平喘固本汤合补肺汤治疗COPD稳定期的Meta分析

Meta-Analysis of Pingchuan Guben Decoction Combined with Bufeitang in the Treatment of Stable COPD

摘要: 目的：评价平喘固本汤合补肺汤治疗COPD稳定期的临床疗效及其安全性。方法：运用计算机检索Web of Science、PubMed、Cochrane Library、维普数据库、中国知网、万方数据库，筛选平喘固本汤合补肺汤治疗COPD稳定期的RCT，并由2名成员按照为本研究制定的纳排标准分别独立筛选文献，筛选后建立表格录入文献数据，制作质量评估表，采用RevMan 5.3软件进行数据分析。结果：总纳入13篇文献，样本量1184例，Meta分析后并提取数据。结论：研究平喘固本汤合补肺汤联合西医常规治疗慢阻肺，在提高疗效、改善肺功能、免疫水平方面具有明显优势，为进一步开展更高质量的RCT研究提供了可观依据。

Abstract: Objective: To evaluate the clinical efficacy and safety of Pingchuan Guben Decoction combined with Bufeitang in the treatment of stable COPD. Methods: Computerized searches were conducted in Web of Science, PubMed, Cochrane Library, VIP Database, CNKI, and Wanfang Database to screen RCTs on the treatment of stable COPD with Pingchuan Guben Decoction combined with Bufeitang. Two members independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria formulated for this study. After screening, a table was established to enter the literature data, and a quality assessment table was made. Data analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results: A total of 13 articles were included, with a sample size of 1184 cases. Meta-analysis was conducted, and data was extracted. Conclusion: The combination of Pingchuan Guben Decoction and Bufeitang with conventional Western medicine in the treatment of COPD has obvious advantages in improving efficacy, lung function, and immune levels, providing a reliable basis for further high-quality RCT research.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种由多原因致气流受限，且不完全可逆，其特征为慢性呼吸道症状、结构性肺异常的临床综合征[1] [2]。由于危险因素不断暴露和老龄化发展，未来COPD的患病率和负担将不断增加[3]。目前西医临床治疗慢阻肺稳定期主要用支气管扩张剂、抗生素、糖皮质激素和氧疗等手段，但长期应用易产生耐药等副作用。

中医学上对于慢阻肺稳定期治疗有大量报道，其初期根本病机为肺虚，病情不断发展损及肾脏，终致两脏皆虚，因此肺肾同治是中心思想。有研究表明[4]，平喘固本汤合补肺汤治疗COPD临床症状消失时间明显短于单用平喘固本汤，但是此两方合用治疗COPD的RCT相对较少，且缺乏有效的Meta分析。因此本研究以平喘固本汤合补肺汤治疗慢阻肺稳定期的随机对照试验(RCT)进行总结，并系统评价平喘固本汤合补肺汤的临床疗效及安全性，以期为中医治疗慢阻肺提供循证医学证据。

2. 资料与方法

2.1. 检索策略

计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed、Web of Science、Cochrane Library，时间从各个数据库建库到2024年3月。中文检索词包括慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD和平喘固本汤合补肺汤，英文检索词包括Pingchuan Guben Decoction、Bufeidecoction和Chronic Obstructive Pulmonary Diseases。

2.2. 纳入与排除标准

1) 研究类型：检索时间公开发表的随机对照临床试验(RCT)的临床研究；文种限制为中、英文。2) 研究对象：确诊慢阻肺稳定期的患者；诊断依据主要参照《慢性阻塞性肺疾病中西医结合诊疗指南(2022版)》[5]。3) 干预措施：治疗组采用平喘固本汤合补肺汤治疗联合西医常规治疗，其中平喘固本汤和补肺汤其加减药物不少于原方组成的2/3，不限药物用量、剂型等；对照组采用与治疗组一致的西医常规治疗。4) 结局指标：包括临床总有效率、肺功能指标FEV1%、FEV1/FVC%；免疫功能指标IgA、IgM、IgG、CD4+、CD8+。

