麦冬在肺纤维化疾病中的作用及机制进展

The Role and Mechanism of Ophiopogon japonicus in Pulmonary Fibrosis Disease

摘要: 肺纤维化是多种原因导致的，以细胞外基质过度分泌，导致肺组织结构破坏，形成异常瘢痕组织的慢性间质性肺疾病。目前肺纤维化尚缺少特效治疗药物，开发有效的药物仍是迫切需要解决的一大难题。麦冬是养阴润肺常用药，是治疗肺痿的代表性中药，其药理研究显示具有良好的抗肺纤维化作用，但具体作用机制尚缺乏总结。因此本文对麦冬主要活性成分的药理作用进行归纳，梳理麦冬的主要作用，再对其发挥抗肺纤维化的活性成分进行重点探讨。同时总结了部分以麦冬为主要组成的方剂在肺纤维化中的作用机制，为中西医结合治疗肺纤维化提供思路。

Abstract: Pulmonary fibrosis is a chronic interstitial lung disease caused by multiple factors, including excessive secretion of extracellular matrix, which leads to structural damage of lung tissue and the formation of abnormal scar tissue. At present, there is a lack of specific therapeutic drugs for pulmonary fibrosis, and the development of effective drugs is still an urgent challenge that needs to be addressed. Ophiopogon japonicus is a commonly used medicine for nourishing yin and moistening the lungs, and is a representative traditional Chinese medicine for treating pulmonary dysfunction. Its pharmacological research has shown good anti pulmonary fibrosis effects, but the specific mechanism of action is still lacking in summary. Therefore, this article summarizes the pharmacological effects of the main active ingredients in Ophiopogon japonicus, sorts out the main functions of Ophiopogon japonicus, and then focuses on exploring its active ingredients that exert anti pulmonary fibrosis effects. At the same time, the mechanism of action of some prescriptions mainly composed of Ophiopogon japonicus in pulmonary fibrosis was summarized, providing ideas for the combination of traditional Chinese and Western medicine in the treatment of pulmonary fibrosis.

1. 引言

肺纤维化(pulmonary fibrosis, PF)是以肺成纤维细胞激活和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度渗出[1]为主要病理特征的一种慢性间质性肺疾病。近年PF患病率呈急剧上升趋势，其中，以特发性肺纤维化最为严重，平均中位生存期为3~5年[2]。目前PF的医治尚缺乏特效药物，寻找潜在治疗靶点、开发有效治疗药物，仍是临床关注的热点问题。PF在中医学中根据临床表现可归类为“肺痿、肺痹、肺胀”等疾病范围，与先天禀赋不足，后天失养，感受外邪等病因相关。PF为虚实夹杂之证，其中医病机极为复杂，与“气虚”、“血瘀”、“阴虚”等病机变化相关，常使用益气养阴、活血祛瘀治法。麦冬是百合科植物麦冬(Ophiopogon japonicus (L. f.) Ker-Gawl)的干燥块根，其味甘、微苦、微寒，具备润肺养阴、益胃生津等功效。现代药理研究显示，麦冬具有良好的抗PF作用，但机制较为复杂，尚缺乏系统总结。为探索麦冬及其复方在PF中的复合机制，本文对近5年麦冬有效成分及复方的抗肺纤维化机制进行了归纳总结，以促进中医药抗PF的临床应用。

2. 麦冬的药理作用及其有效成分

麦冬的化学成分主要有甾体皂苷类、高异黄酮类、多糖类、氨基酸等。作为麦冬的主要活性成分，甾体皂苷具有抗心脑血管疾病、抗衰老、抗肿瘤、抗炎、免疫调节、镇咳等作用。高异黄酮类化合物是黄酮类化合物的特殊种类，其由1个CH2基团连接其B环和C环，目前已从麦冬中分离出36个高异黄酮类化合物[3]，具有抗非小细胞肺癌、清除自由基、保护心肌等作用。麦冬块根中还含有丰富的多糖，麦冬多糖由单糖和低聚糖类化合物组成，有降血糖、抗心肌缺血、增强免疫、抗氧化、抗过敏等药理作用[4]。麦冬中还含有有机酸、糖苷、环二肽等其他成分。麦冬主要活性成分的药理作用见表1。

