血液流变学在突聋治疗中的研究进展

Advances in Hemorheology in the Treatment of Sudden Sensorineural Hearing Loss

摘要: 突发性感音神经性聋(突聋)是当前耳科领域一种常见且病因尚不明确的疾病。该病近年来有更加年轻化的趋势，尽管部分患者具有一定的自愈能力，但多数患者的预后并不理想，常导致永久性听力损失，进而严重影响其生活质量。该疾病的发病机制错综复杂，内耳微循环障碍是其中一个备受关注的病因。血管的痉挛、狭窄，血液黏度的升高和高凝状态，血栓的形成，栓子的堵塞等因素都会影响内耳微循环，进而导致突聋的发生。针对于此可以采用相关的血液流变学治疗，包括了稀释血液、改善血液流动度以及降低血液黏稠度。具体可以使用巴曲酶、银杏叶提取物等药物达到治疗目的，本文就此血液流变学在突聋中的治疗作出综述。

Abstract: Sudden sensorineural hearing loss (SSHL) is a prevalent yet etiologically unclear disease in the field of otology. In recent years, there has been a trend of younger onset for this condition. Although some patients exhibit a certain degree of spontaneous recovery, the prognosis for the majority is unfavorable, often leading to permanent hearing impairment and subsequently severely impacting their quality of life. The pathogenesis of SSHL is intricate, with microcirculation disorders of the inner ear being a notable etiological factor. Factors such as vascular spasm, stenosis, increased blood viscosity and hypercoagulability, thrombus formation, and embolism obstruction can all affect the microcirculation of the inner ear, ultimately resulting in the occurrence of SSHL. In response to this, relevant hemorheological treatments can be adopted, including blood dilution, improvement of blood fluidity, and reduction of blood viscosity. Specifically, drugs such as batroxobin and ginkgo biloba extract can be used to achieve therapeutic goals. This article provides a comprehensive review of the application of hemorheology in the treatment of SSHL.

1. 引言

突发性感音神经性聋(突聋)是指突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，通常在数分钟，数小时或一天内患者听力下降至最低点，且至少在相邻两个频率听力下降≥20 dB HL，可同时伴有耳鸣或眩晕。突聋是一种常见的耳科疾病，据世界卫生组织2021年4月的报道显示[1]，到2050年，预计将有近25亿人有一定程度的听力损失，至少7亿人(即十分之一的人)患有致残性听力损失。并且，突聋可能在生命周期的任何时候发生，近年来儿童突聋的发病率也在升高。突聋严重影响了患者的生活质量，且接受治疗后仍可能出现残余耳鸣，有研究表示，残留耳鸣患者中，41.9%的患者自觉耳鸣声较大，67.6%的患者睡眠受到影响，62.6%患者对残余耳鸣不适应[2]。由此可见，突聋不仅在发病时影响患者生活，其后遗症也会极大影响患者生活质量。因此及时、准确、有效的治疗十分重要，在我国的突聋治疗指南中提到，突聋的基本治疗包括使用糖皮质激素以及血液流变学的相关治疗，糖皮质激素具有抗炎消肿的作用，能有效地改善听力，以下则总结了突聋中的相关血液流变学治疗。

2. 血液流变学与突聋的病因

突聋的病因目前并没有被完全研究清楚，其发病机制也有许多种说法。目前来说，公认的几大因素有：1) 病毒感染理论；2) 循环障碍理论；3) 免疫介导理论；4) 迷路积水理论；5) 精神心理因素等[3]。其中内耳血管微循环障碍是较为主流的学说，该学说认为血管的痉挛、狭窄，血液的高粘状态等因素都会使得血液流动状态异常，进而导致内耳局部供血、供氧障碍和营养成分的缺乏，接着出现内耳微循环障碍，最后导致耳部的功能异常，具体可以表现为耳鸣、听力下降、眩晕等临床症状。

