风寒湿三气交杂所致，然每以寒邪为多见……且寒为阴邪，易伤阳气，痹痛日久不愈，势必出现阳虚阴凝，气血失宣之证”，痹病日久伤及阳气，阳虚寒凝，故治疗上以温阳散寒、补肾益精为原则，因此，针对骨痿的治疗应标本兼顾，扶正祛邪，而关键在于温阳补肾。田杰详[18]等运用补肾通络方治疗类风湿关节炎合并骨质疏松患者，发现其在降低炎症指标，调节骨代谢等方面效果显著。曾翠青等[19]运用桂枝附子汤加味治疗RA继发OP患者，发现其可抑制炎症因子释放、缓解患者关节疼痛、增加骨密度值。陈世洲等[20]运用加味二仙汤治疗阳虚型骨质疏松患者，认为其可以显著减轻患者关节疼痛症状，提高骨密度，改善骨代谢。戴少川[21]研究认为杜仲壮骨胶囊补肾壮骨作用较强，患者骨密度、骨代谢状态明显改善。现代研究亦证实补肾壮骨类方药能够改善骨代谢状态，钱凯等[22]通过建立CIA大鼠模型研究发现，甘草附子汤在改善CIA小鼠的关节肿胀以及软骨质破坏有明显作用；泮旭铭等[23]研究认为金匮肾气丸可抑制血清IL-17水平，从而降低肾阳虚型RA骨质疏松模型小鼠的CIA发生率。

6. 总结与展望

中医药在治疗RA继发骨质疏松方面积累了大量验之临床、用之有效的经验，本文总结了温阳益肾法在治疗RA继发OP方面的部分发病机制及临床研究，为中西医结合治疗RA继发OP提供新的理论依据。在今后的临床实践中，我们应当对RA继发OP产生足够认识，积极治疗原发病，定期对中老年RA患者进行骨代谢指标及骨密度的检测，以便尽早发现骨质疏松的迹象，有针对性地采取相应措施，充分发挥中医药在改善RA患者的关节疼痛症状、疾病活动度、改善骨代谢等方面的作用。

NOTES

^*通讯作者。