基于外阴局部代谢因素探讨治疗外阴营养不良的研究进展

To Explore the Research Progress in the Treatment of Vulvar Dystrophy Based on Local Metabolic Factors of Vulva

摘要: 外阴局部代谢在维持女性外阴皮肤粘膜完整性及正常生理功能等方面具有重要意义。越来越多的研究证实，外阴局部代谢紊乱与外阴营养不良的发生发展密切相关，两者之间相互影响。文章从外阴营养不良与外阴局部代谢、中医理论对外阴营养不良的认识、不同治疗方法与外阴局部代谢的相关性3个方面进行综述，梳理不同治疗方法从改善外阴局部代谢角度出发对外阴营养不良的治疗作用，为进一步从不同作用机制治疗外阴营养不良提供新的思路。

Abstract: The local metabolism of vulva is of great significance in maintaining the integrity and normal physiological function of the female vulva skin and mucosa. More and more studies have confirmed that local metabolic disorders of the vulva are closely related to the occurrence and development of vulvar dystrophy, and they interact with each other. This article reviews three aspects of vulvar dystrophy and vulvar local metabolism, the understanding of traditional Chinese medicine theory on vulvar dystrophy, and the correlation between different treatment methods and vulvar local metabolism, and combs the therapeutic effects of different treatment methods on vulvar dystrophy from the perspective of improving vulvar local metabolism, so as to provide new ideas for further treatment of vulvar dystrophy from different mechanisms.

1. 引言

外阴营养不良(vulvar dystrophy)是一种慢性疾病，也称为慢性外阴营养不良、外阴白斑、外阴干枯症、外阴色素减退性疾病、外阴白色病损或外阴上皮内非瘤样病变等。临床分为硬化苔藓型外阴营养不良(vulvar Lichen sclerosus, VLS)、增生型外阴营养不良及混合型外阴营养不良三型。主要临床表现为早期外阴局部色素减退、变白，进行性瘙痒，外阴萎缩或增厚、皲裂、出血，也可表现为外阴灼热、溃烂、性交困难、乏力、无性高潮、排尿困难或生殖器出血等。当病变累及肛周，可能出现便秘和排便疼痛等。

该病任何年龄可见，但多发于绝经后及青春期前女性，少见于育龄期女性。该病若不及时治疗及长期随访，极有可能进一步发展为外阴癌前病变甚至外阴鳞状细胞癌等[1] [2]。其不仅影响患者的身体健康，同样也因长期反复难愈的瘙痒、疼痛及性生活障碍而严重影响患者的心理健康[3] [4]。外阴营养不良的发病原因尚不明确，目前多认为与免疫、代谢、遗传、炎症刺激、激素紊乱、感染、局部增值与凋亡、生活习惯及局部因素等因素相关[5] [6]。尽管其发病机制仍不明确，且临床治疗该病多采取激素治疗，但外阴局部代谢与外阴营养不良的关系已成为近年的研究热点。

2. 中医病因病机

祖国医学根据其临床症状，将外阴营养不良归属于“阴痒”、“阴疮”、“阴蚀”等病范畴。当代医家多认为该病的发生分内外因素及虚实两端，内有脏气虚损、气血失和，外有湿、热、虫毒等邪侵袭外阴，生风化燥。《素问·厥论》言“前阴者，宗筋之所聚”。《女科指要》云“北方玄色入通于肾，开窍于前后二阴，厥阴之脉下行至阴器，前阴之部，乃是厥阴肝脉之所主，少阴肾气之所贯……”，故认为前阴疾病多与肝、肾两脏密切相关，进而外阴营养不良内因可责之于肝肾亏虚、气血不足或瘀血阻滞等症。魏清琳教授认为[7]本病的发生有虚实两端，实者多因湿热内盛，蕴结阴部，日久入络生风而瘙痒难止，经络受阻，气血不畅，肌肤失养而变白；虚者多因阴血亏虚，不能滋养阴部，血虚生风化燥，故出现外阴及周围皮肤黏膜组织瘙痒、萎缩。杜惠兰及艾莎教授的辨证思路于其有异曲同工之妙[8] [9]。张玉芬教授则认为[10]该病的发生主要与肝脾肾三脏相关，病机主要分为湿热下注证、肝肾阴虚证、肾虚血瘀证。故治疗常辨证予以清热利湿、补益肝肾、养血活血等治法进行治疗。王琪教授表示[11]外阴硬化性苔藓是本虚标实之证，以肝肾亏虚为本，湿、热、瘀为标，治疗应标本兼顾，并立了补益肝肾为治法之基，兼以清热利湿活血。综医家所言，该病病机虽复杂，但总不离肝脾肾虚及瘀、湿、热、风等病理因素导致外阴局部皮肤及感觉异常，故治疗常内服中药联合外阴局部用药，以期通过全身调理及局部改善发挥治疗作用。