Table 1. Pharmacological effects of the main active ingredients in Ophiopogon japonicus

表1. 麦冬主要活性成分的药理作用

主要活性成分	主要组成	药理作用及相关疾病
甾体皂苷类	麦冬皂苷A、B、C、D、B′、C′、D′、P、Q、O、R、E、S、J、L、N、K、M、F、G、H，glycoside C，LS-10，nolinospiroside F，25(S)-ruscogenin，25(R)-ruscogenin， ruscogenin 1-O-sulfate，diosgenin，sprengerinin A，sprengerin C，ophiogenin，cixi-ophiopogon A，cixi-ophiopogon B， cixi-ophiopogon C，ophiopojaponin A，floribundasaponin B，prazerigenin A，ophiofurospiside A，ophiofurospiside B， ophiopojaponin B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N，ophiopogonin I等[3]	保护心血管系统[3] 抗炎[3] 抗肿瘤[3] (对胃癌细胞有抗增殖作用；抑制非小细胞肺癌生长) 提高机体免疫[5] [6]
高异黄酮类	甲基麦冬黄酮B、麦冬高异黄酮B、6-醛基麦冬黄酮B、去甲基异麦冬黄酮B、麦冬高异黄酮B、8-醛基麦冬黄酮B、甲基麦冬黄酮A、异麦冬黄酮A、6-醛基异麦冬黄酮A、麦冬高异黄酮A、麦冬高异黄酮C、2’-羟基-甲基麦冬黄酮A、麦冬二氢高异黄酮E、甲基麦冬黄烷酮B、8-醛基异黄烷酮B、甲基麦冬黄烷酮A、麦冬二氢高异黄酮A、麦冬二氢高异黄酮C、麦冬二氢高异黄酮H [3]	心肌保护作用[5] (抗心肌缺氧[7]) 抗氧化[8] 增强免疫活性[9] 抗肿瘤[5] (抗非小细胞肺癌)
多糖类	Md-1, Md-2, MDG-1, FOJ-5, Opaw-2, OJP-1, OJP-2, OJP-3, OJP-4, POJ-U1a, OJP1 [3]	降血糖[3] 保护心血管系统[3] 增强免疫[3] 延缓皮肤衰老[3] 抗肿瘤[3] 改善肠道菌群[3] 改善代谢紊乱[3]
其他
有机酸	水杨酸、对羟基苯甲酸、香草酸、对–羟基苯甲醛、对香豆酸、齐墩果酸、壬二酸、二十三烷酸、天师酸、L-焦谷氨酸、9,12-十八碳二烯酸、棕榈酸、十八碳烯-6-酸[3]	-
糖苷	麦冬倍半萜苷A、龙脑葡萄糖苷、3,4-dihydroxy-allylbenzene-4-O-α-L-rhamnopyranosy (1→6)-β-D-glucopyranoside、ophiopojaponin D [3]	-
环二肽	Cyclo-(Phe-Tyr), Cyclo-(Leu-Ile) [3]	-

3. 麦冬主要活性成分在肺纤维化中的作用

3.1. 麦冬皂苷D在肺纤维化中的作用

麦冬皂苷D (Ophiopogonin D, OPD)是一种从中药麦冬根中分离得到的甾体皂苷，具有抗炎、抗氧化和抗衰老的特性，实验研究证实麦冬皂苷D可调节Th17/Treg细胞的平衡，减轻肺损伤[10]。

在PF中OPD可调节线粒体自噬。随着肺纤维化的发展，上皮细胞表型随之出现变化，在II型肺泡上皮细胞(type II alveolar epithelial cells, AECII)发生凋亡的早期，细胞内线粒体自噬调控系统已经出现异常，ATP合成减少，上皮细胞功能出现紊乱，肺成纤维细胞向肌内成纤维细胞转换，细胞外基质分泌，最终导致胶原沉积的形成[11]。Araya等[12]证明，自噬不足可能潜在导致了IPF中上皮细胞加速衰老和肌成纤维细胞分化。但自噬在控制细胞表型和分化方面具有细胞类型特异性作用。OPD能通过促进肺组织中PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬，改善线粒体功能发挥抗肺纤维化作用[13]。

