摘要: 乳腺癌发病人数逐年攀升，相较于其他部位转移的患者，乳腺癌肝转移患者通常预后较差。“护场”指正邪交争过程中，正气约束邪气，使之不至于深陷或扩散而形成的局部作肿范围。中医认为，癌毒侵袭转移与护场不守有关。护场的微观基础为免疫微环境，能识别和杀伤癌变细胞，而免疫逃逸在促进肿瘤转移方面发挥重要作用。基于“护场”理论，笔者从中西医结合角度分析乳腺癌肝转移病机，并提出从清除癌毒、固护护场以及先安未受邪之地三个方面进行干预，为中西医结合防治乳腺癌肝转移提供新思路。
Abstract: The incidence of breast cancer is increasing year by year. Compared with patients with other metastatic sites, patients with liver metastasis of breast cancer usually have a worse prognosis. “Field protection” refers to the local swelling range formed by the restraint of positive qi on evil qi in the process of the conflict between good and evil, so that it will not be deep or diffuse. Traditional Chinese medicine believes that the invasion and metastasis of cancer virus are related to the failure to field protection. The microscopic basis of the field protection is the immune microenvironment, which can recognize and kill cancerous cells, and immune escape plays an important role in promoting tumor metastasis. Based on the theory of “field protection”, the author analyzed the pathogenesis of breast cancer liver metastasis from the perspective of integrated traditional Chinese and Western medicine, and proposed three aspects of intervention: removing cancer poison, strengthening the field and protecting the uninfected area first, providing new ideas for the prevention and treatment of breast cancer liver metastasis with integrated traditional Chinese and Western medicine.
1. 引言
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其致死原因大部分是由于肿瘤转移，其中乳腺癌肝转移(breast cancer liver metastases, BCLM)是乳腺癌患者中较为严重且具有高度致死性的转移类型[1]。BCLM是乳腺癌细胞通过血液或淋巴系统迁移到肝脏并形成新肿瘤的过程，包括肿瘤微环境、侵袭性、血管生成和免疫应答等多个方面，患者最初表现为腹部不适、恶心、厌食等，转移灶压迫肝脏或肝脏结构被破坏时可表现为肝区疼痛、肝肿大、腹水、黄疸等[2]。尽管在认识和治疗BCLM方面取得了一定进展，但临床上仍存在挑战。因此，笔者基于护场理论探讨中西医结合防治乳腺癌肝转移的理论基础及实施策略，以期为乳腺癌转移的防治提供新思路。
2. 浅谈护场理论
“护场”一词，最早出现在明代王肯堂的《证治准绳·疡医·卷之二·疔疮》篇：“凡生疔疮……疔之四围赤肿，名曰护场，可治……疔之四围无赤肿，名曰不护场，不可治”。作为中医外科学的专有名词，“护”有保护之意，“场”为斗争场所，最早所言的护场，仅针对体表可见的疔疮而言，以其根脚深且固也著称，护场的有无，对于外科疾病的预后至关重要[3]。第七版教材《中医外科学》则将护场定义进行延伸：疮疡正邪交争中，正气能够约束邪气，使之不至于深陷或扩散而形成的局部作肿范围，并说明，有护场正气充足，疾病易愈；无护场说明正气不足，预后较差。可见，随着中医外科学的发展，护场理论已经不局限于解释疮疡病变，而是用以指代机体的正邪交争状态，其内涵亦得到不断地拓展。范洪桥[4]等提出，护场具有广义与狭义之分。狭义护场指代病邪侵袭机体后在局部形成的病灶，而广义的护场指代机体正气与病邪交争，抵御外邪内侵而促使疾病向愈的全身性状态，两者具有局部与全身的差异性，亦具有相互协同性。《中藏经》[5]：“非独气血壅滞而致，更有五脏六腑毒不散”，认为癌毒是脏腑失调、阴阳失衡所形成的特异性病理产物，其发展和变化与机体正气及病邪变化密切相关。可以看出癌毒的防治理念与护场理念具有相似性。
3. “护场”理论指导下中西结合防治BCLM的理论基础