陈鹏等[4]学者在2021年研究中认为微循环能保持血液与组织间物质交换，维持相应器官正常的生理功能，而微循环受血流量的影响，内耳微循环障碍会导致内耳缺血、缺氧，影响着突聋的发生和预后。同样，2020年佟美双等人[5]经过研究认为血液呈高粘度状态，血流速度减慢更容易形成血栓，可能造成局部供血障碍，从而引发听力下降。Feng T等人[6]在探讨前列地尔联合高压氧(HBO)对SSNHL患者听力恢复和血液流变学的影响中发现，随着治疗中患者血液粘度降低，凝血功能得到改善，患者听力得到了明显的改善。Chen Lei等人[7]在研究血栓弹力图与突聋之间联系的研究中发现血栓弹力图是影响突聋患者预后的独立危险因素，也说明了血管微循环障碍确实是造成患者突聋的一个可靠原因。Yamada S [8]在结合新冠影响下产生的突聋，在2022年发布的有关突发性感音神经性听力损失及其发病机制的最新发现一文中提到血栓形成和血流障碍导致的耳蜗血管阻塞、病毒感染导致的耳蜗损伤，以及耳蜗炎症导致的耳蜗损伤是突聋发病最可能的因素。从以上有关突聋病因的研究均可以看出，血管状态、血流量及血液状态会导致内耳微循环的障碍，而内耳微循环障碍则是突聋发生的重要原因之一。

3. 突聋中的血液流变学治疗

虽然突聋的发病机制尚不明确，但是在治疗上已经有了一个行之有效的治疗方向。在我国2015 [9]以及美国2019 [10]发布的突发性聋诊断和治疗指南中均建议糖皮质激素(甲强龙、地塞米松等)的全身使用作为初始治疗药物，尤其强调发病早期、足量的给药，激素的鼓室内注射可作为替代疗法。重要的是，在我国2015年版突发性聋诊断和治疗指南中提到了在突聋急性发作期(3周以内)机体多表现为内耳血管病变，建议采用糖皮质激素 + 血液流变学治疗[9]。

迷路动脉作为耳蜗的唯一供养血管，大部分是从小脑下动脉而来的分支动脉，主要供应面神经、耳蜗及前庭神经、前庭器。迷路动脉进入内听道后分为前庭前动脉和耳蜗总动脉，分别给内耳不同部位供给营养。但由于该动脉几乎没有侧支循环的血管，且耳蜗对血液循环的变化极为敏感，因此当迷路动脉受到影响，该节段的血液流变发生改变，若此时侧支循环无法快速建立，则极易导致内耳微循环的障碍，继而影响听觉细胞、神经细胞的正常功能，出现听力下降的情况。针对此种情况的发生，我们就需要采用血液流变学治疗，改善内耳微循环障碍。

从过往的研究我们可以发现，血液黏度的升高和高凝状态、血栓的形成、栓子的堵塞等因素都会对内耳微循环灌注不利，导致血液流变学的改变，因此我们通常会从稀释血液、改善血液流动度以及降低黏稠度/纤维蛋白原这三个方面对患者进行相应的治疗。在我国2015年发布的突发性聋诊断和治疗指南中，关于血液流变学的治疗举例提到了银杏叶提取物注射液和巴曲酶。银杏叶提取物注射液是由银杏树干燥叶中提取的活性物质制备的，主要有效成分为银杏黄酮类化合物和银杏内酯类化合物。银杏叶提取物注射液可以通过抑制过氧化的表现，抑制血栓形成、促进血管修复，抑制血小板聚集、减少血管阻力、降低血液黏稠度[11]来改善内耳的血液流变情况，恢复内耳的微循环。巴曲酶由矛头蛇蛇毒提取制得，具有降低血粘度、分解血纤维蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓的作用。因此在治疗突聋时，应在应用激素的基础上加入血液流变学的治疗，以恢复内耳微循环，提升听力恢复的可能[11]。

4. 突聋的血液流变学治疗中抗凝溶栓药物的使用

血液流变学治疗是如今突聋治疗中认可度较高的一个治疗方向，而纤维蛋白原在治疗过程中占据了重要的地位。纤维蛋白原是由肝细胞合成和分泌的一种糖蛋白，在凝血、止血的过程中发挥着举足轻重的作用。纤维蛋白原升高会导致血液粘稠度增加，促使血小板聚集，提高形成血栓的风险、改变血液的流变从而导致疾病的发生[12] [13]。在鲍凤香等人[14]的研究中也发现在选取的180例突发性聋患者中纤维蛋白原水平明显高于对照组，纤维蛋白原水平是突发性聋发病的一个关键的危险因素。巴曲酶作为指南中提及的血液流变学治疗药物，它是一种类凝血酶抑制剂，可以降低血液黏度，还能分解纤维蛋白原，改变血流动力学，增加血流量，预防血栓发生，改善内耳的微循环，对听力的恢复起到积极的作用[15]。但值得注意的是，每次在使用巴曲酶时，应在使用前复查凝血情况，低于1 g/L则需暂停使用，直到高于1 g/L才可接受下一次巴曲酶治疗。