3. 外阴营养不良与局部代谢

随着研究的不断进展，针对外阴营养不良局部代谢因素的研究也在不断丰富。针对代谢因素，目前已有观点认为其与微血管局部代谢、氧化与抗氧化、脂质、氨基酸、胶原蛋白代谢及重塑及抑素等因素相关。

3.1. 微循环局部代谢

微血管在对局部组织的营养方面发挥着重要作用，若微血管欠丰富或循环不畅，极易导致局部萎缩，甚至缺血快死。Li Y.Z等利用透射电子显微镜(TEM)观察分析VLS患者和对照受试者的外阴活检样本，与对照者相比，VLS组织内血管内皮细胞受损、毛细血管结构紊乱、毛细血管丢失情况明显，且缺氧标志物中的缺氧诱导因子(HIF)-1在VLS中呈强阳性，表明该病发生与微血管局部代谢因素有关，并且缺氧可能是其诱发因素[12]。Jamna S等采用链霉亲和素–生物素–辣根过氧化物酶复合物技术，用抗血管性血变因子抗体对石蜡包埋外阴正常及VSL组织切片进行微血管免疫组化染色，结果显示外阴营养不良病变组织微血管密度较正常外阴组织低[13]。通过学者对外阴营养不良的病变部位进行细微结构的观察，可见外阴局部血管因素也许是该病的发病原因。

3.2. 氧化应激

机体存在两类抗氧化系统，其中一类是酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GSTPs)等。在人体代谢中，当活性氧(Reactive oxygen, ROS)的生成增加，自由基和抗氧化剂之间的生理平衡被破坏时，氧化应激就会发生，这是由于自由基形成过多或抗氧化剂缺乏，或两者兼有，这种促氧化剂与抗氧化剂失衡的状态被定义为“氧化应激”，其主要的影响是通过脂质过氧化对细胞膜产生损伤。Sander等[14]发现在正常外阴皮肤显示弱到中等染色强度的脂质过氧化标志物丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛(4-HNE)，在硬化性苔藓(Lichen Sclerosus, LS)角质层和表皮中表现为染色反应显著增加，氧化DNA损伤发生在LS病变的整个部位，以及在硬化症的真皮区域可以检测到氧化蛋白质损伤。魏成琰等[15]采用免疫组化方法检测谷胱甘肽S转移酶1 (GSTP1)和超氧化物歧化酶(SOD)在外阴硬化性苔藓及外阴鳞癌中的表达，结果提示SOD在VLS中的表达低于外阴正常皮肤，SOD减少导致抵抗氧自由基损伤的作用减弱，可能导致VLS皮肤组织的损伤。

3.3. 胶原蛋白、弹性蛋白的代谢

胶原蛋白是细胞外基质(Extracellular mechanism, ECM)的主要成分，而ECM是支撑组织结构的原料。胶原蛋白的合成和代谢失调会导致胶原蛋白的纤维化，从而破坏器官结构和功能。胶原结构的改变通常是由一种名为LOX/LOXL的酶作用的胶原纤维交联引起的，这会导致胶原纤维宽度增加和组织硬度增加。LS的形成可能是由于胶原蛋白丰富和结构改变所致。Miranda M等发现使用天狼星红染色通过胶原比例面积(CPA)和胶原纤维计数两个定量指标，比较对患有和不患有LS的人的尿路、外阴和包皮标本中的胶原蛋白的含量，结果提示与非LS组织相比，LS组织的胶原含量更高。并且通过灰度共生矩阵(GLCM)分析发现，与非LS组织相比，LS组织中胶原结构的均质性降低，结构更加紊乱[16]。半乳糖凝集素-7 (Galectin-7)作为一种凋亡相关蛋白，其在转录水平上，可调节I型和III型胶原。高浓度的Galectin-7会抑制外阴真皮成纤维细胞的活性，并刺激真皮成纤维细胞中I型和III型胶原的积聚[17]。Zhao Y等发现Galectin-7在健康表皮内测呈中等表达，胞核和胞浆内分布均匀。而VLS组织中浅层表皮Galectin-7的免疫表达显著增加。因此，Zhao Y等推测Galectin-7的过度表达与真皮VLS的进展有关[17]。Adrianna M等在研究扁平苔藓(Lichen Planus, LP)、VLS和健康女性外阴组织中胶原蛋白和弹性蛋白的差异中发现，LP的COL1A2胶原蛋白和弹性蛋白(Elastin, ELN)与正常外阴组织对比具有统计学意义(p = 0.4) [18]。