2.3. 文献筛选及资料提取

由经培训后的两名成员(张春晓和袁星与)分别独立进行文献筛选，如在筛选过程中出现分歧，则与第三个成员共同讨论和分析文献是否纳入。采用Excel软件建立对应表格，对符合的纳入文献进行资料提取(包括第一作者姓名、文献的题目、发表年份、干预措施与时间、结局指标等内容)。

2.4. 质量评价

参考偏倚风险评估工具Cochrane系统评价手册5.4.1对RCTs进行评估：1) 随机分配序列的生成；2) 随访分配方案的隐藏；3) 是否实施盲法；4) 结果数据是否完整；5) 选择性报告研究结果；6) 其他偏倚风险来源。通过对上述6项逐一评价，做出风险低、高与不清楚的判断。

2.5. 统计分析

采用Cochrane提供的RevMan 5.3软件进行分析，绘制漏斗图，偏倚风险图，各项森林图等。计数资料如临床有效率用比值比(OR)进行分析；计量资料如FEV1%、FEV1/FVC、免疫功能指标均用均数差(MD)进行分析。以上两者均以效应值及其95%可信区间(CI)表示，计量单位不同时采用标准化均数差SMD及95%CI表示。各项研究之间的异质性分析采用$I^2$ 检验，若(P > 0.01, $I^2$ < 50%)则无异质性，采用固定效应模型；若(P < 0.01, $I^2$ > 50%)则存在异质性，就需采用随机效应模型；若研究纳入文献的异质性过大，可采用亚组分析或敏感性分析；发表偏倚采用漏斗图绘制。

3. 结果

3.1. 文献筛选结果

Figure 1. Flowchart of the screening and inclusion of literature

图1. 筛选纳入文献流程图

借助知网、万方、维普、PubMed、Cochrane Library、Web of Science等数据库共检索出相关文献308篇。排除重复103篇，阅读题目及摘要后剔除文献173篇，包括非RCT研究、存在与主题及干预措施不符、动物实验类、文献综述类等，进一步览阅全文后排除文献18篇，最终纳入13篇，见图1。

经筛选本研究终纳入13篇文献[6]-[18]，共计1184例患者，包括对照组587例，试验组597例。其中样本量最大为138例，最小为70例。见表1。

Table 1. Basic characteristics of the included literature

表1. 纳入文献的基本特征

纳入文献	样本量		年龄		干预措施		疗程/周	结局指标
	试验组	对照组	试验组	对照组	试验组	对照组
刘文兵2015	45	45	65.8 ± 10.2	67.3 ± 4.3	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	12	①②③④⑤⑥⑦
简永平 2016	39	39	64.5 ± 4.9	62.3 ± 5.4	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	8	①②③④⑤⑥⑦
莫国裕 2019	40	40	63.29 ± 4.08	66.12 ± 4.76	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	12	⑥⑦
周晔 2017	41	41	59.42 ± 3.57	59.51 ± 3.59	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	12	①②⑧
刘颖 2018	44	35	64.02 ± 10.45	63.15 ± 11.02	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	8	①②
杨丽杰 2018	35	35	58.41 ± 10.37	56.73 ± 9.36	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	8	②③④⑤
王亚磊2018	69	69	46.58 ± 10.23	47.23 ± 9.64	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	12	③⑤⑧
朱玉侠2022	43	43	52~80	52~80	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	4	②⑧
张雨星 2022	50	50	66.52 ± 6.91	67.01 ± 6.56	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	12	②③⑤⑧
王保爱 2023	45	45	65.5 ± 3.9	60.30 ± 3.4	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	8	②③④⑤⑥⑦⑧
叶云 2023	68	68	60.34 ± 4.17	60.23 ± 4.05	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	8	①②③④⑤⑧
刘娟 2020	40	40	65.3 ± 4.4	64.5 ± 4.2	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	4	②③⑤⑧
阎岩 2020	38	37	59.38 ± 6.3	59.15 ± 6.42	平喘固本汤合补肺汤 + 常规西医治疗	常规西医治疗	8	①⑧