在2020年Kim Junsuk等人[16]对巴曲酶治疗突聋疗效的观察中发现，在肝素组患者中，42.8%的患者恢复了听力，明显高于对照组患者的恢复率(19.7%)。Sunwoo Woongsang的研究[17]发现，基底动脉迂曲程度与患者听力损失相关，在此基础上，使用肝素的患者听力恢复明显高于接受鼓室内注射类固醇的患者。林伟[18]在巴曲酶联合甲泼尼龙治疗突聋疗效观察、孙小春等人[19]在巴曲酶联合前列地尔治疗突聋的研究中以及王天宇等人[20]在巴曲酶联合常规治疗对突聋患者疗效的观察中均发现，加用巴曲酶能有效改善突聋患者内耳微循环功能，促进患者听力的恢复。李嘉文等人[21]在一项前瞻性研究中收集了152名患者的相关资料，发现巴曲酶联合常规治疗可以显著提高患者的听力恢复水平，同时还能减轻患者的耳鸣及眩晕等症状。龚莉等人[22]通过对使用巴曲酶治疗突聋的25篇文献，共2458名患者进行MATE分析，得出结果显示巴曲酶单用或联用治疗突发性聋在痊愈和总有效性结局的合并效应均优于对照组，目前未见严重不良反应报告。近年来我国在治疗突聋时已经更多地加入血液流变学治疗，尤其是巴曲酶的应用。众多的研究均显示，巴曲酶无论是在单独使用或是联合其他疗法一起使用时都能带来更好的疗效，同时并未见严重不良反应。在积极检测凝血的情况下，使用巴曲酶的血液流变学治疗是安全且有效的。

巴曲酶作用于凝血过程中的凝血因子，增强抗凝血功能，改善血管阻力，促进内耳微循环，同时还可以抗氧化清除自由基，减轻神经毒性[22]。与巴曲酶作用相似的还有纤溶酶，纤溶酶可以降解已经形成的血栓体系，保持血管通畅，防止血栓进一步地扩大；同时可以改善血液流动性，改善内耳微循环[18] [23] [24]。

纤溶酶在治疗突聋的治疗观察中也具有不错的疗效，董和霞等人[25]在研究纤溶酶对突聋患者的疗效时发现应用纤溶酶的治疗组的有效率及显效率分别为61.5%和38.5%，明显优于对照组的30.8%和11.5%；张艳丽等人[26]在研究纤溶酶治疗突聋的疗效时发现对照组和纤溶酶组的治愈率分别为13.2%和40.8%，总有效率分别为68.4%和81.6%，具有统计学差异。另外，研究表明，纤溶酶的使用亦不会伴有不良结局的增加[27]。在王霞[28]等人研究中提到甲泼尼龙联合纤溶酶治疗可以有效降低同型半胱氨酸、D二聚体水平，抑制血小板聚集，改善耳内微循环，促进听力学恢复。由上述文献可见无论是巴曲酶还是纤溶酶，都可以改善内耳循环，联合常规药物治疗突聋可以改善内耳微循环，给听力恢复带来更好的效果。

5. 中医治疗中的血液流变学治疗

突聋的发病从中医上来说有虚实之分，实者多因外邪、肝火、痰饮、瘀血等实邪蒙蔽清窍，虚者多为脾、肾虚损、清窍失养所致。无论哪种病因，都与清阳之气无法上达以濡养耳窍，继而导致耳窍的受损相关。根据不同的病因，中医中将突聋分为了外邪侵袭、肝火上扰、痰火郁结、气滞血瘀、肾精亏损、气血不足这6个证型，分别与肺、肝、胆、脾、胃、肾、心这几个脏腑相关。

