药物洗脱球囊导管在治疗症状性颈内动脉颅内段狭窄的初步观察

Preliminary Observations of Drug-CoatedBalloon Catheter for Endovascular Treatment of Symptomatic Intracranial Internal Carotid Artery Stenosis

摘要: 目的：探索药物洗脱球囊导管应用于症状性颈内动脉颅内段粥样硬化性狭窄中的安全性及有效性。方法：回顾性连续纳入2022年1月至2023年9月青岛大学附属医院神经介入科收治药物洗脱球囊导管治疗的45例症状性颈内动脉颅内段粥样硬化性狭窄患者的临床资料，采用药物洗脱球囊对血管狭窄部位进行扩张治疗；药物球囊扩张前均先进行普通球囊进行预扩张。对患者围手术期并发症进行分析，并在术后的1个月、3个月和6个月进行临床随访。在术后6个月随访时，通过数字减影血管造影(Digital subtraction angiography, DSA)来评估患者靶病变血管的再狭窄状况。结果：45例患者顺利完成了药物洗脱球囊扩张手术，技术成功率100%。术中动脉夹层的发生率为26.7% (12/45)，均接受了补救性支架的置入。围手术期有2例(4.4%)患者出现了症状性颅内出血，无死亡及缺血性脑卒中等并发症发生。45例患者完成随访，无失访患者，并在术后6个月随访时完成了DSA复查，共2例(4.4%)患者出现再狭窄。随访期间未发生相关责任区域相关的缺血性事件，无相关死亡发生；患者术前中位改良Rankin评分(Modified Rankin Scale, mRS) 1 (1, 2)，术后1个月随访中位mRS评分为0 (0, 1)，术后3个月及术后6个月随访中位mRS评分均为0 (0, 0)，术后1个月，术后3个月、术后6个月mRS评分均低于术前，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论：对于症状性颈内动脉颅内段粥样硬化性狭窄的患者，采用药物洗脱球囊进行治疗具有较高的安全性，并且可以改善患者的长期预后。

Abstract: Objective: To explore the safety and efficacy of drug-coated balloon (DCB) angioplasty for patients with symptomatic intracranial internal carotid artery (ICA) atherosclerotic stenosis. Methods: From January 2022 to September 2023, a retrospective study consecutively enrolled 45 patients with severe atherosclerotic stenosis of the intracranial ICA who were managed with DCBs in the Department of Neurological Intervention, Affiliated Hospital of Qingdao University were retrospectively reviewed. The drug-coated balloon was used to dilate the stenotic vascular segments, with a regular balloon pre-dilation performed before the drug balloon expansion. Perioperative complications were analyzed, and clinical follow-ups were conducted at one, three, and six months post-surgery. At the six-month follow-up, digital subtraction angiography (DSA) was used to assess the restenosis status of the target lesion vessels. Results: Drug-coated balloon dilatation was successfully completed in 45 patients with a 100% technical success rate. The incidence of intraoperative arterial entrapment was 26.7% (12/45), all of whom received remedial stent placement. Symptomatic intracranial hemorrhage occurred in 2 (4.4%) patients during the perioperative period, and no complications such as death or ischemic stroke occurred. Follow-up was completed in 45 patients, with no patients lost to follow-up, and DSA review was completed at the 6-month postprocedural follow-up, with restenosis occurring in a total of 2 (4.4%) patients. There were no ischemic events related to the area of responsibility and no related deaths occurred during the follow-up period; patients had a median Modified Rankin Scale (mRS) of 1 (1, 2) preoperatively, a median mRS score of 0 (0, 1) at the 1-month postoperative follow-up visit, and a median mRS score of 0 (0, 0) at the 3-month postoperative and 6-month postoperative visits. The mRS scores at one, three, and six months post-surgery were all lower than the preoperative score, with statistically significant differences (P < 0.05). Conclusions: In patients with symptomatic atherosclerotic stenosis of the intracranial ICA, treatment with DCB dilatation has a high safety profile and improves the long-term prognosis of the patient.

