摘要: 目的：本文通过查阅清代著名医家叶天士所著《临证指南医案》，对叶天士治疗肾系病证的医案进行归纳总结、统计分析，探寻叶天士辨治肾系疾病的核心理论思想、特色药物组合；为临床辨治肾系疾病提供启发与思路。方法：将《临证指南医案》中治疗肾系疾病的方剂录入Excel表格建立数据库，运用Excel对录入数据的中药味数、四气、五味、归经进行频次、频率分析并运用RStudio、SPSS Modeler 18.0结合Cytoscape探索核心中药，进行核心中药关联规则及聚类分析，并进行可视化展示。结果：本研究共纳入医案135例，共计中药188味，使用最多的药物依次为茯苓、熟地黄、茯神、泽泻、远志；所用药物性温、性平、性寒者所占比例最大，药味以甘、苦、辛为主，多归肾经、心经、肝经、脾经、肺经；以DC值大于40为依据，筛选出26味核心中药，以支持度大于0.06，置信度大于0.8为条件，得出39条核心关联规则；26味核心药物网络共现图，共涉及26个节点，240条边；确定最佳聚类数为3类。结论：叶天士辨治肾系疾病时仍重视脾胃；善于交通心肾；多滋阴补血活血而兼行气，补而不滞；常以五苓散为底方畅气机、清肾火而利水。
Abstract: Objective: By referring to the Case Records as a Guide to Clinical Practice written by Ye Tianshi, a famous doctor in Qing Dynasty, this paper summarized and analyzed the medical records of Ye Tianshi’s treatment of renal diseases, and explored the core theoretical ideas and characteristic drug combinations of Ye Tianshi’s differentiation and treatment of renal diseases. It provides inspiration and thought for clinical differentiation and treatment of renal diseases. Methods: The prescriptions for the treatment of renal diseases in Case Records as a Guide to Clinical Practice were recorded in Excel to establish a database. Excel was used to analyze the frequency and frequency of TCM flavor number, four Qi, five taste and channel reduction in the data. RStudio, SPSSModeler18.0 combined with Cytoscape were used to explore core TCM. Core traditional Chinese medicine association rules and cluster analysis were carried out, and visualized. Results: A total of 135 cases of medical records were included in this study, with a total of 188 TCM flavors. The most commonly used drugs were poria, cooked rehmannia, Fuzhuan, alisma and polygala. The proportion of warm, flat and cold drugs used was the largest, and the taste of drugs was mainly sweet, bitter and xin, mostly kidney channel, heart channel, liver channel, spleen channel and lung channel. Based on DC value greater than 40, 26 core Chinese medicines were screened, and 39 core association rules were obtained with support degree greater than 0.06 and confidence degree greater than 0.8. The cooccurrence diagram of the 26 flavor core drug network involved 26 nodes and 240 edges. The optimal cluster number was determined to be 3 categories. Conclusion: Ye Tianshi still paid attention to spleen and stomach when differentiating and treating renal diseases. Good at communicating heart and kidney; nourishing Yin and invigorating blood and activating blood, reinforcing qi without stagnation; Wuling powder is often used as the base to smooth qi, clear kidney fire and benefit water.