血主于心，藏于肝，统于脾，布于肺，根于肾；血液的生成离不开各脏腑的协作，血液的运行则需要心肺之气的推动和脾气的统摄、肝气的调节才能保证气机的调畅，血行不致瘀滞。具体来说，肺主一身之气，朝百脉而主治节，推动、调节血液的运行。《灵枢·营卫生会》中提到“……上注于肺脉，乃化而为血”。肝主疏泄而藏血，能储藏血液，调节血流量，胆合于肝，助肝之疏泄，以调畅气机，升降出入。脾为后天之本，气血生化之源，脾主统血。脾胃化生的水谷精微，继而才能化生血液。《医碥·血》中提到“胃中水谷之清气，借脾之运化成血，故曰生化于脾”。肾藏精，精生髓。精血同源，精髓是化身血液的基本物质。心主血脉，不仅能促进血液的活动以输送营养物质于各处，还能促进血液的生成因此血液的运行和生成与各脏腑都是密切相关的，而中医的治疗，结合脏腑辩证也从一定程度上对血液的生成和运行进行了干预，从而促进疾病的康复。

6. 讨论

耳蜗的代谢非常活跃，需要依靠脉管系统来提供充足、稳定的营养和氧气来维持正常的生理活动[29]。但由于耳蜗的供应血管无法及时的形成侧支血管，因此当供应血管出现微血管紊乱后就无法及时地恢复正常血流，造成组织缺血、缺氧。同时由于耳蜗对血流减少高度敏感，因此血管微循环障碍一旦出现就会导致损伤的发生[30] [31]。因此在突聋的治疗中采用血液流变学治疗是具有必要性的。从血液流变学治疗的药物上来说，巴曲酶和纤溶酶同样可以溶栓抗凝，但在搜集文献时发现，对于巴曲酶单独或是联合治疗突聋的研究有许多，而对于纤溶酶在突聋治疗中疗效的观察更少，尤其是近年来的研究分析更不多。并且，对于巴曲酶和纤溶酶治疗突聋的疗效对比，有研究发现巴曲酶和纤溶酶均可以通过改善血液流变学指标发挥其治疗效果，且从血液流变学治疗层面看，巴曲酶、纤溶酶治疗前后其血液流变学指标均有显著疗效，但两者之间的疗效对比并无统计学差异[32]，尽管该研究主题是用于治疗急性缺血性脑卒中，但其作用机制与作用于突聋的机制是相似的，因此具有一定参考意义。既往已有研究中，2005年江刚等人[33]所做的包含77例患者的前瞻性研究，将巴曲酶和纤溶酶单独作为不同组别以研究其对突聋的疗效，从结果来看，两者之间总有效率相近，并无统计学差异；两组治疗前后的实验室检查均无明显改变。但从既往文献来说，关于纤溶酶和巴曲酶之间效用的对比相对较少，两者的作用是否具有等效性或优效性尚需更大数据的临床观察。

综上所述，在突聋的治疗中，血液流变学治疗是有效且必要、安全的。在用药选择方面，经过大量临床实践验证，巴曲酶对于突聋的治疗是有确切作用的；但在使用巴曲酶时仍需要密切关注患者的凝血情况，在保障凝血功能正常的情况下才能继续使用。这就意味着患者需要反复地经历抽血，以确保自身的凝血状态；对患者来说，如果有合适的替代药物，可以在保证治疗效果的同时避免频繁地抽血则将会是更优的选择。但目前缺乏巴曲酶和纤溶酶的更大数据的疗效及不良反应的对比观察、研究，若是两者疗效及不良反应并无区别，那价格更低的、无需频繁检测凝血情况的纤溶酶是否可以作为巴曲酶的替代用药，值得临床进一步研究。

致 谢

衷心感谢成都中医药大学临床医学院2023年度第三届研究生科技创新实践项目及大学生思想政治教育自主创新实践科研项目(编号：2023KCY22)提供的宝贵支持。特致谢意于谢艳主任医师与蒋路云主任医师的精心指导，并对所有作者的辛勤努力表示诚挚的认可，同时对编辑的严谨审核工作深表感激。

基金项目

临床医学院第三届(2023年)研究生科技创新实践项目、大学生思想政治教育自主创新实践科研项目，编号：2023KCY22。

NOTES

^*通讯作者。