1. 引言

颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)是全球卒中发病的关键因素，其中亚洲、西班牙和非洲是发病率最高的区域，有研究发现，ICAS约占亚洲人的短暂性脑缺血发作(TIA)和缺血性卒中总数的一半[1] [2]。ICAS患者每年复发中风的风险为4%~40%，尤其是对于重度狭窄患者(70%~99%)，尽管已接受最佳药物治疗，但复发率仍然高达23% [3]。这表明，在预防无症状颅内狭窄患者缺血性中风方面，单靠药物治疗有其局限性。此外，血管内治疗(EVT)的临床结果也与动脉的位置有关[4]。在围术期并发症较多、支架内再狭窄风险增加、缺血性卒中复发概率相对提高的情况下，颈内动脉的位置和复杂的路径，使颈内血管内治疗充满挑战[5] [6]。近年来，药物洗脱球囊导管(DBC)因其在治疗症状性颅内动脉狭窄方面显著的安全性与有效性，而在临床上越来越受到重视。然而，颈内动脉颅内段患者中，这种方法的报道相对较少。本研究通过回顾性分析青岛大学附属医院神经介入科近年来使用药物洗脱球囊导管治疗症状性颈内动脉颅内段狭窄患者的临床资料，探讨该治疗方法的有效性和安全性，为后续症状性颈内动脉颅内段狭窄血管内治疗提供一定的参考。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

本研究是一项单中心、回顾性研究。选择2022年1月至2023年11月在青岛大学附属医院神经介入科使用药物洗脱球囊导管治疗的症状性颈内动脉颅内段粥样硬化性狭窄患者共45例，其中男性占27例(60.0%)，女性占18例(40.0%)，年龄40~76岁，平均年龄(59.8 ± 9.21)岁。脑血管危险因素方面，伴高血压的患者36例(80.0%)，伴2型糖尿病的患者23例(51.1%)，伴高脂血症的患者9例(20.0%)，伴冠心病的患者7例(15.6%)，有TIA或卒中史的患者15例(33.3%)，有吸烟史的患者16例(35.6%)，有饮酒史的患者10例(22.2%)。该研究已获得医院伦理委员会批准(伦理号：QYFY WZLL 29012)。

2.2. 选取标准

(1) 年龄18~80岁；(2) 狭窄程度判断依照(WASID) [7]标准，数字减影血管造影(Digital subtraction angiography, DSA)显示血管狭窄程度70%~99%；(3) 狭窄位于颈内动脉颅内段，并且接受了药物洗脱球囊导管治疗；(4) 病变性质为动脉粥样硬化性狭窄，至少具有1个粥样斑块危险因素(高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、饮酒)；(5) 内科治疗未能达到预期效果，出现复发性TIA或缺血性卒中。排除标准：(1) 非动脉粥样硬化性狭窄；(2) 靶病变既往有血管成形术或支架置入术病史；(3) 合并颅内感染、脑出血等其他脑疾病患者；(4) 改良Rankin评分(Modified Rankin Scale, mRS) ≥ 3分；(5) 妊娠或哺乳期妇女；(6) 临床资料不完整的病例。

2.3. 治疗方案

入组患者需要术前至少服用5 d阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d。在进行全身麻醉的情况下，通过股动脉穿刺插入了6F股动脉长鞘，延伸至颈总动脉或者锁骨下动脉。随后，实施多角度的DSA检查。如有必要，还可以使用三维DSA来确定狭窄程度、病变的长度、斑块的位置以及侧支的代偿情况等详细数据。使用普通球囊充足的预扩张，扩张后对血流进行观察并复查DSA影像，若未出现限流性夹层或弹性回缩引起严重的血流动力学改变，则使用药物洗脱球囊导管进行扩张后，再次进行造影检查，若未检测出限流性夹层存在，则手术终止；若出现较为严重的残留狭窄率或出现限流性动脉夹层及血流不稳定，则行补救性支架置入治疗；若普通球囊扩张后出现限流性夹层或弹性回缩，则直接行补救性支架置入治疗。若手术过程中出现了栓子脱落或者穿支闭塞等问题，依据病人的具体状况进行动脉内溶栓或机械血栓清除等治疗手段，手术完成后，患者被送回病房进行密切监护。技术成功定义为血管成形术后靶血管残余狭窄 ≤ 50%。所有患者在手术后24小时内接受了经颅多普勒(TCD)评估，以确定是否存在即刻再狭窄和高灌注综合征。术后监测血压，维持收缩压110~130 mmHg，舒张压60~80 mmHg，如有必要可使用降压药物。术后立即进行了CT扫描，以排除脑出血。此外，所有患者在手术后24小时内接受了经颅多普勒(TCD)评估，以确定是否存在即刻再狭窄和高灌注综合征。如果患者在手术后症状恶化，或者出现任何新的症状，将进行头部磁共振成像(MRI)明确原因。术后予双联抗血小板聚集治疗3个月，而后改为单用阿司匹林(100 mg/d)或氯吡格雷(75 mg/d)且长期服用。严格监测及控制患者血管危险因素。