3.4. 脂质和氨基酸

Cong Q等[16]从VLS患者与健康对照的样本中发现，脂肪酸和谷胱甘肽(GSH)代谢相关的基因在VLS组中发生了显著变化，并对VLS患者与健康对照的样本进行了多组学分析，结果显示VLS样本中长链脂肪酸(LCFAs)和极长链脂肪酸(VLCFAs)减少，而谷胱甘肽增多。LCFAs和VLCFAs是表皮屏障的重要组成部分，其减少提示皮肤屏障功能的破坏，这可能是引起外阴皮肤瘙痒和萎缩的原因。而谷胱甘肽作为一种解毒剂和抗氧化剂，可以有效地拮抗黑色素细胞所产生的ROS。谷胱甘肽的增多提示谷胱甘肽代谢受到抑制，从而破坏了黑色素细胞的稳态和功能，这可能是引起皮肤色素减退的原因[19]。尹菊等[20]使用谷胱甘肽联合SOD软膏红外线照射治疗外阴营养不良，病变局部瘙痒、皲裂、溃疡、色素减退等均获得明显改善。

3.5. 抑素

有研究发现，在皮肤表皮中有一种能抑制表皮细胞生长的激素，称之为“抑素”，当“抑素”代谢失衡，表皮生长就会出现障碍。当各种原因导致表皮“抑素”减少时，细胞就会快速分裂与生长，导致表皮增厚，可表现为增生型营养不良。当表皮中“抑素”过多而表皮生长受限制时，造成表皮变薄硬化，可表现为VSL [21]。

4. 中医治疗

对于外阴营养不良的局部代谢因素，中医治疗可以通过内治法和外治法进行调节。内治法常用基础方左归饮、逍遥散、八物汤等进行加减以针对肝肾亏虚、肾虚血瘀、湿热下注、血虚生风等病因病机。外治法则可通过熏洗、膏涂、针灸等方式对外阴营养不良进行治疗。

4.1. 内治法

现代药理研究认为左归饮可以调节卵巢功能，改善自由基代谢及免疫功能低下等作用[22]。黄芪中的黄酮类成分具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、免疫调节、降血糖等多种药理作用[23]。何首乌可调补肝肾，益精养血，归肝、肾二经，可诱导黑色素生成基因表达，有助于黑色素的生成，并可有效抑制炎症反应和氧化应激反应，并促进激活Nrf2/HO-1信号通路。这与现代西医外阴营养不良的局部代谢病因高度吻合[24] [25]。贾晓娟等[26]采用内服丹参赤白芍首乌左归饮配合黄芪霜外敷治疗83例外阴营养不良，药物组成包括熟地黄、丹参、山茱萸、枸杞子10 g，茯苓、山药15 g，赤芍、白芍15 g，制何首乌20 g，甘草6 g，每日3次，每次服药200 mL，联合外涂黄芪霜，每天1次。疗程结束后显示疗效显著且半年后随诊良好。丹栀逍遥散中的柚皮素能够通过促进子宫组织中ER & 36蛋白表达，抑制氧化应激，也有可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARG)机制抑制氧化应激[27]。李春光等[28]用丹栀逍遥散加减，药物组成为当归、丹皮、香附、柴胡、桃仁、红花15 g、赤芍、鸡血藤25 g、陈皮、甘草10 g，水煎150 ml，每天口服2次，疏肝理气活血通络治疗300例外阴营养不良患者，疗效显著。

