摘要: 目的：观察佩索利单抗治疗脓疱型银屑病(GPP)的有效性及安全性。方法：应用佩索利单抗900 mg单次静脉滴注治疗3名中国女性GPP患者，观察其GPPGA评分、GPPASI评分、脓疱消退时间及不良事件，进一步评估临床疗效和安全性。在pubmed及中国知网中检索关键词为“generalized pustular psoriasis”AND“spesolimab”的研究，并对检索到的11名亚洲地区脓疱型银屑病患者进行案例回顾。结果：三名患者接受佩索利单抗治疗后的第6日，整体GPPGA降低了69.6%，GPPGA平均得分1.7分，脓疱平均消退时间为6.7小时。不良反应包括困顿、嗜睡，消化系统不适及头痛等，均表现为轻度。所有14名患者中，在佩索利单抗应用后，83.3%患者的脓疱在第一周内消退，最快12 h小时消退，且所有患者红斑1周内均得到改善。除1位患者外，所有患者在平均4.8月的随访中无复发，且治疗及随访期间发生的不良事件均是轻微的。结论：佩索利单抗对亚洲泛发性脓疱型银屑病患者有效且安全性高。
Abstract: Objective: To observe the efficacy and safety of spesolimab in the treatment of pustular psoriasis (GPP). Method: Three Chinese female patients with GPP were treated with a single intravenous infusion of 900 mg of spesolimab. Their GPPGA score, GPPASI score, and pustule regression time, and adverse events were observed to further evaluate the clinical efficacy. Search for studies using the keywords “generalized pustular psoriasis” and “spesolimab” on PubMed and CNKI, and conduct a case review of 11 patients with pustular psoriasis in Asia. Result: On the 6th day after receiving spesolimab treatment, the overall GPPGA of the three patients decreased by 69.6%, with an average GPPGA score of 1.7 points and an average pustule disappearance time of 6.7 hours. Adverse reactions include drowsiness, drowsiness, digestive system discomfort, and headache, all of which are mild in nature. Among all 14 patients, 83.3% had pustules disappear within the first week after the application of pembrolizumab, with the fastest disappearance occurring within 12 hours, and all patients showed improvement in erythema within one week. Except for one patient, all patients had no recurrence during an average follow-up of 4.8 months, and the adverse events that occurred during treatment and follow-up were mild. Conclusion: Spesolimab is effective and safe for patients with Asian generalized pustular psoriasis.
1. 引言