2.4. 观察指标及随访

术后第1个月和第3个月，所有患者都会定期接受电话或门诊随访。术后6个月，对患者进行院内DSA监测，以记录血管再狭窄的发生情况，再狭窄定义为观察到在治疗节段内或紧邻治疗节段(5 mm内)的血管造影证据 > 50%狭窄。在随访期间发现有心肌梗死或消化道出血等内科疾病的症状，于有关科室就诊。在围手术期和随访期间，对患者进行密切监测，以防在责任血管区域内再次发生缺血性事件(包括TIA和缺血性中风)，并记录脑出血或死亡情况。临床症状的改善程度采用mRS量表进行评估。

2.5. 统计学方法

采用SPSS29.0统计学软件进行数据分析，计数资料以n (%)表示，符合正态分布的计量资料以(x ± s)表示，组间比较满足方差齐性时采用配对t检验，否则采用Wilcoxon符号平均秩检验；非正态分布的计量资料以M (P25, P75)表示，组间比较采用Wilcoxon符号平均秩检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 手术相关资料

45例患者中13例(28.9%)患者病变部位位于左侧，32例(71.1%)患者位于右侧。所有患者均顺利完成手术，技术成功率达到了100% (45/45)，术前靶血管狭窄率70%~99%，中位狭窄率90% (80%，90%)；狭窄长度4.1~10.2 mm，中位狭窄长度8 (6.8, 10) mm，术后残余狭窄为5%~30%，中位狭窄率10% (10%, 20%)，狭窄远端血流明显改善，mTICI的分级都达到3级。药物球囊扩张后的观察期间，有12例(26.7%)患者出现了动脉夹层而无法维持有效正向血流，使用自膨式支架实施血管重塑。

3.2. 围手术期及随访情况

围手术期有2例(4.4%)患者出现了症状性颅内出血，未观察到死亡或缺血性中风等并发症。所有患者都完成了随访和6个月的DSA复查，2例患者(4.4%)发生再狭窄。随访期间未发生缺血性临床事件及相关死亡；患者术前中位mRS评分1 (1, 2)，术后1个月随访中位mRS评分为0 (0, 1)，术后3个月及术后6个月随访中位mRS评分均为0 (0，0)，术后1个月，术后3个月、术后6个月mRS评分均低于术前，差异有统计学意义(P < 0.05)。总体上mRS评分呈下降趋势，所有患者均显示出良好的临床结局。

4. 典型病例

男，45岁，因“发作性左侧肢体无力2月。”于2022年8月12日收住入院。既往体健，吸烟史20余年，饮酒史20余年。患者2月前无明显诱因出现左侧肢体无力，表现为左上肢抬举无力、持物笨拙，尚可行走，无言语不清、口角歪斜，无视力模糊，无头痛头晕、恶心、呕吐，无意识障碍等症状或体征，外院颅脑MRI检查示右侧基底节区低密度影，诊断为缺血性卒中，予抗血小板聚集治疗后症状未见明显好转。术前行影像学检查，头部MRA显示右侧颈内动脉颅内段管腔显影浅淡，局部未见显影(图1(a))，术中DSA可见右侧颈内动脉C6段重度狭窄，远端血流明显受限(图1(b))、(图1(c))，术中Sprinter球囊扩张狭窄处，选用Gateway 2.5 × 15 mm球囊再次扩张狭窄处，预扩张后前向血流TICI分级3级，无限制血流的夹层，选用“紫烟”药物涂层球囊对狭窄处进行扩张(图1(d))，扩张后狭窄解除，远端血流明显改善，术后即刻DSA显示管腔残留狭窄率约为10%图1(e)，血管残余狭窄观察10分钟后，残余狭窄程度10%，TICI分级3级，无限制血流的夹层，结束手术。术后6个月随访DSA显示右侧颈内动脉C6段局部管腔狭窄表现，残余狭窄约16%，前向血流良好，灌注良好(图1(f))。

注：(a) 为术前颅脑磁共振血管成像(MRA)显示右侧颈内动脉颅内段管腔显影浅淡，局部未见显影；(b)、(c) 为术中数字减影血管造影(DSA)可见右侧颈内动脉C6段重度狭窄，远端血流明显受限；(d) 为选用“紫烟”药物涂层球囊对狭窄处进行扩张；(e) 为扩张后狭窄解除，远端血流明显改善，术后即刻DSA显示管腔残留狭窄率约为10%；(f) 为术后6个月随访DSA显示右侧颈内动脉C6段局部管腔狭窄表现，残余狭窄约16%，前向血流良好，灌注良好。

Figure 1. Imaging data of a patient with severe stenosis of the C6 segment of the right internal carotid artery before and after drug coated balloon therapy