4.2. 外治法

4.2.1. 熏洗

熏洗法常用于治疗妇科外阴瘙痒类疾病，且常用祛风、利湿、活血等具有止痒功效的药物。现代药理学研究表明蛇床子、菟丝子、补骨脂等具有明显的抗氧化作用[29] [30]，丹参具有活化纤溶酶原，产生纤溶及抗血栓，抗血小板聚集的功效[31]。在众多临床内服、外用方中，常选入此类药物，不仅能从中医理论补肾活血、祛风止痒解释，也与现代病理机制相吻合。王子茹等[32]用海普林软膏联合复方蛇床子洗剂治疗外阴色素减退，熏洗方组成包括蛇床子、生山楂25 g，丹参、核桃仁20 g，仙茅10 g，淫羊藿15 g，加清水煎煮至100 ml浓液，用温水清洗外阴后，取50 ml复方蛇床子洗剂加以温水200 ml稀释后，经阴道冲洗器冲洗阴道，使药液保留在阴道内2~3 min，每天2次，7天一个疗程，持续治疗4个疗程，临床效果确切有效。张茂祥等[33]用中药熏洗联合手法治疗40例老年外阴白斑的患者，熏洗处方为虎杖、蛇床子、白鲜皮30 g，黄柏20 g，丹皮25 g、冰片5 g，每日1次，每次1剂，每次熏洗时间为15 min，临床疗效较单纯使用激素组更能明显改善患者瘙痒、颜色、外阴弹性等症状及减小病变面积，差异具有统计意义。

4.2.2. 膏涂

对于萎缩或增生硬化的外阴，软膏具有良好的滋润作用，而有中药制得的软膏可同时发挥滋润和药物效应。周纯洁等[34]在使用光疗照射前提下，同时配合使用白斑颗粒剂I号方联合由灵芝孢子粉、当归、何首乌、赤芍、地锦草、鹿衔草、鸡血藤、补骨脂、蛇床子、地肤子、白鲜皮、紫草等制成的白斑膏治疗40例外阴白斑患者，有效率明显高于口服转移因子胶囊、外涂干扰素凝胶联合光疗的对照组。王金平，张金玲[35]，秦淑红等[36]使用中药制成的膏药联合他法治疗外阴营养不良，都较未联合使用膏药更能缓解瘙痒，改善皮肤弹性、皮肤色泽，较小病变范围。当代临床研究中，大量研究该病的临床实验治疗组都加入了中药膏药，故可看出，中药膏药外涂可在一定程度上改善患者症状，但局部用药力量单一，故临床常需联合治疗。

4.2.3. 针刺

现代研究表明，针刺具有改善局部血液循环，促进表皮细胞新陈代谢的作用[37]。故临床采取不同的针刺手法及操作可作为一种有效的治疗方式。郭建芳[38]在选取肝、脾、肾经经络穴位以调肝补脾益肾基础上，联合围刺外阴病变部位治疗外阴营养不良，14天疗程，避开经期每月1疗程，连续治疗6个月，可以明显改善瘙痒、外阴色素减退，半年复发率明显低于丙酸睾酮制剂外涂法的对照组。火针具有针刺和艾灸的双重机制，早期医家认为其仅具有温经散寒止痛作用。当代研究发现火针点刺治疗可通过Nrf2-ARE/HO-1信号通路抑制氧化应激反应。并且火针点刺可提高血清超氧化物歧化酶(SOD)、脂联素水平，降低丙二醛[39] [40]。故火针亦可作为一种有效的替代手法治疗该病，但火针存在烫伤的可能，故近几年火针的临床研究较少。夏玉清教授采用电热针治疗外阴白斑，避免了烫伤皮肤，又发挥了热效用，将毫针的“通”与火针的“温”相结合，临床疗效显著。夏老操作常在任脉、足阳明经、足厥阴经、足少阴经上选穴联合外阴阿是穴。操作方式为针尖朝向病变区域，毫针斜行15˚入皮肤黏膜白色区，进针深度约1-1.5 cm，电流为50~75 mA，将电能转化为热能，使患者感受到针刺部位微热，温度38℃~39℃为宜，可以有效改善患者的临床症状[41]。郝璐等[42]根据夏玉清教授治疗外阴白斑的经验进行选穴、操作，运用电热针联合毫针疗法治疗外阴白斑34例，与对照组33例常规运用毫针刺法对照，结果显示，电热针联合毫针治疗效果明显较常规治疗有效率更高，且长期随访复发率更低，在改善外阴色素脱失、瘙痒等症状上具有更好的临床效果。

