一贯煎及其加减方治疗慢性肝病的研究进展

Research Progress of Yiguan Jian Decoction and Its Additive and Subtractive Formula in the Treatment of Chronic Liver Diseases

摘要: 文章借助相关文献综述了一贯煎及其加减方在慢性肝病治疗中的研究进展，探讨了该方剂在肝纤维化、肝硬化及肝癌等疾病中的作用机制和临床效果。一贯煎由北沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子和川楝子六味药材组成，在临床研究上可通过调控RhoA/ROCK1、Notch1、SMAD2/3等信号通路，起到抗炎、抗纤维化、免疫调节及促进肝细胞再生等出色疗效，极大程度上改善患者的生活质量和延长生存期。然而，当前研究仍集中于基础实验和临床观察，缺乏大规模随机对照试验及系统的分子机制探讨。未来研究需进一步验证其临床疗效并探索其潜在副作用。

Abstract: In this paper, the research progress of the Yiguan Jian decoction and the modified formulas in the treatment of chronic liver disease and the mechanism and clinical effect of this prescription in liver fibrosis, cirrhosis and liver cancer are discussed. The decoction consists of radix glehniae, ophiopogon, Angelica sinensis, Rehmannia root, barbary wolfberry, and Melia toosendan. In clinical research, it can promote anti-inflammatory, anti-fibrosis, immune regulation, and hepatocyte regeneration by regulating signaling pathways such as RhoA/ROCK1, Notch1, and SMAD2/3. Greatly improves patients’ quality of life and prolongs survival. However, the current research still focuses on basic experiments and clinical observation, and there is a lack of large-scale randomized controlled trials and systematic exploration of molecular mechanisms. Future studies are needed to further verify its clinical efficacy and explore its potential side effects.

1. 引言

慢性肝病，是全球性的重大健康挑战，据估计，全球有15亿人患有慢性肝病，自2000年以来增长13%，疾病控制中心和全球疾病负担研究数据显示，慢性肝病及其并发症的发病率和影响在全球范围持续增加[1]，慢性肝病包括乙肝、丙肝、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝以及肝硬化、肝癌等多种复杂疾病，深刻影响着患者的生命质量，对社会医疗资源构成了巨大压力。其西医治疗方法主要包括药物治疗和手术治疗：药物治疗方面，常用抗病毒药物如干扰素、核苷类似物等，以及保肝药物来减轻肝脏炎症和损伤，但药物可能产生副作用，如血清肌酸激酶升高，钙、磷代谢障碍，肾功能损害，乳酸酸中毒等，长期治疗可能导致耐药性[2]，且经济负担较重；手术治疗方面，肝移植适用于终末期肝病，但风险高且肝源短缺。传统中医药因其悠久的历史底蕴与独特的理论体系，在慢性病管理中的作用日益凸显，一贯煎，源自古典医籍《柳州医话》的经典方剂，由北沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子与川楝子等六味药材精妙配伍而成，其核心功效在于滋养肝脏阴血、调和肝气郁结，通过调控相关信号通路，促进或抑制相关蛋白表达等机制，有效缓解患者症状，并改善肝功能等相关指标。本文旨在综述近年来一贯煎及其加减方在慢性肝病治疗中的研究进展，探讨其作用机制及临床应用效果。

2. 单味药研究

2.1. 北沙参

北沙参，作为我国享有盛誉的传统中草药，其由丰富的化学成分构成，包括多糖、香豆素(如佛手柑内酯)、聚乙炔、木脂素以及酚酸类等多种物质。药理学研究表明，北沙参具有抗炎、抗菌、抑制脂肪生成、抗肿瘤、免疫调节等多种作用[3]。具体而言，佛手柑内酯作为香豆素类的一种重要成分，通过科学研究验证[4]，能够有效地抑制人肝癌Hep G2细胞的增殖过程，且这种抑制作用随着浓度的增加而变得更加显著。此外，杨宪勇等利用超临界二氧化碳技术从北沙参提取成分，发现其萃取物能增强免疫功能。实验表明，这些萃取物能提升免疫，抑制小鼠的白细胞、血小板数量及T细胞亚群比例，证明了北沙参超临界二氧化碳萃取物能显著改善小鼠的外周免疫功能[5]。

