一氧化氮及氧合指数在治疗新生儿低氧性呼吸衰竭的应用

The Application of Nitric Oxide and Oxygenation Index in the Treatment of Neonatal Hypoxic Respiratory Failure

摘要: 新生儿低氧性呼吸衰竭常见于早产儿和窒息新生儿等特定人群。吸入一氧化氮作为治疗手段，相比传统氧疗具有快速、靶向性强的优势。氧合指数作为评估呼吸功能的关键指标，可用于实时监测治疗效果。尽管一氧化氮治疗疗效显著，但其安全性和不良反应仍需关注。本研究的意义在于深入分析吸入一氧化氮治疗新生儿低氧血症的研究进展，以及氧合指数作为关键指标的临床应用，以助于临床医生进行风险评估，最终提高新生儿的生存率和生活质量。

Abstract: Neonatal hypoxic respiratory failure frequently affects premature and asphyxiated newborns, characterized by hypoxemia and CO₂ retention due to impaired respiratory function. Inhaled nitric oxide emerges as an effective treatment, offering rapid and targeted vasodilation of pulmonary vessels, improving oxygenation more efficiently than traditional oxygen therapy. The oxygenation index is a critical marker for assessing respiratory function and monitoring therapy effectiveness. Despite its proven efficacy, NO therapy presents safety concerns and potential adverse effects, which require careful monitoring. This study aims to analyze advancements in iNO treatment for neonatal hypoxemia and explore OI’s clinical application as a key indicator, ultimately assisting clinicians in risk assessment and enhancing neonatal survival and quality of life.

1. 前言

新生儿低氧性呼吸衰竭(Neonatal Hypoxic Respiratory Failure, HRF)是指新生儿因各种原因导致呼吸功能障碍，引起氧合障碍，表现为缺氧和二氧化碳潴留的一种疾病状态[1]。这种疾病常见于早产儿、窒息新生儿、呼吸窘迫综合征等特定人群，严重时可能引起严重的呼吸衰竭和器官功能障碍，甚至危及生命。

吸入一氧化氮(inhaled Nitric Oxide, iNO)作为治疗新生儿低氧性呼吸衰竭的方法已经得到广泛关注和研究[2]。iNO通过局部扩张肺血管、改善肺通气/血流比例，降低肺内分流，从而改善肺气体交换功能，提高体内氧合[3]。相较于传统的机械通气和氧疗方法，iNO具有靶向性强、快速有效、耐受性好、可调性强等优势，为改善氧合水平、缓解呼吸困难提供了一种有效且相对安全的治疗选择。

氧合指数(Oxygenation Index, OI)是评估新生儿呼吸功能的一重要指标，尤以其在iNO治疗低氧性呼吸衰竭的效果评估中备受关注。许多研究表明，OI值的变化在iNO治疗过程中可以有效反映新生儿的氧合改善情况。iNO作为一种选择性肺血管扩张剂，通过改善肺部的血流分配，增强氧合，从而有效降低OI值。

2. iNO的研究进展

2.1. iNO的作用机制

iNO在医学领域的应用历史始于20世纪90年代，随着NO作为血管舒张剂的生物学功能被广泛认识而逐步发展起来[4]。最早的研究表明，NO在平滑肌细胞中的作用机制是通过激活鸟苷酸环化酶来促进环磷酸鸟苷(cGMP)的合成，从而引发一系列生理反应，包括血管扩张和肺动脉压力降低。这一发现不仅揭示了NO在心血管系统中的重要作用，也为其在其他领域的应用提供了理论基础。

主要机制是通过扩张肺血管来降低肺血管阻力，从而改善血氧合。具体机制是，NO在进入肺组织后，能迅速扩散到平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP的水平。cGMP的增加会引起钙离子内流的抑制和钙的外排，从而导致血管平滑肌的松弛，最终实现血管扩张。此外，研究显示，iNO还具有抗病毒的潜力，能够抑制肺部病原体的生长，如冠状病毒[5]。这一特性为治疗与呼吸系统疾病及重症肺炎相关的并发症开辟了新的可能性。

低氧性呼吸衰竭的早产儿在缺氧、炎性介质等因素的作用下，内源性NO合成受到抑制[6]，iNO后肺液中NO浓度及血液中NO代谢产物均显著增高，从而选择性舒张肺部血管平滑肌，降低肺血管阻力，改善通气血流比例，迅速改善氧合状态。尽管iNO在临床应用中展现出了显著的效果，但其使用也存在一些挑战，如对吸入设备的依赖以及气体浓度的稳定性等问题，需在未来的研究中进一步优化和改善。

