摘要: 目的：利用Meta分析的方法研究国内外关于低频电刺激结合康复训练治疗脊髓损伤神经源性膀胱患者疗效研究。方法：借鉴CNKI、万方数据库、VIP、PUBMED、Cochrane Library等数据库，检索2017年1月至2023年1月期间发表的低频电刺激结合康复训练治疗脊髓损伤神经源性膀胱疗效的随机对照研究(RCT)，并且已经正式发表的论著和学位论文，用RevMan5.4软件进行统计分析。结果：共13篇论文(1008例患者)入选，低频电刺激组506例，对照组502例。根据文献中的数据，确定采用治疗后的各项指标来完成评估。分析结果为，低频电刺激组与对照组比较，排尿次数增多[MD: 0.84, 95% Cl: (0.60, 1.08), P < 0.00001]，残余尿明显减少[MD: −38.00, 95% Cl: (−43.30, −32.71), P < 0.00001]，膀胱内压升高[MD: 14.19, 95% Cl: (12.88, 15.5), P < 0.00001]，膀胱容量明显增加[MD: 45.50, 95% Cl: (34.92, 56.08), P < 0.00001]，膀胱功能积分改善更明显[MD: −0.51, 95% Cl: (−0.65, −0.37), P < 0.00001]。单次排尿数据异质性较大，根据干预疗程进行亚组分析，疗程 < 1个月亚组[MD: 104.92, 95% Cl: (92.99, 116.84), P < 0.00001]，疗程 > 1个月亚组[MD: 21.44, 95% Cl: (16.89, 26.00), P < 0.00001]。结论：治疗后排尿次数、残余尿量、膀胱内压、膀胱容量、膀胱功能积分，低频电刺激组均优于对照组，低频电刺激组短期治疗单次排尿量改善更好。脊髓损伤神经源性膀胱患者结合低频电刺激治疗比单用康复治疗效果更好。
Abstract: Objective: To investigate the therapeutic effects of low-frequency electrical stimulation combined with rehabilitation training on patients with neurogenic bladder following spinal cord injury (SCI) using a meta-analysis approach. Methods: A randomized controlled study (RCT) on the efficacy of low-frequency electrical stimulation combined with rehabilitation training in the treatment of neurogenic bladder patients with spinal cord injury was retrieved from CNKI, Wanfang database, VIP, PUBMED, Cochrane Library and other databases from January 2017 to January 2023. The officially published papers and dissertations were statistically analyzed using RevMan5.4. Result: A total of 13 papers (1008 patients) were selected, including 506 cases in the low-frequency electrical stimulation group and 502 cases in the control group. Based on the data in the literature, it is determined to use various indicators after treatment to complete the evaluation. The analysis results showed that compared with the control group, the low-frequency electrical stimulation group showed an increase in frequency of urination [MD: 0.84, 95% Cl: (0.60, 1.08), P < 0.00001], a significant decrease in residual urine [MD: −38.00, 95% Cl: (−43.30, −32.71), P < 0.0001], an increase in bladder internal pressure [MD: 14.19, 95% Cl: (12.88, 15.5), P < 0.0001], and a significant increase in bladder capacity [MD: 45.50, 95% Cl: (34.92, 56.08), P < 0.0001], the improvement of bladder function score is more significant [MD: −0.51, 95% Cl: (−0.65, −0.37), P < 0.0001]. The heterogeneity of single urination data is significant. According to the intervention course, a subgroup analysis was conducted. The treatment course was less than 1 month in the subgroup [MD: 104.92, 95% Cl: (92.99, 116.84), P < 0.0001], and the treatment course was more than 1 month in the subgroup [MD: 21.44, 95% Cl: (16.89, 26.00), P < 0.0001]. Conclusion: Compared with the control group, the low-frequency electrical stimulation group showed an increase in urination frequency, a significant increase in residual urine volume, and an increase in bladder pressure and bladder volume after treatment, which improved bladder function and significantly increased single urination volume in the short term. The combination of low-frequency electrical stimulation therapy for patients with neurogenic bladder after spinal cord injury is more effective than rehabilitation therapy alone.