5. 西医治疗

5.1. 人脂肪干细胞治疗(Human Adipose Derived Stem Cells, hADSCs)

现有研究表明，hADSCs不仅具有细胞替代、分泌因子、免疫调节及抗纤维化等作用，其在促进受损组织新血管的形成，组织的再生和愈合方面亦发挥着作用。它通过释放血管内皮生长因子(VEGF)等因子，促进血管内皮细胞的增殖和迁移，从而改善血液供应。Giuseppina O.M等人为评估hADSCs在营养不良病损区域的疗效，对8名外阴营养不良患者予以hADSCs治疗。结果显示患者硬化组织显著减轻，毛细血管扩张减少，炎性浸润物显著减少，所有患者的疼痛均有显著减轻，性功能均有改善。并得出ADSCs具有血管生成特性及富营养作用，可增强外阴营养不良组织的营养和张力，因此ADSCs可作为外阴营养不良的一种探索疗法[43]。Monreal J用来源于基质血管部分的自体脂肪移植治疗39例VLS患者，分别在治疗前后6个月、治疗后24个月用改良的外阴阴道症状问卷收集的数据进行评估，其中37名患者治疗后6个月、12个月评分明显低于治疗前，且24月评分更低。仅有2名患者治疗无效，无效或因其在治疗期间自行使用激素有关。由此证实，基质血管组分富集脂肪移植在改善VLS患者症状、体征、社会功能和性功能方面效果显著，且有利于长期改善患者的症状和提高生活质量[44]。Boero V等对2000~2019年内接受经过脂肪移植治疗的87名患者进行长期随访，88.7%的患者表示对手术效果非常满意，特别是在改善瘙痒、烧灼和性交困难、抑郁和焦虑等症状方面[45]。

5.2. 透明质酸杂合复合物治疗

现有的研究证实，透明质酸(Hyaluronic Acid, HA)具有刺激皮肤胶原蛋白生成，提高皮肤厚度和弹性的作用。透明质酸杂合复合物(Hybrid Cooperative Complexes of Hyaluronic Acid, HCC)既往已知其可用于生殖道疾病，例如外阴的美化、预防生殖道肿瘤继发的肠道出血等，但少有研究其对治疗VLS的有效性。Tedesco M等首次应用HCC治疗19例VLS患者，每月治疗1次，总共治疗3次，注射前半小时进行外阴局部皮肤浸润麻醉，每次每侧外阴均匀注射2 ml HCC。分别于治疗开始前，治疗后1个月、6个月进行相应量表评估。实验证明，HCC治疗后1个月和6个月后，大部分症状都明显减轻。除性交困难以外的症状都可见治疗后1月评估症状明显改善，6月评估又稍加重，但仍明显低于治疗前，并明确治疗过程及治疗后患者未诉疼痛[46]。此后，Tedesco M等再次用同样的方式治疗VLS患者，治疗效果与首次一致，进一步证实了用HCC治疗VLS的可行性[47]。

5.3. 异种I型胶原治疗

异种I型胶原(Heterologous Type I Collagen, HT1C)可以刺激成纤维细胞的产生，从而产生天然的III型胶原蛋白，同时它具有补充真皮的生物复活作用。Gkouvi A等对三名临床确诊的VLS的患者进行注射异种I型胶原治疗，注射胶原前，先常规激素治疗了6周，其中有两名受试者表示有一定程度改善。后采用局部麻醉后，将100毫克的异种I型胶原与4.5 ml生理盐水混匀后均匀注射于治疗部位，前2周内完成4次注射，后每两月完成1次维持治疗，4次后调整为每3个月做一次维持治疗。第一次治疗后3名患者的病灶都缩小，并在第三次治疗后完全消失。第二次治疗后，患者症状都得到极大改善，疼痛、瘙痒、性交困难等不显。患者诉整个过程疼痛耐受，且治疗过程无不良事件发生[48]。但该实验样本量小，且缺乏对照实验，治疗结束后患者拒绝活检观察结缔组织情况，故只能从症状、表现进行推断该治疗方式有效，但无法从组织学进行明确。HT1C治疗方式微创，有望成为治疗VLS的新选择。