图1. 右侧颈内动脉C6段重度狭窄患者药物涂层球囊治疗前后影像学资料

5. 讨论

本研究报道了45例采用药物洗脱球囊导管治疗的症状性颈内动脉颅内段粥样硬化性狭窄患者，技术成功率为100%，12例患者在术中发生动脉夹层并采用了补救性支架置入，围手术期2例患者发生了出血性卒中，无死亡事件。在进行为期6个月的临床追踪观察后，2例(4.4%)患者发生再狭窄，无相关的临床缺血性事件或死亡发生。对本研究组的病例进行回顾分析得出，经过严格筛选手术适应症和围手术期的管理策略，药物洗脱球囊导管扩张术对于症状性颈内动脉颅内段粥样硬化狭窄的患者，不仅在改进临床症状与体征方面表现出有效性，且围手术期安全。

鉴于SAMMPRIS和VISSIT研究的不利结果，人们对颅内动脉粥样硬化狭窄血管内治疗的安全性和有效性表示担忧。然而，由于这些研究的局限性，研究人员和临床医生仍然认为血管内治疗是预防颅内动脉粥样硬化狭窄患者中风的潜在有效方法。Gao等人的研究[8]和WEAVE试验[9]表明，患者选择和手术的改进可大大减少颅内支架植入术后的围手术期并发症和事件。此外，WOVEN试验[10]发现，支架植入患者的1年卒中和死亡率相对较低，并且在1年随访时支架植入术似乎有临床益处。特别地，颈内动脉颅内段狭窄的血管内治疗由于动脉的位置和迂曲的路径而呈现出特殊的挑战。与颅内动脉的其他部位相比，颈内动脉颅内段更加迂曲，因此难以将血管内器械输送到位[11]。近年来，DCB作为新的介入治疗技术，具有抑制血管内膜增生的作用，可以有效地减少介入治疗中血管再狭窄的发生。由于DCB无残留金属网片和聚合物基质，理论上可显著降低内膜炎症反应，缩短血管内皮愈合时间，降低血栓形成风险，缩短使用抗血小板药物的时间，降低出血风险。与此同时，DCB可防止异物置入，为患者保留后续治疗的机会[12]。多项研究报道了DCB在症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄(sICAS)的患者中的应用[13]-[16]。然而关于颈内动脉颅内段血管内治疗的研究仍较少。在SAMMPRIS [17]中对接受颅内支架植入术的患者进行的围手术期卒中详细分析显示，在40例颈内动脉颅内段狭窄患者中，15%的患者在使用Wingspan支架时发生围手术期卒中，包括3例(7.5%)出血事件和3例(7.5%)缺血事件。与SAMMPRIS研究相比，本研究围手术期卒中的发生率为4.4%，明显低于15.0%；随访过程中患者的预后尚可，无死亡的患者，可见药物球囊治疗颈内动脉颅内段狭窄具有良好的安全性。本研究结果显示，随访6个月再狭窄发生率为4.4%，与既往研究报道类似。

我们还对围手术期卒中进行了详细的分析。围手术期卒中的2例患者均为出血性卒中。出血性卒中分为蛛网膜下腔或实质内出血性卒中。本研究中，2例发生出血性卒中的患者，经MRI证实为脑实质内出血。介入治疗后脑实质内出血的机制仍不是完全明确，由于颈内动脉相对于其他颅内动脉要大得多，并且研究发现颈动脉血管内治疗术后更频繁地发生过度灌注，这可能是引起我们研究中脑实质出血的原因[18]。在sICAS患者球囊成形术中，动脉夹层一种常见的并发症，各种研究对其发生率存在差异，考虑到颅内动脉的属性，有时夹层是无法避免的，对于夹层较小、未引起严重狭窄或血流状态改变者，可不必进一步处理，但对于造成严重血流状态改变的动脉夹层须尽快处理，以免引起急性血管闭塞或栓塞性严重缺血性卒中事件，本研究45例患者，术中发生夹层12例(26.7%)，均接受了支架置入治疗，这超过了之前的研究报道。我们分析了可能的原因，其中一个因素是本研究仅纳入45例患者，数量较少，存在选择偏倚的情况；另一方面，这可能与颈内动脉的位置和迂曲的路径相关联，本组所有夹层患者经处理后未出现相关症状，并且在术后6个月随访过程中无相关的临床缺血性事件或死亡发生。

以上结果充分说明，对于症状性颈内动脉颅内段粥样硬化性重度狭窄的患者，采用药物洗脱球囊进行治疗具有较高的安全性，并且可以改善患者的长期预后。本研究存在一定的局限性：首先，本研究为单中心回顾性研究，会存在一定的误差和偏移；其次，入组患者例数相对较少，随访时间较短，仅随访至术后6个月，后续需要通过大规模、随机比较的多中心实验来进一步确认这一技术在临床上的有效性。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。