1. 引言
清代著名医家叶天士一生忙于诊务，著述甚少，现今遗留的医案均由其门人和后人记录、整理而成，其中《临证指南医案》较全面展现了叶天士的辨证思路与诊疗经验，具有鲜明的学术特点和临床参考价值。本文通过对《临证指南医案》中治疗肾系病证的医案进行归纳总结、统计分析，探寻叶天士辨治肾系疾病的核心理论思想、特色药物组合，为临床辨治肾系疾病提供启发与思路。
2. 资料与来源
2.1. 数据来源
根据全国中医药行业高等教育“十四五”规划教材《中医内科学》[1]的划分，确定肾系疾病的范畴，包括水肿、淋证、癃闭、阳痿、遗精5种疾病；纳入的内容包括《临证指南医案·卷三》中遗精、淋浊、阳痿各篇的内容及肿胀篇中以“水肿”为主症的病案；《临证指南医案·卷四》便闭篇中以“癃闭”为主症的医案。
2.2. 纳入标准
1) 选择《临证指南医案》中治疗肾系疾病的药物组成明确的内服方剂，或虽无药物组成，但所用方剂为药物组成明确的经典名方。
2) 有多次就诊记录，重复就诊时病证仍属于肾系病证者，复诊处方作为新方录入。
2.3. 排除标准
1) 方剂完全相同的医案，仅录入一次，其余排除。
2) 方剂中包含《中华本草》《中药大辞典》、全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》及2020年版《中国药典》均未收录的药物。
3) 药物味数少于3个的方剂。
2.4. 药物规范化处理
根据《中国药典(2020年版)》《中华本草》《中药大辞典》进行药物名称的规范化处理，如：“归尾”、“归须”、“归身”统一规范为“当归”；“生龙骨”、“白龙骨”等统一规范为“龙骨”；对于同一药物，因炮制方法不同而功效不同的分别录入，如“生地”、“细生地”、“小生地”统一规范为“地黄”，“熟地”规范为“熟地黄”等。根据十版《中药学》教材对录入的中药的性味归经进行规范化处理，如“微寒”统一为“寒”；“微苦”统一为“苦”；“涩”为酸之变味，故将其并列于“酸”味。
2.5. 统计方法
数据以方剂序号、药物名称的录入形式录入Excel表格建立数据库，最终得到处方135首。运用Excel对录入数据的中药味数、四气、五味、归经进行频次、频率分析并运用RStudio进行可视化展示。采用SPSS Modeler 18.0结合Cytoscape探索核心中药，并使用Cytoscape对探索过程和核心中药进行可视化展示。运用RStudio使用Apriori算法对所有处方中的中药进行核心关联规则探索并进行可视化处理。采用R语言NbClust函数辅助判断最佳聚类数，并运用瓦尔德法和binary距离对核心中药进行聚类分析。
3. 结果
3.1. 频次分析
本研究共纳入医案135例，共计中药188味，累计用药频数1019次。将使用频数从高到低排序，前20名见图1，其中排名前5名的依次为茯苓(53次)、熟地黄(30次)、茯神(25次)、泽泻(25次)、远志(24次)。
3.2. 四气五味分析
通过对188味中药进行统计分析，最终得出五种药性共计1021次，分别为温(351, 34.4%)、平(323, 31.6%)、寒(302, 29.6%)、热(26, 2.5%)、凉(19, 1.9%)；前三种药性温、平、寒累计占比为95.6%。在药味分析中六种药味共计1698次，分别为甘(670, 39.5%)、苦(341, 20.1%)、辛(270, 15.9%)、酸(168, 9.9%)、淡(165, 9.7%)、咸(84, 4.9%)；前三种药味甘、苦、辛，累计占比为75.5%。见图2。
3.3. 归经分析
在药物归经分析中，前五种归经分别为肾经(513, 22.4%)、心经(385, 16.8%)、肝经(338, 14.7%)、脾经(329, 14.3%)、肺经(319, 13.9%)；累计占比为82.1%。见图3。
Figure 1. Statistical chart of the frequency of traditional Chinese medicine
图1. 中药频数统计图
Figure 2. Distribution of drug flavor
图2. 药物性味分布图
Figure 3. Distribution map of drug normalization
图3. 药物归经分布图
3.4. 关联规则分析