BCLM在中医古籍中无明确记载，一般归属乳岩范畴，或论为鼓胀、黄疸，属于难治性疾病。BCLM是肿瘤细胞与微环境之间发生的多步骤、多基因、多信号通路共同作用的结果，主要转移途径为血行转移和淋巴转移，以经肝动脉转移为主[2]。转移过程主要分为三个步骤：肝组织中转移前微环境形成，肿瘤细胞定植，转移灶形成。其中，转移前微环境是护场活动的主要范围，这一环境的形成包括免疫抑制、炎症反应、血管生成及通透性增强、淋巴管生成、组织重构[6]。期间，大量免疫细胞浸润存在其中，进行免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸，以期增大防护范围[6]。可见免疫微环境具有功能性与物质性特点，功能性与“护”相对应，即自身防御体系；“场”与物质性相对应，即癌灶周围的大量抗原呈递细胞及CD4+、CD8+等免疫细胞浸润所形成的区域，有清除癌细胞，限制癌毒扩散转移的作用[1]。这期间，护场功能正常，免疫系统对癌毒进行清除；若护场与癌毒势均力敌，则免疫平衡，疾病慢性迁延。因此，护场是正邪交争的主战场，它的发展变化标志着疾病的发展方向。
中医认为，癌毒由乳腺沿厥阴肝经流注至肝经本脏黏附于痰瘀郁邪，于肝脏之处形成肿块，BCLM由此发生。国医大师程海波[7]认为，痰瘀郁对于癌毒有亲和性，原发于乳腺癌的癌毒易通过厥阴肝经传至肝脏。提出BCLM的病机理论要点为肝阴血虚，痰瘀郁结，癌毒流注，治疗的基本原则是祛邪解毒、扶正固本；并确立了滋阴养血、柔肝和络，疏肝解郁、化痰祛瘀，通经活络、抗癌解毒的综合治疗大法，加强正气围困癌毒，使其在局部正邪交争中处于劣势，逐渐被消灭。
4. “护场”理论指导下中西医结合防治乳腺癌肝转移策略
基于以上理论，提出防治BCLM的两大策略，一是在保护护场的前提下，使过盛的癌毒通过外科手术或放化疗方式进行有效清除；二是通过外用箍围药及内服扶正中药固护护场的防御能力，遏制免疫逃逸；三是以“治未病”思想为基础，先安未受邪之地，进一步预防转移。
4.1. 清除癌毒
4.1.1. 手术治疗
在外科手术治疗方面，BCLM经历了传统外科手术、微创外科手术及局部消融手术的发展[1]。近年来，近距离放射治疗、放射与化疗栓塞联合治疗、冷冻消融和立体定向RFA技术的应用，标志着BCLM治疗技术的不断进步。乳腺癌肝转移患者行肝脏转移瘤切除术一直有争议。AGO [8]等通过查阅资料和临床经验总结，对乳腺癌及转移性BCLM的患者的手术模式进行了总结。提出：若BCLM患者肝内转移灶转移灶 < 5 cm，可以切除、没有发生肝外转移的患者可以进行手术治疗。可采用腹腔镜局部肝叶切除术、或者局部消融术对转移灶进行干预。
4.1.2. 免疫治疗
目前，免疫检查点阻断和过继性T细胞疗法(adoptive T-cell therapy, ACT)在肿瘤免疫治疗方面的应用最为广泛，二者在激活患者T细胞机制方面存在较大差异。ACT属于过继性培养T细胞，在患者的肿瘤或者血液中提取T细胞，在体外进行培养后再回输至患者体内，相对于免疫检查点阻断在患者体内激活T细胞的作用机制，更适用于BCLM晚期免疫力低下的患者，虽然成本更高，但成功率高，临床效果更好。Zacharakis等[9]对晚期乳腺癌患者应用ACT技术，成功地调整了患者的免疫系统，消除了患者的乳腺癌细胞。
4.2. 固护护场
BCLM过程极其复杂，病机错综复杂，虚、毒、痰、瘀、郁多种病理因素胶结共同致病。单一治疗方法无法取得满意临床疗效，需辨证论治，提通常在减少术后不良反应和增强正气、防止传舍两个方面对疾病进行干预[10]。
4.2.1. 减少术后不良反应
古代医家为固护护场创立了箍围法。箍围法以“散者收之”为核心思想，约束毒邪使之不散漫至全身，促进护场形成。乳腺为正邪交争的主战场，在乳腺术后对切口进行干预，可以阻止疾病的发展。范洪桥[4]从中医理论“血不利则为水”出发，认为乳腺癌术后上肢水肿的原因为手术创伤伤口内瘀血停留，乳腺癌属虚实夹杂证，术后虚者更虚，虚而不能行血，血滞则津液外溢，发为水肿，治疗应以益气温阳活血利水为原则。有文献[10]认为防己茯苓汤活血祛瘀、益气通阳，有助于预防和减少乳腺癌术后皮下积液，缩短伤口愈合时间；舒肝消癖方配合西医常规疗法可显著改善乳腺癌术后患者抑郁、焦虑等不良情绪，有效促进患者术后康复，增强正气，固卫护场。
4.2.2. 增强正气、防止传舍
BCLM的根本性治疗手段在于彻底遏制癌细胞的生长、增殖以及扩散，在其发生、发展甚至转移的过程中都有免疫系统的参与，因此，在乳腺癌患者进行常规治疗的同时，可在此基础上应用中医中药调节患者免疫功能，使其免疫功能趋于正常，降低BCLM发生的可能性。经脉、络脉为最常见的癌毒转移路径，通过截断乳腺癌毒传导路径能够先安未受邪之地。从乳腺的生理结构来看，乳头属肝，属阳明经；乳房属胃，属少阳经；因此在脏腑关系上，乳房与肝、胆、胃联系密切。在加强患者免疫力、提高正气方面，应注重疏肝理气、养肝益胃，注重保护脾胃的基础功能。王雪梅等[11]以疏肝健脾、扶正祛瘀为治疗理念，对乳腺术后及放化疗阶段的患者使用疏肝健脾与扶正消瘀汤，既加快了术后切口的愈合，也减少了放化疗的副作用，提高了患者的生存质量。葛宏升等[12]以补气养血健脾为治疗理念，对乳腺癌改良根治术患者进行补益疗法，方用固元养血汤，药用人参、黄芪、白术、生地、当归、陈皮，有效降低了患者的转移率，提高了术后的康复率。杨辉等[13]以疏肝健脾、宁益肾为治疗理念，对乳腺癌病人采用疏肝益肾方加减，经临床试验验证，中药联合治疗组患者预后明显优于药物治疗组。可见使用中医中药在乳腺癌转移方面的治疗效果较好，经辩证论治可有效改善患者治疗效果，这为临床干预BCLM患者提供了较为切实可靠的参考。
5. 结语
BCLM的防治是目前研究的难题。以中医护场理论为指导，免疫微环境为微观基础，采用“清除癌灶”“固护护场”“先安未受邪之地”中西医结合方式防治BCLM具有科学依据及可操作性。肿瘤“护场”的提出，不仅赋予了肿瘤复发转移过程中一个更为形象的概念，还为中医防治肿瘤复发注入了新鲜血液。
NOTES
*通讯作者。