1. 引言
中枢感染是神经外科患者手术后极易出现的一种并发症，严重影响患者的病情转归，由其所致病死率较高[1]。中枢感染常见致病菌主要以革兰阳性球菌为主，主要有表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌属等，约占60%。其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的比例有所提高[2]，万古霉素是临床上治疗MRSA感染的首选药物[3]，万古霉素具有抑制细菌细胞壁的合成，改变细菌细胞膜的通透性和阻碍细菌RNA的合成的三重杀菌机制，在治疗中枢感染、降低患者病死率等方面起着不可替代的作用[4]。但由于血脑屏障的存在，在静脉滴注万古霉素时，脑脊液中的药物浓度会明显低于血清中的浓度，若要达到理想的抗菌浓度，则需要静脉滴注较大剂量的药物，易导致药物过量而引起全身的不良反应。通常在静脉滴注治疗无效的情况下，可以选择万古霉素脑室内给药[5]。
2. 病历简述
患者，男，33岁，卧床(体重约70 kg)。于2019年2月15日跌伤致意识不清2 h后，急诊入院。既往体健，否认“肝炎、结核、血吸虫”等传染病史，否认“高血压、糖尿病、心脏病”等慢性病史，否认重大手术、外伤及输血史，否认食物、药物过敏及中毒史。
入院后急诊科给患者进行止血，脱水等对症治疗后，转入神经外科，头颅CT示：1) 右侧硬膜下血肿，大脑镰下疝形成，双侧大脑半球多发脑挫伤出血，蛛网膜下腔大量出血，2) 额骨及左顶枕骨骨折，3) 头皮血肿。患者于2月16日0点04分行“右侧开颅血肿清除术 + 去骨瓣减压术”。诊断为1) 右侧硬膜下血肿，双侧大脑半球多发性脑挫伤出血，开颅血肿清除术后；2) 创伤性蛛网膜下腔出血；3) 中枢感染。脑脊液常规检查结果见表1。
2月17日复查CT示：左侧脑挫伤出血，血肿增大，有手术指征，再次给予“左侧开颅血肿清除术+ 去骨瓣减压术”。
3月2日，患者复查头部CT提示：1) 脑内血肿及硬膜外血肿明显吸收、大部分清除，脑水肿存在，部分软化；2) 蛛网膜下腔出血明显吸收；脑积水可能；3) 脑膜膨出；4) 头皮血肿。查看患者后，认为患者术后侧脑室扩张明显，颅内压高，行“左侧脑室引流术”，术后引流通畅。
Table 1. Routine examination results of patient's cerebrospinal fluid
表1. 患者脑脊液常规检查结果
检验项目 |
结果 |
单位 |
参考 |
脑脊液颜色 |
黄色 |
|
无色 |
脑脊液透明度 |
浑浊 |
|
清晰透明 |
凝块 |
无凝块 |
|
无凝块 |
蛋白质定性试验 |
强阳性 |
|
阴性(−) |
红细胞 |
未见 |
/HF |
≤0 |
白细胞计数 |
6316 |
×106/L |
0~8 |
中性粒细胞 |
96 |
% |
0~5 |
淋巴细胞 |
2 |
% |
≥80 |
单核细胞 |
2 |
% |
0~6 |
嗜酸性粒细胞 |
0 |
% |
≤0 |
其他 |
未检出 |
|
未检出 |
3. 抗感染治疗用药
患者抗感染治疗具体用药情况详见表2。
因患者仍有发热，体温高峰为39.2℃，脑脊液引流浑浊，每日引流量 > 200 ml，PCT为0.31 ng/ml，WBC为11.66 × 109/L，NEUT%为81.6%，考虑中枢感染控制不佳，结合国内外相关指南和共识推荐，于3月6日给予患者万古霉素脑室内给药，每日一次，每次25 mg (配置方法：500 mg万古霉素用100 ml 0.9% NaCl稀释为5 mg/ml，抽取5 ml脑室内给药)，给药后夹闭引流管1 h，给药持续7天(3月6日~3月12日)。
Table 2. Overview of patient antimicrobial use
表2. 患者抗菌药物使用概况
药物名称 |
规格 |
剂量 |
频次 |
给药方式 |
起始日期 |
注射用头孢地嗪 |
1 g |
3 g |
3次/日 |
静脉滴注 |
2.16~2.25 |
盐酸左氧氟沙星注射液 |
0.1 g |
500 mg |
1次/日 |
静脉滴注 |
2.16~2.25 |
盐酸克林霉素氯化钠注射液 |
0.6 g × 100 ml |
0.6 g |
2次/日 |
静脉滴注 |
2.26~3.2 |
注射用头孢曲松钠 |
0.5 g |
2 g |
3次/日 |
静脉滴注 |
2.26~3.10 |
盐酸万古霉素 |
0.5 g |
25 mg |
1次/日 |
脑室内给药 |
3.6~3.12 |
4. 治疗结果
患者在2月16日~3月5日期间，曾使用过头孢地嗪、盐酸左氧氟沙星、盐酸克林霉素、头孢曲松钠等抗菌药物进行治疗，但抗感染治疗效果不佳，主要表现在患者呈昏迷状态，仍有发热，降钙素原(PCT)值、血白细胞计数(WBC)和中性粒细胞百分比(NEUT%)下降非常缓慢且高于正常值，脑脊液引流液浑浊。而3月6日使用了万古霉素脑室内给药治疗后，3月11日PCT值、血WBC、NEUT%都有明显的下降，白细胞计数已下降到正常值范围内，患者每日的体温高峰也在逐渐下降。
