基于肠道黏膜免疫功能探讨类风湿关节炎的中西医研究进展

Research Progress of Chinese and Western Medicine on Rheumatoid Arthritis Based on Intestinal Mucosal Immune Function

摘要: 类风湿关节炎是一种多发性关节炎性表现为主的全身性免疫性疾病，该疾病的病程多变，预后不佳，在治疗费用、致残率及社会劳动力等方面具有重大影响。目前对于该疾病的发病机制仍没有确切结论，但多方研究表明，肠道菌群失衡的状态下可能会诱发类风湿关节炎的发生和发展。这一发现为中西医结合的治疗策略提供了新的思路。

Abstract: Rheumatoid arthritis is a systemic autoimmune disease characterized by multiple arthritis. The course of the disease is variable and the prognosis is poor. It has a significant impact on treatment costs, disability rates, and social labor. At present, there is still no definite conclusion on the pathogenesis of the disease, but many studies have shown that the imbalance of intestinal flora may induce the occurrence and development of rheumatoid arthritis. This finding provides a new way for the treatment strategy of integrated traditional Chinese and Western medicine.

1. 引言

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种以对称发作的侵蚀性多关节炎性表现为主的全身性自身免疫性疾病[1]，病程初期表现为关节滑膜的慢性炎症，逐渐进展至全身关节的骨损坏，最终导致关节畸形甚至关节正常生理功能完全消失[2]。是当前造成人类丧失社会劳动力和致残的主要因素之一。截至目前，RA的发病机制仍不明确，除遗传可能和环境因素的解释外，近期研究表明，在肠道菌群失衡的状态下，肠道屏障存在不同程度的破坏，肠道黏膜免疫功能受到影响，多分子体系及疾病通路发生改变，对RA的发生和发展存在促进作用[3]。本文将通过剖析肠黏膜免疫功能与RA之间的关系，以求得为中西医结合治疗RA提供新的临床进展。

2. RA的历史沿袭

2.1. 中医古籍中对RA的记载

根据RA关节僵直肿痛等临床特征，查阅古籍发现其与“痹病”、“历节风”、“白虎病”、“鸡爪风”、“鹤膝风”等疾病相似。关于对其最早的记载，可追溯至《黄帝内经》中《素问·痹论篇》和《灵枢·周痹》，两篇专论均详细记载“痹”这一病症的内容。描述其病因是由风、寒、湿三种邪气侵袭，并留滞于四肢关节、肌肉、筋脉、脏腑等全身各处，从而出现关节和肌肉的疼痛肿胀僵直。除此，《黄帝内经》中还记载了“行痹”、“着痹”、“痛痹”、“热痹”、“皮痹”、“肌痹”、“肉痹”、“脉痹”、“筋痹”、“血痹”、“骨痹”等70余种“痹”的病证名称。东汉时期《神农本草经》种记录了数十味中药用于治疗“痹”“风湿”“历节”这一类病证。隋代《诸病源候论》中提出“痹侯”的概念。唐代孙思邈在《备急千金要方·风痹第四》中云：“曲泉，主卒痹病，引膑下节。”明清两代逐渐出现了“痹证”和“痹症”的名词。随着现代医学的规范化及标准化，在全国第三次痹证学术研讨会上，确定将“痹病”作为疾病的名词概念。在后续多次研讨会中，基于中西医对疾病的共识，经全国专家的反复论证，将“风湿病”作为相关疾病的总称。

2.2. 历代医家对RA病因病机的认识

究其病因，《素问·痹论》中指出：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹。”明确了风、寒、湿邪侵袭人体，是痹证的主要病机。《说文解字》曰：“痹，湿病也。”意指湿邪为痹证的主要原因。陈士铎所著的《辨证录·痹证门》中言：“虽风寒湿合而为痹，其内最多者湿也。”亦是强调湿邪是痹证最主要的致病因素。中医讲脾主运化水湿，若脾失健运，则水液输布不利，停聚于体内而成水湿痰饮，终致水肿。《素问·痿论》云：“脾主身之肌肉”，RA患者的临床症状表现为关节肿痛、肌肉僵直，甚则关节功能丧失、肌肉痿废无用，皆因脾气运化失常[4]。李东垣在《脾胃论·脾胃胜衰论》中云：“百病皆由脾胃衰而生也。”认为脾主运化水谷精微以充养营卫之气，以助机体抵御外邪。脾虚则易引风、寒、湿等引邪入侵，或体内寒湿之邪阻滞气机运行，积聚不散，正虚邪恋，留滞经脉，而致痹症[5]。

3. RA的西医进展

西医西药作为治疗RA的主要手段，已在临床取得显著疗效。但目前为止，临床用药仍以非甾体抗炎药(NSAIDs)、传统DMARDs、生物DMARDs和糖皮质激素(GC)为主[6]。尽管当前对于疾病共识以达到临床缓解或降低疾病活动度为标准，但仍存在诸多消极因素无法控制。例如，长期应用NSAIDs会增加心血管不良事件的发生[7]。传统DMARDs起效慢，并且不具备显著镇痛抗炎作用[8]。生物DMARDs作为近年来在RA的治疗上里程碑式的进展，可针对分子进行靶向作用，实现精准化治疗，但其在心血管疾病及恶性肿瘤的发生发展中扮演何种角色尚无明确定论[9]。GC虽能迅速减轻关节肿痛和全身炎症表现，但其仅作为DMARDs的联合用药而控制病情，且在应用过程中存在骨质疏松的风险[10]。RA的外科治疗包括关节腔注射GC、滑膜切除及损害关节的置换[11]。但手术均存在频率的限制及再次复发的风险。