2.2. iNO的临床应用

2.2.1. 治疗时机及预后

北美和澳大利亚最近的数据显示，大量极早产儿(1.8%至7.2%)通常在生命早期接受了iNO治疗[7]。Baczynski 等人表明平均胎龄为27周的早产儿接受iNO治疗HRF后，其对iNO的反应率(46%)与足月儿相似[8]。此外，与无反应者(15%)相比，阳性反应者更有可能在18个月(51%)时无残疾地存活下来。一项多中心、随机、对照研究，纳入OI ≥ 25、胎龄 ≥ 34 w的足月及近足月儿，以吸入氧气作为随机对照，发现氧合指数显著改善，减少了体外膜肺氧合的使用，但对死亡率没有显著影响[2]。尽管氧合指数的改善和体外膜肺氧合的减少在短期内对呼吸衰竭治疗有所帮助，但无法直接说明iNO在降低长期死亡率上的优势，可能需进一步研究影响长期预后的相关因素，例如氧合水平和病情发展。另一项Meta分析指出，iNO治疗胎龄 ≤ 34周需要呼吸支持早产儿可以改善氧合、降低支气管肺发育不良发生风险，尤其是在生后7天内开始治疗且出生体重 > 1000 g的患者中表现更显著[9] [10]。然而，有研究发现，早期使用iNO并未明显降低死亡率或支气管肺发育不良的发生率[11]-[14]，且对神经发育障碍和脑室内出血的影响也较为有限。英国新生儿病房和转运团队的临床指南建议当OI > 25时开始iNO治疗，且不推荐对胎龄 < 34周的婴儿使用iNO [15]。

临床常规使用机械通气和肺表面活性物质等治疗方法来抢救低氧呼吸衰竭的患儿[16]，此类患儿呼吸衰竭死亡率大幅下降，然而，仍有部分患儿接受肺表面活性物质后，氧和未能改善[17]。并且，接受长时间的机械辅助通气会导致肺血管及肺泡损伤而出现通气不良，增加并发症，例如呼吸机相关性肺炎和支气管肺发育不良等疾病，长期预后差[18]。关于早产儿呼吸系统治疗，英国国家卫生与临床优化研究所的新建议草案中指出，iNO仅应在肺发育不全的情况下考虑[19]。因此，现有证据并不支持iNO作为早产儿呼吸衰竭的常规治疗[20] [21]。对于早产儿，氧合指数和反应标准的限制可能导致部分患者即便在严密监控下也未能获得理想的氧合支持，故iNO治疗的适应症和应用时机仍需更精确的指引和研究来明确。

2.2.2. 治疗方案及撤离模式的选择

目前尚无固定的iNO治疗低氧性呼吸衰竭的方案及撤离模式，多中心、随机、对照试验中，起始剂量和撤离方案存在显著差异。一项多中心、随机、盲法、对照试验将吸入一氧化氮剂量设置为5~10 parts per million (ppm) [22]，逐步撤离至0.0 ppm。诗丽吉王后国家儿童健康研究所及部分研究[23] [24]，选择起始剂量为10 ppm，每15~30分钟增加5 ppm，最高可达30 ppm [25]。在氧饱和度(FiO₂)达到0.5后，每次降低5 ppm，直至氧饱和度维持在最佳水平(超过95%)达3小时。中国一项随机对照研究选择初始剂量为10或20 ppm，撤离方案为每6~12小时降低1~2 ppm [26]。皇家亚历山德拉医院选取5~20 ppm作为治疗剂量，并根据病情变化调整应用剂量[27]。法国–比利时联合一氧化氮试验组将患儿随机分配，实验组予iNO 10 ppm。如果OI值在两个小时内超过30，则改用20 ppm的iNO，在治疗开始后两个小时，如果观察到正面反应，则将iNO剂量减少至5 ppm [28]。某研究起始剂量为10 ppm，最高剂量可达80 ppm，且要求一氧化氮水平撤离前应至少1天时间降低至5 ppm [23]。在研究严重呼吸衰竭时，某研究将初始剂量定为5 ppm，并根据疗效逐步提高浓度，最高可提升至40 ppm，撤离时可在每2~3分钟下调10% [29]。不同撤离方案反映了各研究中心在调节剂量时对安全性和有效性考量的差异，撤离过程中对患者氧合和血流状态的密切监测是确保疗效的关键[30]。该种方式的多样性反映出标准化撤离方案尚未确立，未来可能需通过随机试验进一步验证不同方案对预后影响。