OPD调节AKT/GSK3 β通路干预PF。OPD可减弱肺内上皮间质转化和细胞外基质过度堆积，促进肺成纤维细胞凋亡，并阻断肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。多组学技术和生物信息学分析表明，OPD阻断AKT/GSK3 β通路，且PI3K/AKT抑制剂与OPD联用可有效缓解肺纤维化[14]。OPD抑制TGF-β诱导的肺成纤维细胞增殖和活化并促进细胞凋亡[14]。

OPF抑制α-SMA活化。α-SMA活化可导致胶原蛋白、纤连蛋白等细胞外基质的过度分泌，作为关键的致纤维化因子，在纤维化的进程中起着重要作用。陈婷[15]等人采用盐酸博来霉素创建肺纤维化模型，用麦冬皂苷D对肺纤维化小鼠进行干预，发现麦冬皂苷D给药后，α-SMA的阳性表达显著减少，CT及组织病理染色可见胶原纤维堆积减少，肺泡结构得到明显改善，说明麦冬皂苷D可以明显改善盐酸博来霉素所致的肺纤维化。

3.2. 麦冬多糖在肺纤维化中的作用

麦冬的另一主要化学成分——麦冬多糖(Ophiopogon japonicus polysaccharides, OJP)，OJP可干预氧自由基的损伤，改善细胞外基质(ECM)代谢，从而对肺间质纤维化的医治起一定作用[16] [17]。OJP能抑制TGF-β1诱导的HEL细胞向肌成纤维细胞的转化进程，这与TGF-β/Smads信号通路相关[18]。周梦玲等[19]研究发现麦冬多糖能够抑制NF-κB信号通路激活，降低氧化应激反应，从而减少炎性因子的分泌。

3.3. 高异黄酮类在肺纤维化中的作用

麦冬甲基黄烷酮A (methylophiopogonanone A)能降低高脂血症大鼠的血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，通过上调CPT-1、LDLR和PRAR (α)的表达水平调节脂质代谢紊乱，成为预防高脂饮食引起的超重和血脂异常的候选药物[20]。Lee等人证明了肺纤维化疾病中以脂肪酸为主的脂质成分发生了明显改变[21]；Yan等人进一步证明脂类与肺纤维化疾病进展有关[22] [23]，甘油三脂类物质与疾病严重程度呈负相关[24]。以上研究都说明脂代谢与肺纤维化有一定的联系，麦冬甲基黄烷酮A又能够降低大鼠模型的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，所以麦冬甲基黄烷酮能否通过对血脂的调控来改善肺纤维化，这其中的具体关系还有待发掘。

4. 含麦冬的复方在肺纤维化中的作用

按照君、臣、佐、使原则配伍而成的中药复方，其疗效较单味中药更好。目前在临床上，有许多以麦冬为主体构成的中药复方，在治疗肺纤维化方面表现出一定的治疗效果(见表2)。

4.1. 麦门冬汤在PF中的作用及机制

麦门冬汤由麦冬、人参、甘草、粳米、半夏和大枣组成，临床上被广泛运用到肺纤维化的治疗中。患者在接受吡非尼酮与麦门冬汤联合治疗后，其肺功能明显增强，临床症状也得到了减轻，表明了麦门冬汤能够延缓肺纤维化的加重[25]。并且麦门冬汤可以通过减少内质网应激的发生和ACEIIs的细胞凋亡来达到抑制肺纤维化的目的[26]。麦门冬汤还可通过抑制TGF-β1、MMP-9与TIMP-1的表达，减轻机体内炎症反应，从而抑制肺纤维化[27]；亦可通过TGF-β1所介导信号通路，减轻肺组织损伤，从而抑制肺纤维化[28]。

4.2. 人参平肺散在PF中的作用及机制

人参平肺散由人参、麦冬、陈皮、五味子、桑白皮、知母等组成。范欣生教授团队对人参平肺方治疗IPF患者进行回顾性研究，发现在普通治疗上加用人参平肺方能够明显改善症状，在一定程度上能够减慢肺功能下降速率[29]。人参平肺方可以减轻肺纤维化大鼠的肺部炎症和胶原沉积，能够降低肺泡灌洗液中TGF-β1等细胞因子表达水平[30]。