运用RStudio使用Apriori算法对录入数据进行关联规则分析，以支持度(support)大于0.06，置信度(confidence)大于0.8为条件筛选核心关联数据，共筛选出39条核心关联规则，根据提升度(lift)由高到低对筛选出的关联规则进行排序，见表1。提升度的值可揭示两事物间的相关性，本研究筛选出的关联规则的提升度均大于1，提示所有关联规则的前后项的药物直接关联性强，且提升度的值越高则表示关联规则之中前后项药物间的关联性越强。由表1可得知各个关联规则中对莲子的提升度最高，说明在组方时更多的可能加入莲子作为方剂的一部分。同样使用RStudio以相同条件对数据进行可视化分析，做出点图，见图4。
Table 1. Table of core drug association rules
表1. 核心药物关联规则表
前项 |
后项 |
支持度 |
置信度 |
提升度 |
芡实，山药 |
莲子 |
0.066666667 |
1 |
7.941176471 |
芡实，山药，熟地黄 |
莲子 |
0.066666667 |
1 |
7.941176471 |
芡实，熟地黄，五味子 |
莲子 |
0.074074074 |
1 |
7.941176471 |
山茱萸 |
山药 |
0.074074074 |
0.909090909 |
7.219251337 |
熟地黄，五味子 |
莲子 |
0.074074074 |
0.909090909 |
7.219251337 |
芡实，熟地黄 |
莲子 |
0.111111111 |
0.882352941 |
7.006920415 |
桑螵蛸 |
龙骨 |
0.066666667 |
0.9 |
6.75 |
茯神，芡实 |
莲子 |
0.066666667 |
0.818181818 |
6.497326203 |
熟地黄，五味子 |
山药 |
0.066666667 |
0.818181818 |
6.497326203 |
金樱子，五味子 |
芡实 |
0.066666667 |
1 |
6.428571429 |
莲子，山药 |
芡实 |
0.066666667 |
1 |
6.428571429 |
茯神，莲子 |
芡实 |
0.066666667 |
1 |
6.428571429 |
莲子，熟地黄 |
芡实 |
0.111111111 |
1 |
6.428571429 |
莲子，山药，熟地黄 |
芡实 |
0.066666667 |
1 |
6.428571429 |
莲子，熟地黄，五味子 |
芡实 |
0.074074074 |
1 |
6.428571429 |
莲子 |
芡实 |
0.118518519 |
0.941176471 |
6.050420168 |
金樱子 |
芡实 |
0.088888889 |
0.923076923 |
5.934065934 |
莲子，五味子 |
芡实 |
0.074074074 |
0.909090909 |
5.844155844 |
熟地黄，五味子 |
芡实 |
0.074074074 |
0.909090909 |
5.844155844 |
金樱子，熟地黄 |
芡实 |
0.066666667 |
0.9 |
5.785714286 |
小茴香 |
当归 |
0.074074074 |
0.909090909 |
5.578512397 |
龙骨，人参 |
茯神 |
0.074074074 |
1 |
5.4 |
龙骨，远志 |
茯神 |
0.081481481 |
1 |
5.4 |
人参，远志 |
茯神 |
0.074074074 |
1 |
5.4 |
茯神，熟地黄 |
芡实 |
0.066666667 |
0.818181818 |
5.25974026 |
桑螵蛸 |
茯神 |
0.066666667 |
0.9 |
4.86 |
猪苓 |
泽泻 |
0.111111111 |
0.833333333 |
4.5 |
龙骨 |
茯神 |
0.111111111 |
0.833333333 |
4.5 |
莲子，山药 |
熟地黄 |
0.066666667 |
1 |
4.5 |
芡实，山药 |
熟地黄 |
0.066666667 |
1 |
4.5 |
莲子，芡实，山药 |
熟地黄 |
0.066666667 |
1 |
4.5 |
莲子，芡实，五味子 |
熟地黄 |
0.074074074 |
1 |
4.5 |
莲子，芡实 |
熟地黄 |
0.111111111 |
0.9375 |
4.21875 |
莲子，五味子 |
熟地黄 |
0.074074074 |
0.909090909 |
4.090909091 |
山药，五味子 |
熟地黄 |