5.4. 物理治疗

5.4.1. 5-氨基酮戊酸光动力治疗(ALA-PDT)

ALA目前广泛应用于皮肤、肿瘤性疾病，ALA作为一种原料药，口服或外用会在血红素生物合成途径中代谢产生原卟啉IX (PpIX)，这种活性药物具有红色荧光和光敏特性[49]。5-ALA局部应用于病变区域，病变区域的超增殖细胞可被选择性吸收，在特定波长光照射后，产生大量单线态氧和自由基，导致病变区域细胞凋亡和坏死，而对周围正常组织细胞无损伤作用。Zhang F. H等用ALA-PDT治疗30例确诊的VLS，操作过程患者取膀胱截石位，用生理盐水清洁外阴，并用避孕套堵住阴道口，每1 cm²用0.5 ml丙氨酸涂膜病变部位塑料薄膜覆盖3小时，于月经后7天内加用LED妇科治疗仪，每平方厘米60~90毫瓦照射20分钟，14天治疗1次，总共治疗3次。3次治疗后患者瘙痒、灼痛和性交困难明显减轻，并于治疗后6个月随访未诉复发或加重[50]。但目前的临床研究存在样本量小、随访时间短等局限性，故尚不能明确其治疗是否确实有效。

5.4.2. 高强度聚焦超声治疗

高强度聚焦超声(HIFU)近些年应用较多，目前广泛运用于妇科、皮肤科及肿瘤科疾病的治疗。利用其超声的穿透波到达病变部位而发挥作用，使病变组织内的小血管、神经末梢首先受到损伤，然后再促进局部微血管的形成，增加血管内皮细胞膜的通透性，改变局部组织生长的微环境，有利于组织的修复和再生，进而达到病变区域的外阴皮肤得以改善或治愈的目的[51]。

代晶芳，李晓芳等[52]采用丙酸氯倍他索乳膏联合聚焦超声治疗40例外阴营养不良患者，与单纯使用丙酸氯倍他索乳膏治疗40例进行对照。加入聚焦超声组效果显著，可有效减轻患者的疼痛反应，且安全性较高。

5.4.3. 红外线照射治疗

红外线照射治疗外阴营养不良是利用红外线光辐射的光热效应，具有明显发热性能、强穿透力、大光斑，使局部皮肤毛细血管扩张、充血，使局部血流加快，增强新陈代谢，改善组织营养，加速组织再生和细胞活动能力，改善瘙痒症状。另外在热作用下，细胞被破坏，蛋白分解，激活了酪氨酸酶。该酶与色素原结合后使色素原变为黑色素，从而使病损变白的皮肤恢复正常色泽[53]。吴丽婷，刘汉东等采用白斑膏联合红光治疗肝肾阴虚型女性外阴硬化性苔藓，可以有效改善其外阴瘙痒程度、皮肤颜色、弹性、焦虑状态，减小病变范围，提高总体生活质量[54]。

5.4.4. 点阵式CO₂激光治疗

阵式CO₂激光采用扫描点阵方式发射激光，直接作用于外阴皮肤，形成一个点阵和间隔形成的烧灼区，高能激光脉冲可迅速气化组织细胞，深度达黏膜下层和真皮层，刺激组织胶原蛋白重塑及增生，促进血管重建和新生血管生成，营养神经末梢，使得上皮迅速再生，缓解瘙痒、疼痛、皮肤干燥等症状[55]。

多项临床研究[56]-[59]采用点阵式CO₂激光治疗外阴营养不良，临床疗效确切，能快速改善患者疼痛、瘙痒、干燥皲裂等症状，中期疗效稳定，具有创伤小、恢复快、安全性高，治疗后不良反应小等优点。Marzec A等在对两名接受CO₂激光治疗的VLS患者治疗前后异常组织标本进行病理和基因表达评估，结果显示CO₂激光治疗后，外阴病变组织中的COL3A1、COL3A1、HSPA1B、SERPINH1等胶原基因表达显著增加，表明外阴局部皮肤对CO₂激光治疗敏感，且能明显增加胶原含量，因此可改善外阴局部皮肤情况[60]。但在Hakayna Salgado C等的对照研究中发现，CO₂激光和激素治疗前后临床表现和组织学无显著差异，但CO₂激光治疗的短期治疗满意度较氯倍他索更高[61]。由此推测CO₂激光短期治疗VLS确切有效，但长期治疗效果还有待提高，需更多研究进一步明确其治疗效果。