1. 引言
脊髓损伤(Spinal cord injury, SCI)是由于外伤引起脊柱受损后最严重的并发症，往往导致损伤节段以下肢体严重的功能障碍。据统计，全球约有超过200万人口在SCI后引起多种后遗症，包括运动功能丧失、感觉功能丧失、膀胱功能丧失等，给患者、家庭、社会带来巨大的损失和负担[1] [2]。神经源性膀胱(Neurogenic bladder, NB)是SCI的主要并发症之一，在SCI的康复中疗效较差[3]，严重者可引起肾衰竭，从而导致死亡。因此，如何有效促进SCI发生后排尿功能的恢复，是一个亟待解决的问题。目前，SCI导致的NB常用的治疗方法包括康复治疗、膀胱功能训练、药物治疗、手术治疗等[4]。但是，这些治疗有创伤大或副作用多等缺点，所以近些年许多的研究寻找了一些替代疗法，比如低频电刺激治疗，可避免前述的各种弊端，成为临床治疗脊髓损伤引起NB的方法之一[5]。不过，对于治疗SCI的研究文献中，多数停留在肢体运动及感觉等方面，而低频电刺激对SCI引起的膀胱功能障碍疗效的系统研究还较少[6]。因此，有必要对低频电刺激治疗脊髓损伤后神经源性膀胱的疗效进行Meta分析，进一步明确其对脊髓损伤后NB的疗效，为临床治疗提供指导和依据。
2. 研究对象和方法
2.1. 研究对象
Figure 1. Inclusion and exclusion process diagram
图1. 文献纳入排除流程图
检索的资料时间选取从2017年1月至2023年1月期间，内容是关于低频电刺激结合康复训练治疗脊髓损伤神经源性膀胱患者疗效的文献，所选文献要求是随机对照研究。检索方法为：① 中文检索：选取中文数据库CHKI (China National Knowledge Infrastructure)及万方、VIP数据库进行计算机检索，检索词为“脊髓损伤，神经源性膀胱，低频电刺激，疗效，康复治疗”；② 外文检索：选取外文数据库PUBMED，及Cochrane Library进行计算机检索，检索词为“Spinal cord injury, Neurogenic bladder, Low frequency electrical stimulation, efficacy, Rehabilitation treatment”。具体流程如图1所示。
2.2. 文献的纳入标准
① 研究对象为脊髓损伤神经源性膀胱患者；② 试验设计为随机对照试验[7]；③ 文献须是对低频电刺激结合康复训练治疗与单用康复治疗两种方式得出数据的对比研究；④ 包含两组治疗的疗效指标等观察指标；⑤ 包含相同医师或医院研究的相同数据的文献，选择最优的文献。
2.3. 文献的排除标准
① 研究对象含有其他治疗的患者及其他引起NB的疾病(如膀胱炎等)；② 非随机对照试验；③ 不含有对比数据的文章，或者所记录的数据不完整的文章；④ 低质量文章，如个案报道等；⑤ 综述。
2.4. 数据的提取
Table 1. Basic information and quality of literature
表1. 纳入文献基本信息及质量
文献 |
国家 |
患者
平均
年龄 |
患者性别比例
男:女 |
ASIA神经
功能分级B:C:D |
损伤节段 颈/胸/腰 |
差异性 |
总数 |
低频电刺激组 |
康复组 |
客观 |
随机对照试验 |
随访 |
康桃梅2020 |
中国 |
50.4 52.1 |
28:22 26:24 |
- |
8:20:22 9:21:20 |
P > 0.05 |
100 |
50 |
50 |
是 |
是 |
- |
张坤华2018 |
中国 |
49.5 53.5 |
10:11 12:9 |
- |
- |
P > 0.05 |
42 |
21 |
21 |
是 |
是 |
是 |
王颖2022 |
中国 |
48.17 48.22 |
28:20 29:19 |
19:15:14 17:16:15 |
7:30:11 5:31:12 |
P > 0.05 |
96 |
48 |
48 |
是 |
是 |
是 |
范绕飞2020 |
中国 |
48.5 47.4 |
18:12 16:14 |
- |
- |
P > 0.05 |
60 |
30 |
30 |
是 |
是 |
是 |
陈贵雄2019 |
中国 |
32.59 34.19 |
33:15 36:12 |
15:17:16 14:16:18 |
- |
P > 0.05 |
96 |
48 |
48 |
是 |
是 |
是 |
周江2019 |
中国 |
45.32 45.38 |
- |
- |
- |
P > 0.05 |
20 |
10 |
10 |
是 |
是 |
是 |
娄菊红2020 |
中国 |
42.78 43.02 |
29:16 26:19 |
16:19:10 14:23:8 |
13:17:15 11:21:13 |
P > 0.05 |
90 |
45 |
45 |
是 |
是 |