泛发性脓疱型银屑病(generalized pustular psoriasis, GPP)是一种罕见的角质形成细胞自身炎症性疾病，其特征是红斑基础上的无菌性脓疱。目前，GPP的发病机制尚未完全阐明，然而，来自组织病理学、分子和遗传学证据表明，GPP主要依赖于遗传因素引发的先天免疫过度激活，其中IL-36通路发挥着核心作用。其主要机制在于通路上游IL36RN基因突变导致IL-36激动剂的过度表达或拮抗剂IL-36Ra的功能丧失[1]-[3]。佩索利单抗(Spesolimab)是一种人源化单克隆IgG1抗体，高亲和力特异性结合角质形成细胞表面的IL-36R，从而阻止配体激活IL-36R，阻断il-36介导的促炎和促纤维化通路的下游激活[4]。2022年9月，spesolimab被美国食品和药物管理局(FDA)批准为GPP的首选治疗方案[5]。本文分享佩索利单抗成功治疗3名中国女性GPP患者案例，并聚焦于现有的亚洲人群的案例报告进行文献总结。
2. 对象与方法
自2024年8月至2024年11月，我们接收了3名全身泛发红斑、脓疱伴发热的患者。依据国际银屑病理事会对泛发性脓疱性银屑病的国际共识定义和诊断标准[6]，所有患者均符合急性泛发型脓疱型银屑病诊断。所有患者均接受了静脉注射900 mg佩索利单抗。我们使用广泛性脓疱型银屑病医师整体评估(GPPGA)和广泛性脓疱型银屑病面积和严重程度指数(GPPASI)来评估佩索利单抗的疗效，同时也记录了治疗及随访期间发生的不良事件。
三名患者均为女性，平均年龄53岁，其中两人既往寻常型银屑病病史。两名患者至少发生过两次急性泛发性脓疱型银屑病，其中一名患者既往两次急性发作均见于妊娠期，此后每年局限性发作2~3次，病史长达8年。两人分别接受过系统的糖皮质激素及阿维A治疗。三名患者此次发作均伴有发热，最高体温平均39℃。患者1在入院前两月因“滑膜炎”接受过多种药物治疗，此次因“全身反复红斑、脓疱14年，复发6天。”入住我院接受治疗。起初给予甲泼尼龙治疗，持续应用5日后患者皮损仍未见明显好转，且有新发脓疱并伴有反复发热。在排除了相关禁忌后，我们给予患者900 mg佩索利单抗治疗，治疗前，患者GPPASI评分为44.8分，GPPGA得分为3，接受佩索利单抗治疗后第6日，GPPASI评分下降至25.4分，GPPGA得分为2，并在第9日体温降至正常。在第12日，患者GPPASI评分降低了88.4%，GPPGA得分为1后出院。患者2入院前3日上呼吸道感染，随后开始全身发生红斑、脓疱，入院当日GPPASI评分为55.8分，GPPGA得分为4分，该患者第一日接受了900 mg佩索利单抗治疗后，在第6日，GPPASI评分降为12.8分，GPPGA得分为2分；在第12日时，GPPASI及GPPGA评分均为0分。值得注意的是，该患者于应用佩索利第6日时病情发生波动，主要表现为低热及腹部、四肢少许局限性红斑、零星脓疱，但皮损在随后的几天内迅速消退。患者3在入院前为治疗寻常型银屑病接受了每周1次持续1月的肌肉注射药物治疗，在银屑病好转1月后全身开始发生红斑、脓疱伴发热，患者入院后首先接受阿维A治疗，然而，在将阿维A加量至30 mg后患者出现了一系列药物副作用，包括恶心及口干、咽干等不适，并且在阿维A治疗的第4日患者再次出现发热高峰，并伴有双下肢红斑、脓疱增多。因此，在排除相关禁忌后，我们给予患者900 mg佩索利单抗治疗，并将阿维A减量至20 mg联合治疗。患者应用佩索利单抗当日GPPASI评分为41.4分，GPPGA得分为3分；佩索利治疗后第6日，GPPASI评分降至5分，GPPGA得分降至1分。三名患者的临床资料详见表1。
Table 1. Clinical data of 3 patients
表1. 3 位患者临床资料
|
患者1 |
患者2 |
患者3 |
年龄(岁) |
40 |
70 |
50 |
性别 |
女 |
女 |
女 |
GPP起病年龄(岁) |
26 |
64 |
50 |
既往治疗方案 |
甲泼尼龙琥珀酸钠 |
阿维A |
- |
既往史 |
贫血15年；滑膜炎2月，服用
“新癀片、祖师麻片、地奥司
明片”及静滴多种药物(具体不详) |
脑梗后30年；糖尿病6年； 上呼吸道感染1周 |
肝囊肿、慢性非萎缩性
胃炎8月；
子宫肌瘤2月 |
银屑病既往史 |
阳性 |
阴性 |
阳性(2月前于外院每周
肌注不详药物，连续注射1月) |
个人史 |
无特殊 |
因头晕不适自行每日服用2片“去痛片”30年 |
无特殊 |