0.066666667 |
0.9 |
4.05 |
莲子 |
熟地黄 |
0.111111111 |
0.882352941 |
3.970588235 |
茯神，芡实 |
熟地黄 |
0.066666667 |
0.818181818 |
3.681818182 |
芡实 |
熟地黄 |
0.125925926 |
0.80952381 |
3.642857143 |
附子 |
茯苓 |
0.066666667 |
0.818181818 |
2.084048027 |
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Figure 4. Core drug association rule diagram
图4. 核心药物关联规则图
3.5. 核心中药的探索
运用IBM SPSS Modeler 18.0对基础数据矩阵进行整合得出共现关系数据，再通过Cytoscape进行拓扑学分析，见图5。
Figure 5. Core drug discovery
图5. 核心药物探索
此图将各个中药按DC值大小逆时针排列呈圆环，每一味中药的频数越大则药物的圆形面积越大、颜色越深，两个药物之间共现次数越多则连接两药物的边的颜色越深，同时边也越粗。图像中显示了筛选前的中药数量，总共为188个节点，1927条边；其中图像内圈是以DC值大于40为依据筛选核心中药，共计得出26味核心中药，具体核心药物及关系见图6。可见26味核心中药之间关系的网络共现图，共涉及26个节点，240条边，在各药物中茯苓DC值最大而猪苓DC值最小。
Figure 6. Core drug collinear network diagram
图6. 核心药物共线网络图
3.6. 聚类分析
采用R语言NbClust函数辅助判断最佳聚类数。通过聚类数投票统计，见图7，得到最佳聚类数量为3，其投票数为7；寻找Hubert统计量与D-index参数的图像的明显拐点，见图8，图9，其最佳聚类数量分别为5、8。综合以上结果，确定最佳聚类数为3类。
Figure 7. Voting diagram of cluster numbers
图7. 聚类数投票图
Figure 8. Hubert clustering number diagram
图8. Hubert聚类数图
Figure 9. D-index cluster number diagram
图9. D-index聚类数图
运用瓦尔德法和binary距离对核心中药进行聚类分析，将核心中药聚为3类，见表2、图10。
Table 2. Core drug cluster analysis table
表2. 核心药物聚类分析表
序号类别 |
药物组成 |
C1 |
人参、远志、茯神、龙骨、熟地黄、芡实、五味子、山药 |
C2 |
柏子仁、枸杞子、当归、川楝子、麦冬、黄柏、牛膝 |
C3 |
茯苓、白术、甘草、陈皮、地黄、牡丹皮、栀子、杏仁、桂枝、泽泻、猪苓 |
Figure 10. Cluster analysis table of core drugs
图10. 核心药物聚类分析表
4. 讨论
本研究应用RStudio对《临证指南医案》中肾系疾病的中药处方进行数据挖掘，总结清代名医叶天士治疗肾系疾病的临证思路与处方规律。选取五篇涉及肾系疾病医案，共纳入方剂135首，涉及中药188味，单味药物频次统计分析结果显示，叶天士治疗肾系疾病最常用的药物主要为茯苓、熟地黄、茯神、泽泻、远志；现代药理作用研究显示：茯苓有抗肿瘤、调节免疫、对糖尿病及相关并发症的作用及调节脂质代谢作用，并对肾、心、肝等脏器有保护作用[2]；熟地黄有神经保护、心脑血管系统保护、抗氧化、降血糖血脂、抗纤维化、抗骨质疏松、抗肿瘤作用[3]；茯神有抗肿瘤、抗氧化、免疫调节、抗炎、利尿、镇静催眠、预防肾纤维化、预防急性白血病等作用[4]；泽泻有利尿、抗肿瘤、抗炎、降血糖、保护肝脏以及治疗骨质疏松等药理作用[5]；远志的药理作用主要集中在中枢神经系统，具有改善认知障碍、提高学习记忆能力、抗衰老、神经保护作用、抗抑郁、抗惊厥等作用[6]。
药物四气以温性、平性、寒性为主，五味以甘、苦、辛为主：温性药具有温里散寒、补火助阳、温阳利水、引火归原等功效，寒性药具有清热泻火、凉血解毒、滋阴清热等功效，平性药物药性和缓，有双向调节作用[7]，叶天士常用平性药物以平调寒热，平补平泻；味甘“能补、能和、能缓”，有补益和中、调和药性、缓急止痛之功；味苦“能泄、能燥、能坚”，有清泻火热、泄降气逆、燥湿(坚阴)之功；味辛“能散、能行”，具有发散、行气、行血之功[8]。药物归经以肾、心、肝、脾、肺为主。