4. RA的中医进展

4.1. 中医内治法

中医药在RA的治疗上有着独特的优势，在显著控制炎症进展的同时，无明显耐药性及副作用。《素问·举痛论篇》曰：“经脉流行不止，环周不休，寒气经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛。”在疾病初期，因外感寒邪，营卫不和，气血运行不畅，瘀阻于筋脉关节。通常予以温经散寒、活血止痛[12]。《类证治裁》云：“初因风寒湿邪郁痹阴分，久则化热攻痛。”风寒湿邪，缠绵不愈，日久酿生湿热，津液熏灼，血行不畅，而致血瘀，淤热互结，阻塞经络，故而关节出现红肿热痛。疾病中期寒热交错，病情复杂，需在祛风除湿，行痹通络的基础上，兼以清热活血之法[13]。《黄帝内经》说：“骨痹不已，复感于邪，内舍于肾。”言明肾虚不足以抵御外邪，外邪侵袭筋骨，痹阻经络，气血受阻，日久正气不足，肝肾亏虚，筋骨失养，关节废用。故疾病后期需滋补肝肾，温通经络[14]。

4.2. 中医外治法

4.2.1. 针灸

针灸作为数千年传承的瑰宝，在调节免疫反应和止痛方面具有显著优势，因此对于RA患者尤为适合。以中医学整体观念理论为指导的针灸疗法具有整体性和双向性，因此，针灸的作用机制可能存在于复杂的信号通路之中[15]。上世纪八十年代，有学者指出，机体的神经系统、内分泌系统和免疫系统之间存在双向调节的通路，由分子介导以维持机体的动态平衡[16]。有研究发现，针灸作为一种机械刺激，可以激活针刺部位及周围细胞功能及神经受体，调节神经递质的释放，进而激活神经–内分泌–免疫轴以实现整体调节的目的[17]。

4.2.2. 中药熏洗

中药熏洗可直接刺激皮肤，高温的药液可促进血管扩张，加快血液循环，改善组织代谢，调节神经和器官功能[18]。且中药熏洗无需肝脏及肾脏代谢，对机体造成的不良反应较少[19]。

4.2.3. 穴位贴敷

穴位贴敷即将中药研磨至细粉，加水、白酒或姜汁等调制成膏，贴敷于患处或穴位，使药物通过皮肤吸收后刺激经络穴位，以达到疏通经络的作用。此疗法简便易行的特点，可广泛应用于临床[20]。

1) 肠道菌群与RA的关系

近年来，肠道菌群(Gut Microbiota, GM)成为新的研究热点，多项研究[21]-[23]显示GM失衡与RA的发病机制存在紧密联系，GM分布和组成的异常改变存在于RA发病前期[24]，因此推测GM失衡可能通过影响肠道黏膜的免疫反应，加剧系统性炎症，从而促使RA的发生和发展[25]。

肠道是重要的免疫器官。肠道淋巴细胞和巨噬细胞能够识别和应答外来病原体，肠道内的益生菌有助于维持机体免疫系统平衡。RA发病机制的核心为T细胞介导的免疫反应异常应答[26]。分化发育成熟之后的T细胞、B细胞经血液和淋巴循环至全身各处发挥免疫作用。有研究发现，GM失衡状态下可触发机体免疫T细胞和B细胞的异常激活，导致如TNF-α、IL-6及IL-12等促炎因子的增加及IL-4、IL-10、TGF等抗炎因子的减少。细胞因子和趋化因子通过激活内皮细胞和吸引免疫细胞积聚在滑膜，而导致关节炎症反应的发生或加重[27]。GM失调在RA临床发作前期已经被发现，进一步印证了GM在RA的发生发展中占据重要作用[28]。

2) 中西医结合的前景

基于肠道黏膜免疫功能的研究为中西医结合治疗RA提供了新的方向，近年来，西方医学对GM与RA的关系展开了深入研究，探求新的治疗方法。诸如粪便微生物移植(FMT)、益生菌补充剂等新兴疗法在临床中已初显疗效[29]。中医理论强调脾胃的功能与机体整体健康密切相关，认为“内伤脾胃、百病由生”。脾虚湿盛可能导致“内伤”并加重关节炎症表现。在中医看来，通过调理脾胃、改善肠道功能，可以有效缓解RA症状。通过结合传统中医的辩证施治与现代医学的精准治疗，可以提高临床疗效并减轻药物副作用，更全面地调控机体免疫系统，达到更好的治疗效果。

5. 总结

肠道黏膜免疫功能是类风湿关节炎发病机制中的重要参与者。在未来的研究中仍需要继续探索肠道菌群的变化如何影响RA的进程，以及如何利用中西医结合的方法来优化治疗方案，以实现更好的临床疗效。通过整合汇总不同学科的优势，我们有望为RA患者提供更加全面和个性化的治疗方案。

基金项目

黑龙江省自然科学基金联合引导项目(LH2019H115)；黑龙江中医药大学“双一流”中西医结合学科发展助力基金(15041180133)。

NOTES

^*通讯作者。