伴随症状 |
发热(最高38.4℃)、畏寒、乏力、头痛、关节酸痛 |
发热(最高39.8℃) |
发热(最高38.8℃) |
此次治疗方案 |
甲泼尼龙琥珀酸钠 + 佩索利单抗900 mg |
佩索利单抗900 mg |
阿维A + 佩索利单抗900 mg |
GPPGA评分(分) |
|
|
|
D0 |
3 |
4 |
3 |
D6 |
2 |
2 |
1 |
D12 |
1 |
0 |
- |
GPPASI评分(分) |
|
|
|
D0 |
44.8 |
55.8 |
41.4 |
续表
D6 |
25.4 |
12.8 |
5 |
D12 |
5.2 |
0 |
- |
脓疱消退(天) |
8 |
6 |
6 |
不良事件 |
困顿，嗜睡 |
腹胀，恶心 |
头痛，腹胀，恶心 |
注：D0：应用佩索利单抗前0日；D6：应用佩索利单抗第6日；D12：应用佩索利单抗第12日。
三名患者应用佩索利单抗前平均GPPASI = 47.3分，GPPGA = 3.3分，在第6日，平均GPPGA得分1.7分，GPPASI降低了69.6%。在不良反应方面，1位患者出现困顿、嗜睡，2位患者出现了消化系统不适，1位患者出现了头痛，这些不良反应均表现轻微，用药后得到明显缓解。在截至完稿时，患者1在3个月的随访期内未复发，患者2、患者3近1月未复发。
3. 讨论
Table 2. Clinical data of 11 patients
表2. 11 例患者临床资料
患者 |
性别 |
年龄(岁) |
既往史 |
GPPGA或GPPASI评分(分) |
脓疱消退 |
随访期 |
不良事件 |
治疗前 |
1周 |
1 |
男 |
76 |
银屑病；慢性肾脏病；乙状结肠转移性腺癌 |
- |
GPPGA = 0 GPPASI = 0 |
<7天 |
6个月后复发 |
无 |
2 |
女 |
34 |
银屑病 |
GPPGA = 2 |
GPPGA = 0 |
48小时 |
5月 |
无 |
3 |
女 |
55 |
系统性红斑狼疮； 银屑病；掌趾脓疱病 |
- |
- |
- |
7月 |
无 |
4 |
女 |
26 |
无特殊 |
GPPGA = 3 GPPASI = 56.4 |
GPPGA = 1 GPPASI = 9.3 |
1例12小时 2例24小时 1例48小时 |
4月 |
手脚麻木，轻度
贫血，肝酶升高，
面部皮肤感染 |
5 |
女 |
25 |
无特殊 |
GPPGA = 3 GPPASI = 34.9 |
GPPGA = 2 GPPASI = 18.4 |
1例96小时 |
4月 |
轻度贫血，尿路感染 |
6 |
女 |
29 |
银屑病 |
GPPGA = 3 GPPASI = 35.6 |
GPPGA = 2 GPPASI = 19.8 |
|
4月 |
上呼吸道感染，尿酸水平升高，尿路感染 |
7 |
女 |
26 |
银屑病 |
GPPGA = 3 GPPASI = 46.6 |
GPPGA = 2 GPPASI = 17.9 |
|
4月 |
上呼吸道感染，尿酸水平升高，血小板计数升高，低蛋白血症 |
8 |
女 |
65 |
无特殊 |
GPPGA = 3 GPPASI = 25.2 |
GPPGA = 1 GPPASI = 6.3 |
|
4月 |
无 |
9 |
女 |
25 |
银屑病 |
GPPASI = 20 |
- |
<7天 |
7月 |
无 |
10 |
女 |
31 |
无特殊 |
GPPASI = 28 |
- |
<7天 |
6月 |
无 |
11 |
女 |
30 |
无特殊 |
GPPASI = 29 GPPGA = 4 |
GPPASI = 14 GPPGA = 2 |
>8天 |
2月 |
第4天出现过敏反应 |
我们于2024年12月4日对应用佩索利治疗脓疱型银屑病的亚洲患者案例报道进行文献回顾，在pubmed及中国知网中检索关键词为“generalized pustular psoriasis”AND“spesolimab”的研究，总共检索到83篇研究，经过文献筛选，纳入明确报告了亚洲地区的研究，最终得到6篇报告[7]-[12]，涉及11名亚洲患者，加上本文的3名患者总共14例(见表1及表2)。在所有14名患者中，女性占比92.9%，其中8人(57.1%)既往有银屑病病史。除了Yuki Minami等人[9]报告的患者1周内接受两剂佩索利单抗外，其余均接受了单剂900 mg佩索利单抗治疗。