叶天士继承李东垣“脾胃内伤，百病由生”的观点，在临床辨治肾系疾病时仍重视脾胃。药物关联规则分析结果显示，在辨治肾系疾病组方时，更多的加入莲子、山药、芡实等性味甘平，补脾益胃而又兼能收涩的药物作为方剂的一部分,表明叶天士在治疗肾系病证时，仍注重调补后天之本，中下兼顾，脾肾同治。叶天士言：“然必纳谷资生，脾胃后天得振，始望精气生于谷食……有形精血难生，无形元气须急固耳。”认为肾为先天之本，主精生，脾为后天之本，主安谷。精生是安谷的前提，安谷是精生的保证。
核心中药探索结果显示，共筛选出茯苓、当归、甘草、黄柏、远志等26味核心药物，通过对核心中药的聚类分析，将药物聚为以下三类：C1类：人参、远志、茯神、龙骨、熟地黄、芡实、五味子、山药。其中人参大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津养血，安神益智；远志安神益智，交通心肾，祛痰开窍；茯神宁心，安神，利水；龙骨镇惊安神，平肝潜阳；此四药合用共奏养心安神，补心虚之功。熟地黄补血滋阴，益精填髓；芡实益肾固精，补脾止泻，除湿止带；五味子收敛固涩，益气生津，补肾宁心；山药益气养阴，补脾肺肾，涩精止带。此四药合用以达益肾填精之功。《内经》言“心属火，藏神；肾属水，藏精”，C1类药物养心虚兼以补肾，交通心肾，水火既济，阴阳调和。明代著名的医药学家兰茂先生认为:心肾不交为遗精之根本，主张保心滋肾，交通心肾，以遗精方主之，心肾升降有常，相互交通，则遗精可愈[9]。C2类：柏子仁、枸杞子、当归、川楝子、麦冬、黄柏、牛膝。叶天士《本草经解》言柏子仁“平甘益阴，阴足则五脏皆安”；枸杞子“气寒，味苦……苦寒益血……久服苦益心、寒益肾，心肾交，则水火宁而筋骨坚”。柏子仁益阴养心安神，枸杞子益肾宁心；两者相合，益阴益血。当归“入肝养血，入心清火”补血活血；川楝子疏肝泄热，行气止痛；两者合用，祛瘀生新，补而不滞留，补血行血；黄柏专入肾，功擅清热燥湿，滋阴降火，《药性赋》言其“泻下焦隐伏之龙火……肾不足生用而能补”；牛膝逐瘀通经，补肝肾，强筋骨，利尿通淋，擅引气血下注，能引诸药下行，《本草经解》言牛膝“逐血气者，苦平下泄，能逐气滞血凝也。”黄柏与牛膝均擅行下焦而引气血下行。C2类药物滋阴补血活血，兼用行气之品，补而不滞。孙建明教授认为阳痿的核心病机以肾虚为本，肝气郁结、气滞血瘀而为病，常予活血安神药物治疗，尤适用于心神不宁阳痿之气滞血瘀者，而对于阴虚致痿，常予女贞子、枸杞子两药以滋阴安神[10]。国医大师周仲瑛教授认为淋证发生常伴随血瘀等病理因素，治以活血化瘀，周老常选用活血类药物以活血化瘀，酌加理气药物使气行而血行，若因虚致瘀，则宜配伍养血和血药，使祛瘀而不损正，并使瘀去新生[11]。C3类：茯苓、白术、甘草、陈皮、地黄、牡丹皮、栀子、杏仁、桂枝、泽泻、猪苓。C3类药物可看作五苓散加味方剂，杨振芳[12]等归纳了近年来对五苓散主要药物的药理作用和化学成分的研究，总结出泽泻的主要活性成分包括泽泻醇及其衍生物半萜类化合物，猪苓主要化学成分为甾体类成分和多糖类成分，茯苓主要化学成分为茯苓三萜和茯苓多糖，白术内酯类是白术发挥药效的活性成分，挥发油类及桂皮酸等有机酸类等是桂枝的主要活性物质；发现临床应用五苓散多配合其他药物，整体性、综合性地调节机体以应用于泌尿、神经、消化、呼吸、心血管等系统疾病的临床治疗，在症状、体征及临床相关指标等的改善上有明显优势。C3类药物中茯苓、白术、桂枝、泽泻、猪苓五味药物为《伤寒论》中五苓散的组成，功用利水渗湿，温阳化气，五味合方助膀胱气化，使水有出路；合以甘草、陈皮以益肺、健脾而利水，再合用“禀火土之气味，能益心阳而伐水邪”之杏仁；上八位药物同用使气机调畅，水湿自去。地黄气寒益肾，牡丹皮寒可清热，为“血中之气药”，善泻血中伏火；栀子为“气中之血药”，善清气分之郁火，三味性寒之药合用共奏清热凉血之功而清“肾火”，明朝秦景明所撰《症因脉治》中归芍天地煎一方将此三药合用，以清肾火，治疗房劳竭精，肾火刑金之咳血。C3类药物清肾火、畅气机而利水。王申夏[13]、张丽芬[14]运用五苓散加减治疗水肿，疗效显著。
5. 结论
综上所述，本文将清代著名医家叶天士所著《临证指南医案》中治疗肾系病证的医案进行归纳总结、统计分析，结果显示叶天士辨治肾系疾病时仍重视脾胃；善于交通心肾；多滋阴补血活血而兼行气，补而不滞；常以五苓散为底方畅气机、清肾火而利水。为临床辨治肾系疾病提供启发与思路。
NOTES
*通讯作者。