患者PCT，WBC和NEUT%变化见表3，体温高峰变化见图1。
Table 3. Changes in patient PCT, WBC and NEUT%
表3. 患者PCT、WBC和NEUT%变化
日期 |
PCT (ng/ml) |
WBC (×10^9/L) |
NEUT (%) |
参考值 |
≤0.05 |
4.0~10.0 |
50~70 |
2.16 |
1.2 |
17.72 |
92.2 |
2.24 |
1.89 |
17.85 |
90.0 |
2.27 |
0.54 |
16.75 |
86.9 |
3.3 |
0.52 |
16.67 |
81.5 |
3.6 |
0.31 |
11.66 |
81.6 |
3.11 |
0.22 |
6.81 |
80 |
Figure 1. Changes in the patient’s peak temperature
图1. 患者体温高峰变化
5. 讨论
5.1. 万古霉素脑室内给药的安全性和有效性
1) 目前万古霉素以及其他任何抗菌药物脑室内给药治疗中枢感染，都未获得FDA、SFDA等国内外食品药品监督管理机构的批准。
2) 我国的专家共识[6]提出：当静脉用药48~72小时后中枢感染仍无明显治疗效果、病情严重的患者，可以考虑脑室内注射不含防腐成分的抗菌药物。需要结合患者病情严重程度、致病菌种类、是否留置脑脊液引流管、颅内压等情况，在此基础上选择抗菌药物和确定给药剂量。对于MRSA引起的中枢感染，国内外相关指南[7] [8]推荐万古霉素成人每日剂量为5~20 mg。
3) 在罗绍杰[9]对5例中枢感染患者的研究中得出，脑室内注射万古霉素治疗中枢感染，效果优于静脉给药和鞘内注射，患者的症状、细菌学检查、脑脊液培养均在较短时间内恢复正常，治疗效果好。许锡镇[10]等人的研究中发现，万古霉素脑室内给药治疗中枢感染，效果优于静脉给药，并且可以有效避免因较大剂量静脉给药引起的肾毒性。在陈凯[11]等人的研究中，脑室内和静脉联合给予万古霉素可以提高脑脊液中万古霉素的浓度，有效治疗中枢感染，且未发现明显副作用。
5.2. 万古霉素脑室内给药的治疗优势
万古霉素脑室内给药可有效避开血脑屏障，药物直接进入蛛网膜下腔，迅速提高感染灶药物浓度，可有效治疗中枢感染[12]-[14]。而且可以在一定程度上避免静脉给予较大剂量的万古霉素，所导致的耳毒性和肾毒性等不良反应。有研究表明[15]，万古霉素单纯静脉给药和单纯脑室内给药治疗颅内感染患儿，脑脊液中万古霉素谷浓度分别为(2.20 ± 1.58)和(88.54 ± 40.61) c/mg∙L−1，总显效率分别为84.62%和100%。脑室内给药可以较好的提高脑脊液中万古霉素谷浓度水平，缩短用药疗程。
5.3. 万古霉素脑室内给药的注意事项
1) 需要根据患者的具体情况确定给药方案。本例患者病情较为严重，留置脑脊液引流管，每天引流量 > 200 mL，所以万古霉素给药剂量为25 mg/d，并且给药后夹闭引流管1 h。2) 严密监测药物不良反应，一旦发生严重不良反应，则立即停药。3) 并不是所有中枢感染的患者都建议使用万古霉素脑室内给药，若通过静脉给药就能达到满意的疗效时，则不建议采用脑室内给药方式。
5.4. 对该患者使用抗菌药物的分析
患者在治疗中枢感染的过程中，未对脑脊液进行病原学培养，因而不能确定中枢感染的致病菌，给药物的选择带来不便，只有依靠流行病学来选择药物。建议中枢感染的患者，留取脑脊液标本行微生物培养，根据药敏试验结果来选择对该病原菌敏感的抗菌药物。
中枢感染的治疗，需要考虑药物的血脑屏障通透能力和对病原菌的敏感性。该患者最初的治疗，未能充分考虑到抗菌药物的血脑屏障通透能力，没有取得理想的治疗效果。
头孢地嗪、左氧氟沙星、克林霉素的抗菌谱均能覆盖到引起中枢感染的常见革兰阳性菌，但说明书中均未有治疗中枢感染的适应症，可能与这三种药物的血脑通透能力差有关，在脑脊液中不能达到最小杀菌浓度，所以最初抗菌治疗效果不佳。
头孢曲松钠说明书中用法为每日1~2次，日最高剂量为4 g，该患者采用2 g/次，3次/日的给药方案，频次和日剂量均超出说明书推荐。无论有无脑膜炎症时，头孢曲松都可以透过血脑屏障[16]，它对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效，但对MRSA无效，使用头孢曲松钠治疗后效果仍不显著，该患者不排除MRSA引起感染可能。其次，由于血脑屏障的存在，头孢曲松钠在患者脑脊液中可能未达到有效杀菌浓度，这些因素都可能导致头孢曲松钠抗感染治疗失败。
6. 结论
万古霉素脑室内给药属于超说明书用药，可有效治疗中枢感染，并且无明显不良反应。本例患者采用万古霉素脑室内给药的方法，有效控制了中枢感染。相比静脉给药途径，脑室内注射药物风险更高，且万古霉素脑室内给药的推荐日剂量范围较大，如何选择更适宜的药物剂量，更好的发挥临床疗效和避免不良反应，需要开展更多更深入的研究。
声 明
该病例报道已获得病人知情同意。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。