2.2. 麦冬

麦冬来源于百合科植物麦冬的干燥块根，具有养阴润燥、生津止渴及润肺清心的独特功效[6]。其化学成分包括甾体皂苷、高异黄酮、多糖等[7]，具有保护心血管、抗肿瘤、改善肝、肺损伤、抗炎抗氧化、降糖、免疫调节等作用[6]。有研究发现，麦冬多糖能够显著提升大鼠外周血中白细胞(WBC)和淋巴细胞(LC)数量，优化T淋巴细胞亚群比例，从而增强免疫。麦冬多糖还促进了血清中SIgA、IgM和IgG的生成，强化机体免疫防御[8]。张鹏等研究发现麦冬皂苷可能通过活Wnt2/β-catenin信号通路，减轻肝部分切除大鼠炎性反应，增加肝细胞增殖相关蛋白表达，促进肝再生[9]。

2.3. 当归

当归，作为中医传统且药食两用的宝贵资源，蕴含丰富的化学成分，如挥发油、多糖、有机酸、氨基酸及黄酮等。现代药理研究表明，当归具有促进造血功能、调节免疫系统、抗肿瘤活性、保护肝脏及神经系统等作用[10]。Wang等发现当归多糖通过白细胞介素-22/信号转导及转录激活因子3通路抑制肝星状细胞激活，有效缓解慢性肝纤维化[11]。

2.4. 生地黄

生地黄，源自玄参科植物地黄的干燥根部，自古在《神农本草经》中被视为珍贵药材，具有清热凉血、滋养阴津的功效[12]，其包括环烯醚萜、紫罗兰酮、苯乙醇苷、三萜、黄酮及糖类等成分[13]。现代药理发现，生地黄具有止血、促进血液生成、抗抑郁、神经保护、免疫调节、抗氧化、抗肿瘤以及调节血糖血脂和保护肾脏等多种作用[14]，祁晓鸣等建立大鼠血热出血模型，采用生地黄及其制炭样品观察模型大鼠血浆凝血酶时间、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数等，结果生地黄及其炒炭品可显著降低上述检测值含量，说明生地黄炒炭前后均具有止血作用[15]。王小兰等研究发现，生地黄多糖在改善环磷酰胺导致的免疫抑制小鼠模型中表现出色。生地黄多糖能有效降低小鼠血清中的肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，白细胞介素-17 (IL-17)等炎症因子，同时促进IFN-γ、IL-4、IL-10等免疫调节因子的表达，显著增强小鼠机体免疫功能[16]。

2.5. 枸杞子

枸杞子，是药食同源中药材。具有滋补肝肾，益精明目的功效，其主要化学成分主要包括枸杞多糖、枸杞总黄酮、类胡萝卜素和氨基酸、微量元素等[17]，具有抗肿瘤、调节血糖血脂、保护视力、缓解抑郁与焦虑、抗炎抗菌、抗氧化作用，以及对肝、肺、肾等脏器的保护作用[18]。郭怡琼等研究发现枸杞多糖与有氧运动的潜在协同作用。该研究表明，二者可能通过上调关键基因Pgc1-α和Fndc5 mRNA表达水平，有效缓解非酒精性脂肪肝大鼠的脂质代谢异常，并降低肝脏氧化应激水平[19]。

2.6. 川楝子

川楝子，源自楝科植物川楝的成熟果实，具有疏肝泻热、行气止痛、杀虫的功效，化学组成包括楝烷型萜类、柠檬素、挥发性油分、黄酮类、酚酸类及生物碱等成分[20]。研究表明，川楝子在抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎镇痛及抗病毒等方面展现出显著效果，然而因其潜在的肝毒性和对妊娠期的潜在影响，在临床应用中需谨慎考量[21]。王鹏等研究发现川楝素在特定浓度下对人肝癌细胞系SMMC-7721、Hep3B具有显著的生长抑制和诱导凋亡作用，且这种作用强度与川楝素浓度呈正相关关系。他们进一步推测，川楝素的抗肿瘤机制可能通过非p53依赖途径，且涉及线粒体的参与[22]。为川楝子在癌症治疗领域的潜在应用提供了新的视角。

综上所述，一贯煎由北沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子和川楝子六味中药组成，各自具有多种活性成分和广泛的药理作用。研究表明，北沙参富含多糖、香豆素和聚乙炔类化合物，具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节等多种功效。麦冬以甾体皂苷和多糖为主要成分，展现出心血管保护、抗炎及免疫增强作用。当归因其富含挥发油和多糖，具有调节免疫系统和保护肝脏的作用。生地黄含有环烯醚萜和苯乙醇苷类化合物，显示出抗炎、抗肿瘤和免疫调节等多种药理活性。枸杞子主要含有枸杞多糖和类胡萝卜素，具备抗氧化、调节代谢和保护多种器官的作用。川楝子富含楝烷型萜类和生物碱，展现出抗肿瘤、抗炎及抗菌作用，但其潜在毒性需要谨慎应用。总体而言，这些药材通过多重作用机制在慢性肝病的防治中发挥重要作用。