2.3. iNO的安全性评估

iNO在临床治疗，如肺动脉高压和新生儿呼吸窘迫综合征中被广泛应用。然而，尽管具有显著的疗效，使用NO也伴随潜在的不良反应，需谨慎评估其安全性。试验证明，iNO在针对足月儿的持续肺动脉高压治疗中有足够的安全性，它能够改善氧和、改善通气/血流比、降低肺动脉压力等，但并不通用于病情严重的早产儿[31]-[33]。

2.3.1. 高铁血红蛋白血症

高铁血红蛋白血症是iNO治疗中的一种潜在不良反应[34]。NO可与血红蛋白结合形成高铁血红蛋白，影响氧携带能力，且在严重情况下可能引发缺氧。极高水平会导致显著的临床症状，包括苍白、呼吸困难和心率变化。文献中对高铁血红蛋白血症的报道显示了其在不同浓度下的发生率差异，一些研究指出在较高剂量的NO暴露下更容易发生，而低剂量NO治疗中发生率较低，提示了对剂量和治疗时长的严格控制可能有助于减少该副作用。遇到高铁血红蛋白升高的情况时，需及时采取措施，例如停止NO治疗或给予还原剂(如亚硝酸钠)。

2.3.2. 反跳性肺高压和反跳性低氧血症

停止或减少吸入NO后可能导致肺血管收缩，出现氧合不足或低氧血症，这种情况通常是由于急剧改变治疗强度导致的。对比研究表明，渐进性撤离和剂量缓降可显著降低反跳现象的发生风险[35]。虽然缓慢撤离方式在降低反跳现象方面有效，但在急性病情变化下并不能快速适应临床需求，可能需探索出更适合急性缺氧状态的撤离方法。

2.3.3. 细胞毒性

NO的代谢产物二氧化氮(NO₂)对机体具有潜在的毒性[36]。NO与氧气反应生成NO₂，过量吸入可能导致细胞损伤，增加氧化应激，影响呼吸系统及其他重要器官的功能。同时，NO与生物体内的超氧阴离子反应生成有害的反应性氮种，进一步损害细胞。此外，NO₂可与水生成硝酸，对机体产生伤害，因此需控制NO₂浓度。英国规定呼吸管道内NO₂浓度不超过0.5 ppm。新生儿NO治疗一般不超过20 ppm，并用氮气平衡以保证储存和配置稳定。治疗过程中实时监测NO及NO₂浓度，确保NO₂不超2 ppm，以保障治疗的安全性。

综上所述，吸入一氧化氮的安全性评估需综合考虑其疗效与潜在风险[37]。临床使用时应严格监测NO及NO₂的浓度、患者的血氧饱和度、血压等生理指标，确保及早发现和应对不良反应，从而保障患者的安全与治疗效果。

3. 氧合指数的应用

3.1. 计算方法

氧合指数(OI)是评估呼吸窘迫的重要指标。目前，许多指标可以反映低氧血症的严重程度，包括氧合指数、肺泡–动脉氧分压差[P(A-a)O₂]等。其中，高OI值通常指示严重低氧血症，反映肺部氧合功能障碍，指导临床治疗决策和预后评估，尤其在低氧性呼吸衰竭的临床评估中具有重要意义。通常，有两种表达方式，① OI = PaO₂ (arterial partial pressure of oxygen, PaO₂)/FiO₂ (fraction of inspiration oxygen, FiO₂) [38]，② OI = FiO₂ × 平均气道压[mean airway pressure, MAP] × 100/PaO₂。后者因能够更好地反映肺内分流即氧气交换情况，被广泛用作评估病情的工具[39]。

3.2. 临床应用

不同研究对OI的标准和应用进行了对比分析。一项多中心研究将纳入标准之一定为：在30分钟至12小时之间连续测量动脉血气，OI值 > 10 [22]。另有Chotigeat等人纳入OI值 ≥ 20的低氧性呼吸衰竭[25]，另有研究选择纳入OI值在12.5~30的患儿进行吸入一氧化氮治疗新生儿呼吸衰竭[28]。有研究发现，与OI > 25时开始呼吸衰竭的足月和近足月新生儿相比，在OI为15至25时iNO可改善氧合[40]。而法国一多中心研究，纳入标准为足月儿OI值大于40，胎龄小于32周及34周的患儿OI值分别超过30及35 [23]。研究表明，OI值的下降与当天的生理和病理参数显著相关，具有预测临床转归的能力。此外，另有研究将OI值下降≥10%作为治疗有效的标准[27]。OI作为评估标准在不同研究中有显著差异，这可能是因为不同患者基础状况的差异会影响氧合响应。未来的研究可以进一步探索各OI指标的适用性，以确定OI在不同临床场景中的最佳应用范围。