是 |
郝丽霞2017 |
中国 |
32.58 34.118 |
24:9 22:10 |
10:11:12 9:11:12 |
14:10:9 13:10:9 |
P > 0.05 |
65 |
33 |
32 |
是 |
是 |
是 |
樊璐璐2019 |
中国 |
56.8 56.3 |
34:26 32:28 |
- |
23:20:17 22:22:16 |
P > 0.05 |
120 |
60 |
60 |
是 |
是 |
- |
Yang 2020 |
中国 |
43.19 42.91 |
27:22 28:20 |
- |
20:15:14 19:16:13 |
P > 0.05 |
97 |
49 |
48 |
是 |
是 |
是 |
张燕琴2017 |
中国 |
57.54 55.91 |
22:18 20:20 |
14:15:11 13:14:13 |
15:14:11 14:12:14 |
P > 0.05 |
80 |
40 |
40 |
是 |
是 |
是 |
叶义清2019 |
中国 |
47.58 48.02 |
29:17 26:20 |
16:17:13 15:16:15 |
5:29:12 5:27:14 |
P > 0.05 |
92 |
46 |
46 |
是 |
是 |
是 |
Deng 2021 |
中国 |
40.7 38.5 |
16:10 13:11 |
- |
- |
P > 0.05 |
50 |
26 |
24 |
是 |
是 |
- |
根据纳入排除标准筛检出文章，获得全文后，通过仔细阅读全文，找出与研究相关的数据，该数据必须是能够体现本研究目的，并且完整的数据[8]。所得数据包括以下内容：① 基本数据(基本信息见表1)：第一作者、发表年份、病例数、性别组成、平均年龄、ASIA美国脊柱损伤协会神经功能分级(American Spinal Injury Association, ASIA)、脊髓损伤节段[9]。② 疗效的指标为：排尿次数、残余尿量、单次排尿量、膀胱内压、膀胱容量及膀胱功能积分等重要指标。
2.5. 文献质量评价
按照纳入与排除标准进行文献筛选，筛选所得的文章要严格把控质量，以降低研究的偏倚[10]。选入的文献依据Cochrane协作网的观察性研究报告规范进行制定评价量表[11]，通过六项标准进行评估文章的质量，具体方法：从随机分组序列的形成方式、随机分配方案的隐藏、盲法、数据完整性各个方面进行评价，以上六项均分为三个尺度评价：“Yes”为低风险；“No”为高风险；“Unclear”为不清楚[12]。
2.6. 统计分析
根据Cochrane协作网的评价管理工具(RevMan5.4软件)进行统计学处理，根据报告规范，结果用森林图表示[13]。对连续变量资料，计算数据的加权均数差(weighted mean difference, MD)及95% CI进行统计分析。本次研究的疗效指标：排尿次数、残余尿量、单次排尿量、膀胱内压及膀胱容量及膀胱功能积分，均可以用连续变量进行数据分析[14]。统计模型合并效应量前，须进行异质性检验，采用P作为检验标准，结果用I2表示异质性的程度(Q检验：I2 = [Q − df/Q] × 100计算出)。组间异质性通过X2检验来确认是否有统计学意义。I2 < 25%为异质性较低，I2 < 50% 为中度异质性，上述两种情况采用固定效应模型。I2 > 50%时，表示各组之间异质性大，采用随机效应模型[15]。当出现较大的异质性时，为了避免研究中的差异降低结果的可信度，可以根据原始数据找到引起异质性的原因及发生偏倚的文章，进行亚组分析或线性回归分析，给出合理解释[16]。
3. 分析结果
3.1. 检索结果
通过上述数据库的检索，找到文献202篇，仔细阅读文章摘要后去除与本研究不相符的126篇文献，通读全文后去掉不相关文献41篇，去除数据不完整及无法合并的文献22篇。最后剩余13篇文章均符合所制定的纳入排除标准，文章中的两组基本数据在统计学上均无明显差异(包括患者的性别、体重、年龄、ASIA神经功能分级，脊髓损伤节段等) (表1)。最终文献入选的人数共1008例，进入低频电刺激组的病人共506例，502例进入对照组。
3.2. 纳入文献质量评价与发表偏倚
依据质量评价标准，可以发现纳入的文献质量较高(图2)。
3.3. 各研究指标结果
根据文献分析，患者基本数据均无统计学差异(表2)。