3. 肝病的临床应用与作用机制

3.1. 肝纤维化和肝硬化

肝纤维化是在病毒、酒精等多种致病因素反复作用下，肝细胞持续或反复发生炎症坏死，导致细胞外基质中胶原等成分异常增生和大量沉积，从而逐渐损害肝脏功能并发展为纤维化病变[23]。进行性的肝纤维化可能进一步演变为肝硬化甚至肝癌[24]。然而，许多实验和临床研究已经证实，通过有效控制或去除潜在病因，肝纤维化是具有可逆性的。因此，早期发现并及时干预肝纤维化至关重要[25]。肝硬化是各种慢性肝病发展至以肝脏慢性炎症、弥漫性纤维化、假小叶形成、再生结节以及肝内外血管增生为主要特征的病理阶段。代偿期肝硬化通常症状不明显，而在进入失代偿期后，患者会出现门静脉高压和肝功能衰退的临床表现，易发生腹水、胃食管静脉曲张破裂出血及肝性脑病等严重并发症。此时的治疗主要是对症处理，但预后较差且死亡率高[26]。

袁志军等将76例慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)后肝硬化患者根据治疗方式不同分为观察组(一贯煎加味联合恩替卡韦胶囊) 46例和对照组(恩替卡韦胶囊) 30例。发现一贯煎加味联合恩替卡韦胶囊治疗对CHB后肝硬化患者治疗效果优于单独治疗，可改善患者症状，减少肝硬纤维化程度，减轻炎症反应，保护肝功能[27]。颜志利等发现，单用一贯煎可减轻肝炎、促进肝功能、抗纤维化，但对降HBVDNA效果不明显。与阿德福韦酯联用后，护肝、抗纤维化效果增强，且显著降低HBVDNA [28]。李世敏等将80例乙型肝炎肝硬化患者，根据治疗方式不同分对照组(恩替卡韦胶囊) 40例和联合组(一贯煎加味联合恩替卡韦胶囊) 40例[29]。发现使用一贯煎加味联合恩替卡韦胶囊治疗患者可以显著改善患者的肝功能、免疫功能，同时还能缓解患者的肝硬化情况，比单一使用恩替卡韦胶囊效果更好。张爽发现，加减一贯煎对阴虚血瘀型乙肝肝硬化疗效显著，尤其在改善纤维化、炎症及肝脏硬度方面，并且可以提高临床疗效、安全性好，值得推广应用[30]。孙福慧等的研究进一步表明，一贯煎能改善肝纤维化大鼠的肝组织状况，通过降低ALT、AST水平及抑制Notch1蛋白表达，有效逆转纤维化进程[31]。李汶航等发现一贯煎与骨髓干细胞可通过调控RhoA/ROCK1通路，抑制肝星状细胞活化，共同发挥抗纤维化效果[32]。乔天阳研究发现一贯煎可提高FGF2因子的表达含量，促进骨髓MSCs的分化与增生，抑制降低DLK1等肝纤维化关键蛋白因子的表达，达到逆转肝纤维化的作用[33]。周远研究发现一贯煎活性成分及其新组方可能通过抑制SMAD2/3，AKT，P65，IKBα蛋白的磷酸化调控相关信号通路，抑制星状细胞增殖及炎症因子产生，从而有效缓解肝纤维化[34]。这些发现为一贯煎在抗肝纤维化治疗中的应用提供了坚实的理论基础。

3.2. 肝癌

肝癌是全球第五大最常见的癌症类型，同时也是第二大致死原因[35]。其高致死率主要源于早期隐匿难察及快速恶化。所以肝癌患者的早期筛查和早期诊断是提高疗效的关键。肝癌的发病原因复杂，包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染、饮酒过量、脂肪肝等多种因素[36]。目前西医主要以手术切除，全身化疗和分子靶向[37]等治疗为主，但其导致的例如恶心、呕吐、免疫力下降等副作用较明显及其复发率高。中医学认为肝癌发生与湿、热、痰、毒、瘀、虚等病理因素相关，病性为正虚邪实，治疗时注重个性化辨证施治，可有效改善患者生活质量，延长患者生存期[38]。