5.4.5. 生物电刺激疗法

神经肌肉刺激治疗法是利用电流刺激直接使平滑肌收缩，进而促进血液微循环和淋巴回流，改善肌肉与皮肤质量等。用于外阴局部治疗时，可改善阴道黏膜及外阴皮肤局部微循环，从而改善女性外阴局部瘙痒，促进皮肤弹性、形态和色泽恢复正常，并能良好保持外阴皮肤完整性[55]。生物电刺激治疗外阴疾病临床研究甚少。郭玲、黄华仪用神经肌肉治疗仪88例外阴营养不良患者，5次为1个疗程，轻度病变治疗1~2个疗程，中~重度病变治疗2~3个疗程，治疗后1、3、6个月门诊随访，结果显示神经肌肉刺激治疗仪治疗外阴营养不良的总有效率为98.86%，患者瘙痒、外阴皮肤弹性、外阴皮肤颜色、外阴白斑均有明显改善作用[62]。张立环等在常规西医治疗联合中药内服外敷基础上，联合生物电刺激疗法，效果也明显优于常规加中医治疗[63]。

5.4.6. 射频消融术

射频消融术是指利用电极周围组织中带电荷离子受电流影响发生震荡，产生生物热，并具有穿透性，可作用于患者真皮层，热效应在真皮层内发挥作用以改善微循环，促进真皮内细微血管和神经末梢营养状况，降低神经末梢异常兴奋，从而缓解瘙痒症状[64]。郭建红使用射频消融术治疗40例外阴营养不良患者，与对照组40例使用传统激素药物治疗对比，射频治疗较传统用药能更有效改善患者的临床症状，并降低患者的复发[65] [66]。

外阴营养不良因其严重的瘙痒、萎缩、增厚、皲裂、出血、影响性生活等等临床特征，长期困扰着患病女性的身心健康。其病机至今仍不明确，亦无确切的治疗方法。目前最为普遍的观点是与免疫抑制相关，临床最为常见的治疗方案也是激素治疗。激素可快速改善患者瘙痒症状，但存在依赖、加重外阴萎缩、后期治疗无效等弊端，长期存在争议，故临床研究力争寻找到更好的治疗方案。大量的研究表明，局部代谢异常与外阴营养不良密切相关，针对代谢因素，目前已有可选则的有效治疗方案。其中就包括了祖国医学的中药内服、外熏、外洗、针刺等。西医学的高强度聚焦超声、红外线、CO₂激光、肌肉刺激、射频消融等在内的物理治疗，人脂肪干细胞移植、注射透明质酸、富血小板血浆等在内的生化治疗，及外科手术治疗。虽然上述治疗方法临床有效，但样本量较少，且存在中西医联合治疗的方案，存在协同增效的可能，其作用机制尚未具体阐明。

所以，为进一步阐明不同治疗方式对外阴局部代谢的具体作用机制，建立具有统一客观评价标准的动物模型为未来外阴营养不良的一大研究方向。目前缺乏外阴营养不良动物模型的构建模型，但是由于其皮肤病理变化类似于局限性硬皮病，因此，为了对外阴营养不良不同治疗方法的具体作用机制研究的更加清楚，可以考虑通过基因改造模型小鼠(Tsk小鼠)来模拟外阴营养不良的病理状态。Tsk小鼠皮肤表现为过度纤维化，其遗传背景表现为硬皮病的特征[67]。除此之外，化学诱导模型小鼠也有潜力作为外阴营养不良的研究模型，具体方法是通过博来霉素(BLM)反复注射小鼠皮下，这可导致小鼠皮肤的纤维化状态以及胶原蛋白的过度沉积[68]。

除此之外，在进行大样本的规范临床实验时可以更进一步的关注与外阴营养不良的代谢指标变化，以得到更具有临床意义的试验结论。研究者在考虑上述各种治疗方法的治疗效果时，不仅需要考虑研究对象的自身症状的缓解情况，基于外阴营养不良与局部代谢的密切相关性，我们建议研究者可以更加深入的研究不同治疗方法使用前后患者相关代谢指标的变化，比如局部胶原蛋白、活性氧、脂质、氨基酸、抑素等水平的改变。

NOTES

^*通讯作者。