4.3. 麦味养肺汤在PF中的作用及机制

麦味养肺汤出自《圣济总录》的“五味子汤”由五味子、紫苏、麻黄、当归、紫菀等药物组成。徐泳等[31]在此基础上加入麦冬、陈皮两味药增强其益气、养阴的功效，并证明麦味养肺汤可以通过抑制SA-β-Gal的活性、衰老相关蛋白表达水平及抑制肺成纤维细胞中SASP表达来抑制肺成纤维细胞的衰老。

4.4. 养阴清肺汤在PF中的作用及机制

养阴清肺汤由生地黄、白芍、玄参、麦冬、川贝母、甘草等组成。王宏伟[32]研究发现养阴清肺汤可以调节T细胞亚群，降低炎症因子水平，达到抗炎的效果。范华东等[33]发现，在常规治疗上予养阴清肺汤的肺纤维化患者，其肺功能指标FVC、FEV1及FEV1/FVC水平均比普通治疗患者高，说明养阴清肺汤在一定程度上能改善肺功能。

Table 2. The mechanism of action of compound containing Ophiopogon japonicus against pulmonary fibrosis

表2. 含麦冬复方的抗肺纤维化的作用机制

含麦冬复方	主要药物组成	抗肺纤维化的作用机制
麦门冬汤	麦冬、人参、甘草、粳米、 半夏、大枣	减少内质网应激的发生和ACEIIs的细胞凋亡； 抑制TGF-β1、MMP-9与TIMP-1的表达； 通过TGF-β1所介导信号通路，减轻肺组织损伤，减轻AEC的损伤及凋亡，减轻肺泡炎
人参平肺散	人参、麦冬、陈皮、五味子、桑白皮、知母、炙甘草、地骨皮、茯苓、青皮	减少肺泡灌洗液中TGF-β1和TNF-α等细胞因子表达水平(其作用机制可能与TGF-β1/Smad3信号通路有关)
麦味养肺汤	生地黄、白芍、玄参、麦冬、川贝母、甘草、牡丹皮、薄荷	抑制SA-β-Gal的活性，抑制衰老相关蛋白p53、p21和p16表达水平以及抑制肺成纤维细胞中SASP表达
养阴清肺汤	生地黄、白芍、玄参、麦冬、川贝母、甘草、牡丹皮、薄荷	调节T细胞亚群，降低炎症因子水平，增强机体免疫功能，起到抗炎的效果

5. 小结与展望

综上所述，麦冬及其活性成分以及含麦冬复方对肺纤维化均有一定的抑制作用。麦冬主要的活性成分有麦冬皂苷D、麦冬甲基黄烷酮A、麦冬多糖等。目前对麦冬皂苷D的药理研究比较多，其抗肺纤维的机制主要包括线粒体自噬、阻断AKT/GSK3 β通路、α-SMA活化等，是具有研究空间的抗纤维化药物。但现有研究往往只对单一通路进行探讨，缺乏多种靶点串联的机制探究。目前已有研究表明脂代谢与肺纤维化有一定的联系，麦冬甲基黄烷酮A能够降低大鼠模型的血清甘油三酯和胆固醇水平，但其能否通过对血脂的调控来改善肺纤维化，这其中的具体关系还有待挖掘。

在含麦冬的复方中，麦门冬汤、人参平肺散、麦味养肺汤、养阴清肺汤均有研究表明其对肺纤维化有一定的抑制作用，其主要作用机制包括抑制TGF-β1、MMP-9与TIMP-1的表达、抑制SA-β-Gal的活性、调节T细胞亚群等。近年，中药复方治疗肺纤维化受到广泛关注，越来越多的含麦冬复方被证明具有抗炎、抗氧化应激、抗纤维化等作用，但其在肺纤维化中的具体机制尚需探索。发掘现有含麦冬复方抗纤维化作用的机制及规律，能为未来挖掘更多的抗肺纤维化中药复方奠定基础，为肺纤维化的临床治疗开拓新的治疗思路。

基金项目

四川省中医药管理局2024年科学技术研究专项课题“补阳还五汤通过PPARG调节内皮细胞脂代谢干预肺纤维化的机制研究”，项目编号：2024MS571。