我们发现，在佩索利单抗应用后，所有患者的脓疱及红斑情况均有所好转。由于纳入的文章对于脓疱型银屑病临床症状的评估缺乏一致性，我们无法获得所有患者的GPPASI或GPPGA评分。但根据最坏情况分析(两篇未明确记录时间的案例被认为1周内脓疱未完全消退)，83.3%患者的脓疱在第一周内消退，最快12小时内消退，平均GPPASI评分下降66.1%。纳入的文章中，Delin Ran等人[10]报告了5位中国女性患者的应用佩索利单抗后的疗效，在第1周，这5名患者GPPASI评分的平均改善百分比为62.9%，这一数据与我们的研究相近。此外，第一个多国、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验(NCT03782792) Effisayil 1中也包含了29名亚洲患者[13]，其中16名接受了佩索利治疗，13名接受安慰剂注射。在试验组中，62.5%的亚洲患者在1周内脓疱完全清除，50%的亚洲患者在1周内GPPGA评分≤1分。在本文的14名患者中也得到了近似的结果，1周内GPPGA评分 ≤ 1分的患者数为5/11 (45.5%)。我们还发现，佩索利单抗似乎对于伴随发热的患者也有很好的退热效果，JiajingLu等人[11]报告的患者在治疗当日即退热，Delin Ran等人[10]报告中的两位患者分别于第二日及第五日退热，本文患者3也于第五日退热，其余两位患者均于佩索利治疗的第九日退热。为了进一步观察佩索利单抗在不同年龄段的疗效，我们以35岁为界将患者分为两组，35岁以下患者共8名，35岁及以上患者共6名，并对有相应评分的案例数据进行统计。小于35岁患者在应用佩索利单抗前，他们的平均GPPGA评分为3分，平均GPPASI得分为35.8分。应用佩索利单抗1周，平均GPPGA评分降至1.5分，评分 ≤ 1分患者占25%，平均GPPASI评分降至15.88分，降低了55.6%；大于等于35岁的患者中，初始平均GPPGA评分为3.25分，平均GPPASI评分为41.8分，1周内，平均GPPGA评分降至1.2分，评分 ≤ 1分患者占50%，平均GPPASI评分降至9.9分，降低了76.3%。患者详细GPPGA评分见图1、图2。现有数据表明，佩索利单抗在35岁及以上患者中的有效性优于35岁以下患者，然而目前的案例数量有限，仍需更多的数据进一步验证。所有患者的平均随访时间为4.8个月，除Diamond Rose Guy，BS [7]报告的患者外，其余均未见复发。值得注意的是，该患者的皮肤病复发与他结肠癌的复发及活动同时被发现。其中随访时间最长的研究达7个月，然而，由于纳入的研究随访时间均较短，佩索利单抗的长期疗效无法完善统计，我们需要长期随访的数据或更多完备的临床试验进一步验证佩索利单抗的长期疗效。
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Figure 1. GPPGA scores of patients under 35 years old before and one week after the application of spesolimab
图1. 35岁以下患者佩索利单抗应用前及1周GPPGA评分
Figure 2. GPPGA scores of patients over 35 years old before and one week after the application of spesolimab
图2. 35岁及以上患者佩索利单抗应用前及1周GPPGA评分
本文案例总结表明，患者对佩索利单抗的耐受性较高。约42.9%的患者无不良事件的发生，对于发生不良反应的患者，其症状均是轻微的。其中，梁晓茜等人[12]报告的患者在佩索利给药后第4天发生了伴随明显瘙痒的皮疹，研究者考虑为过敏反应。上述症状在应用了7 mg得宝松及8.8 mg枸地氯雷他定后迅速缓解。
GPP是一种复发性炎症性疾病，spesolimab相比于传统的治疗手段在减轻脓疱性银屑病症状方面表现出显著、快速的反应，同时具备更高的安全性。然而，来自亚洲地区的真实世界研究仍数量有限且随访时间较短，我们需要更多的数据服务于临床应用。从我们的病例来看，与之前发表的结果一致，亚洲地区GPP患者对spesolimab表现出一致、快速和持续的反应。
声 明
该病例报道已获得三位病人的知情同意。
NOTES
*通讯作者。