经mate分析：排尿次数：异质性为[Chi2 = 4.95, df = 5 (P = 0.03), I2 = 0%]，采用固定效应模式进行Meta分析，结果为[MD: 0.84, 95% Cl: (0.60, 1.08), P < 0.00001] (图3)。残余尿量：异质性为[Chi2 = 12.72, df = 9 (P = 0.17), I2 = 29%]，采用固定效应模式进行Meta分析结果显示[MD: −38.00, 95% Cl: (−43.30, −32.71), P < 0.00001] (图4)。膀胱内压：异质性为[Chi2 = 11.90，df = 7 (P = 0.10)，I2 = 41%，中异质性]，采用固定效应模式分析[MD: 14.19, 95% Cl: (12.88, 15.5), P < 0.00001] (图5)。膀胱容量：异质性为[Chi2 = 14.56, df = 5 (P = 0.01), I2 = 66%]，采用随机效应模式进行分析[MD: 45.50, 95% Cl: (34.92, 56.08), P < 0.00001] (图6)。膀胱功能积分：异质性为[Chi2 = 15.02, df = 2 (P = 0.0005), I2 = 87%]，采用随机效应模式分析[MD: −0.51, 95% Cl: (−0.65, −0.37), P < 0.00001]。经分析以上指标，两组数据差异均有统计学意义(图7)。
注：“Yes”代表偏倚低风险(绿色)，“No”代表偏倚低风险(红色)，“Unclear”代表不清楚(黄色)。
Figure 2. Inclusion in literature quality evaluation
图2. 纳入文献质量评价
Table 2. Basic data of research indicators
表2. 研究指标的基本数据
Figure 3. Frequency of urination
图3. 排尿次数森林图
Figure 4. Residual urine volume
图4. 残余尿量森林图
Figure 5. Bladder internal pressure
图5. 膀胱内压森林图
Figure 6. Bladder capacity
图6. 膀胱容量森林图
Figure 7. Bladder function score
图7. 膀胱功能积分森林图
单次排尿：检验异质性[Chi2 = 170.66, df = 8 (P < 0.00001); I2 = 95%]，异质性较大。经数据分析，异质性是因文献中潜在的疗程、电刺激强度、康复训练方案等混杂因素导致，其中发现疗程因素影响较大，遂进行亚组分析。根据疗程进行分组，筛选出疗程 < 1个月的文献6篇[20] [22] [24] [26]-[28]；疗程 > 1个月的文献3篇[9] [19] [21]。亚组分型后，疗程 < 1个月亚组异质性[df = 5 (P = 0.31), I2 = 0%]，用固定效应模式进行分析为[MD: 104.92, 95% Cl: (92.99, 116.84), P < 0.00001]，两组差异有统计学意义(P < 0.05)。疗程 > 1个月亚组异质性[df = 2 (P = 0.31)，I2 = 31%，中异质性]，用固定效应模式分析[MD: 21.44, 95% Cl: (16.89, 26.00), P < 0.00001]两组差异有统计学意义(P < 0.05)。亚组分析结果：低频电刺激组比对照组，短期治疗后单次排尿量增加更明显(图8)。
Figure 8. Single urination
图8. 单次排尿森林图
4. 讨论
NB是泌尿外科及康复科的常见病之一，而SCI又是导致NB重要原因。NB患者会出现下尿路功能障碍，随着病情的进展，可引起膀胱逼尿肌压力、尿道闭合压上升，造成上尿路积水，最终引发肾功能衰竭并危及生命，是导致晚期截瘫患者死亡的主要因素之一[29]。对此类患者寻找有效治疗措施意义重大，以缓解下尿路排尿功能，保护上尿路功能。目前针对SCI后NB患者，主要是多采取康复治疗结合间歇导尿和膀胱功能训练，该方案可达到一定效果，但是疗程长，患者依从性较差，效果不确切[30]。而近些年物理治疗开始用于NB患者，其中低频电刺激治疗应用较广泛，是泌尿外科及康复科医师关注的焦点[31]。本Meta分析结果显示低频电刺激组对比对照组，排尿次数增多、患者残余尿量明显增加、膀胱内压升高、膀胱容量明显增加、短期内明显增加单次排尿量，更快地改善排尿功能，从而缩短患者住院时间、减少患者经济负担、减轻患者痛苦。多项研究表明低频电刺激作用机制为：低频电刺激可以兴奋脊髓排尿中枢，改善逼尿肌与尿道括约肌的运动协调性，提高膀胱顺应性；还可以改善局部血运，减少局部炎性渗出，提高膀胱机能[32]，低频电刺激可促进膀胱感觉功能的恢复，利用信息向高级神经中枢传递，发出或抑制排尿指令，控制膀胱排尿或者储尿[33]，对NB患者有良好的疗效。由于英语水平有限，在进行外文文献的检索和筛选时有可能引入抽样偏倚与选择偏倚。另外，低频电刺激虽然是一种相对安全的治疗方法，但也存在疼痛、感觉异常等不良事件，不过关于低频电刺激的安全性的研究数据较少，期待更多同行继续开展低频电刺激治疗SCI后NB的随机对照试验，完善这方面的资料，以提高证据强度，为临床治疗提供更好的指导。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。