杨晓明等研究发现晚期原发性肝癌患者在现代医学常规治疗的基础上，辅以一贯煎汤剂的口服治疗，能显著减缓病情恶化，延长患者生存期，同时展现出良好的治疗安全性[39]。李翔的研究表明，将一贯煎加味与体部伽玛刀治疗相结合，相较于单一伽玛刀治疗，能更有效提升短期疗效、缓解疼痛、优化中医症状评分及甲胎蛋白(AFP)指标，提升患者整体生存质量与减轻病痛[40]。张丽红研究发现，针对中晚期肝癌患者，采用加味一贯煎与氩氦刀冷冻消融术联合治疗，相比单纯氩氦刀治疗，在遏制肝癌进展、增强免疫功能、促进肝脏细胞恢复等方面表现出更优效果，且能提高患者生存质量及依从性[41]。杨帆研究发现，一贯煎的加减方在治疗中不仅能够有效控制肿瘤大小，降低血清肿瘤标志物AFP，还能通过提升卡氏评分、缓解胁痛、腹胀、五心烦热及盗汗等临床症状，显著提升患者的生活质量，并且能有效改善患者的肝功能[42]。谢斌等研究发现一贯煎可能通过调控表皮生长因子受体信号通路及其下游侵袭转移相关蛋白p-ERK、PCNA、ICAM-1的表达，发挥抑制荷H22小鼠肝癌细胞侵袭转移的作用[43]。有研究发现，一贯煎可能通过复杂的分子途径，如调节JAK1/STAT1的磷酸化状态，进而促进p53蛋白的表达，同时抑制Cmyc和Bcl-2蛋白的表达，或是通过滋阴作用上调AQP9及GK蛋白，增强细胞膜对水的通透性，诱导肝癌细胞凋亡并抑制其增殖[44] [45]。李圳研究发现在二乙基亚硝胺(DEN)诱导的肝癌模型大鼠中，一贯煎不仅显著改善了肝功能，还减少了肝组织中的异常细胞增生，降低了核分裂象，并减轻了炎症反应，尤其是高剂量组效果更为显著。此外，研究还提示一贯煎可能通过降低血管内皮生长因子的表达，延缓了肝癌模型的进展[46]。赵静研究发现一贯煎干预大鼠肝脏癌变过程中，能使肝脏组织的PCNA蛋白水平显著下降，同时上调BAX蛋白水平，表明一贯煎通过调控肝癌细胞的增殖与凋亡平衡，对肝脏癌变过程产生了积极的改善作用，为肝癌的临床防治提供了新的思路与参考[47]。

4. 小结

本文通过综述近年来关于一贯煎及其加减方在慢性肝病治疗中的研究进展，探讨了该方剂在肝纤维化、肝硬化及肝癌等疾病中的作用机制和临床应用效果。基于多项研究结果，一贯煎在治疗慢性肝病中展现了显著的疗效。其核心药材如北沙参、麦冬、当归、生地黄、枸杞子和川楝子等，分别通过抗炎、抗纤维化、免疫调节、抗氧化及促进肝细胞再生等多种途径，共同发挥了滋养肝阴、调和肝气的作用。

具体而言，一贯煎及其加味方在肝纤维化和肝硬化的研究中，被证实能够有效抑制肝星状细胞的活化，调控RhoA/ROCK1、Notch1、SMAD2/3等信号通路，从而逆转纤维化进程。在肝癌的研究中，一贯煎通过调节EGFR、JAK/STAT、p53及VEGF等相关分子途径，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，提升患者的生活质量，延长生存期。

尽管一贯煎在临床应用中取得了较为积极的疗效，但仍存在一些问题亟待解决。首先，目前的研究多集中在基础实验和临床观察阶段，缺乏大规模、多中心的随机对照试验以进一步验证其疗效。其次，关于一贯煎在分子机制层面的研究虽然取得了一定进展，但尚未形成系统的理论框架，具体作用途径仍需进一步探索。最后，作为复方中药，一贯煎的药物相互作用及其潜在的副作用仍需在更大范围内评估。

综上所述，一贯煎作为传统中医药在慢性肝病治疗中的经典方剂，具有良好的临床应用前景。然而，未来的研究应注重在更为严谨的实验设计和更为系统的分子机制研究中，进一步明确其治疗作用和安全性，为慢性肝病的综合治疗提供更为科学的依据和有效的方案。

基金项目

广西中医药大学“桂派中医药传承创新团队”(桂科2022B004)。

NOTES

^*通讯作者。