综合现有文献表明，OI变化在iNO治疗中的应用有效指示了治疗效果，成为临床医生评价新生儿呼吸衰竭干预的重要工具。然而，尚无一致的OI应用标准，不同的研究结果对OI值的定义各有不同[20] [22] [25]。不同研究间OI的选择标准和定义差异表明临床应用中可能存在过度或不足干预的风险，未来需制定统一的临床指引。

4. 展望

4.1. 剂量及给药方式

未来研究需进一步探索iNO治疗的最佳剂量和给药方式，以保障安全性与疗效的双重实现。新生儿的体重、胎龄和基础病因存在显著个体差异，因此制定个体化剂量方案尤为重要。例如，在低体重早产儿中，剂量较小的iNO可能更适合以避免潜在的代谢负担，而对于足月儿，较高的剂量可能更有效。此外，剂量的动态调整应根据氧合指数的实时变化和病情严重程度进行，研究可进一步探讨在特定氧合指数区间内的剂量增减策略，以便快速响应个体病情变化，优化治疗效果。

在给药方式上，目前主要以气道吸入为主，但静脉注射等给药途径的效果亦值得进一步探索。不同给药途径对肺部NO浓度和氧合改善的影响可能不同，未来研究可进一步比较两者在特定新生儿人群中的疗效差异和适应性。同时，监测与评估机制是保障NO治疗安全与成功的关键，推荐开发更加灵敏的监测工具，用以在治疗过程中动态追踪氧合状态和不良反应，及时调整剂量，从而最大程度地降低副作用风险。这一系列的探索将为iNO的个体化临床应用奠定坚实的理论基础。

4.2. 联合疗法

将iNO与其他治疗方法相结合或将显著增强新生儿低氧性呼吸衰竭的治疗效果[41]。首先，NO与类固醇联合应用在重症新生儿中尤具潜力，因类固醇的抗炎效果与NO的扩血管作用有协同效应，能更有效地缓解炎症反应并改善肺功能。未来研究应关注类固醇联合使用的适宜剂量和使用时机，评估其对呼吸衰竭和神经发育的影响，以减少合并症的风险。其次，液体管理在新生儿治疗中至关重要，尤其对于呼吸衰竭患者。液体管理策略应以减少肺水肿、促进氧合为目标[42]。研究可以进一步探索NO治疗与个性化液体管理相结合的方案，以确保在降低体液负担的同时改善肺功能。此外，评估NO与其他药物(如利尿剂和抗生素等)的协同作用同样重要。将NO与特定药物联合应用的优势、潜在风险和安全性还需通过随机对照研究验证，以提供更具操作性的综合治疗方案，以优化新生儿的临床预后。

4.3. 长期影响

NO治疗对新生儿长期发育和生活质量的影响至关重要，因其直接影响后续的生长和神经发育状态。首先，神经发育是其中的核心，未来研究需关注NO治疗对新生儿认知、运动和社交技能的长期影响[43]。具体而言，可通过定期评估其运动协调能力、语言发育状况以及情感行为来全面分析神经系统发育。生理健康方面，NO治疗对心血管、肺功能及其他器官系统的长期影响亦需密切监测。未来研究可通过对肺功能残留损伤的量化和心血管发育情况的跟踪，确保在新生儿临床干预后对其整体健康无负面影响。此外，生活质量的持续评估可帮助临床医生和家长全方位了解治疗效果，包括患者成长后身体健康、心理状态和社会适应能力等，以便为家庭和医疗团队提供综合性参考信息，指导新生儿长期健康管理。

5. 结论

综上所述，对新生儿低氧性呼吸衰竭的管理不仅需要综合评估和个体化治疗的实施，还应注重多学科团队的协作，确保为每个新生儿提供最佳的康复机会。这些临床实践的启示将有助于改善患儿的预后，降低合并症发生的风险，从而提升新生儿重症护理的整体水平。