注：①：FEV1占预计值百分比(%)；②：FEV1/FVC (%)；③：IgA；④：IgM；⑤：IgG；⑥：CD4+；⑦：CD8+；⑧：临床疗效。

3.2. 纳入文献的质量评价

本研究报告对最终纳入的13篇RCT采用ReviewManager 5.3软件进行质量评估：7项[6] [8] [9] [11] [12] [16] [17]研究为随机数字表法；5项研究[7] [10] [13] [14] [18]仅提及随机，未报道随机方法；1项研究[15]未提及序列产生的信息；所有研究的分配隐藏方案及盲法均未报道；所有研究的失访及退出均未报告。见图2、图3。

Figure 2. Funnel plot of included literature

图2. 纳入文献偏移图

Figure 3. Quality assessment of included literature

图3. 纳入文献质量评价

3.3. Meta分析结果

3.3.1. 临床治疗总有效率

共有8篇文献[9] [12]-[18]报告了临床治疗总有效率数据，标准判定均参照《中药新药临床研究指导原则》[19]。异质性检验结果($I^2$ = $0\%$ , $P$ $=$ $0.56$ )，采用固定效应模型进行数据整合，效应量结果显示[$OR=$ $4.42$ , $95\%$ $CI$ $\left(2.76,7.08\right)$ ]，且差异有统计学意义($P$ < $0.0001$ )，可以认为平喘固本汤合补肺汤联合西药疗效优于单纯西药组。见图4。

Figure 4. Forest plot of the total clinical effective rate

图4. 临床总有效率森林图

3.3.2. FEV1占预计值百分比(%)

共有6篇文献[6] [7] [9] [10] [16] [18]报告了FEV1%的数据，各项研究异质性检验结果显示($I^2$ $=$ $0\%$ , $P$ $=$ $0.43$ )显示具有同质性，故选固定效应模型数据进行分析合并效应量为$MD=4.88$ , $95\%$ $CI$ $\left(3.39,6.37\right)$ , $P$ < $0.0001$ ，结果有统计学意义。提示平喘固本汤合补肺汤联合西医治疗组对FEV1/FVC的改善优于西医治疗。见图5。

Figure 5. Forest plot of the percentage of predicted FEV1 (%)

图5. FEV1占预计值百分比(%)森林图

3.3.3. FEV1/FVC%

共有10篇文献[6] [7] [9] [10] [11] [13]-[17]报告了治疗前后的FEV1/FVC%，数据分析显示$P$ < $0.00001$ ，$I^2$ $=$ $93\%$ ，表明各研究间异质性较大，见图6(a)。逐次剔除不同研究后对剩余的研究数据重新分析，发现王保爱2023、刘娟2020的数据对结果产生较大影响，因此剔除这两项数据研究。最终纳入剩余的8项研究数据进行分析，结果为($P$ $=$ $0.04$ , $I^2$ = $52\%$ )，说明各研究之间仍存在中等程度异质性，遂采用随机效应模型合并效应量为$MD=4.58$ ，$95\%$ $CI$ $\left(2.94,6.21\right)$ ，$P$ < $0.00001$ ，提示有统计学意义。说明采用平喘固本汤合补肺汤联合西药治疗对改善患者的FEV1/FVC%值胜过仅使用西药治疗。见图6(b)。由于剔除后纳入研究的数目 < 10，故不做漏斗图分析。

(a)

(b)

Figure 6. (a) Forest plot of FEV1/FVC%; (b) Forest plot of FEV1/FVC%

图6. (a) FEV1/FVC%森林图；(b) FEV1/FVC%森林图

3.3.4. 免疫功能指标

血清免疫球蛋白IgA值：共8篇文献[6] [7] [11] [12] [14]-[17]报告了IgA值。进行异质性检验，显示($P$ < $0.00001$ , $I^2$ $=$ $90\%$ )结果异质性较高，采用随机效应模型，合并效应量为$MD=0.50$ ，$95\%$ $CI$ $\left(0.39,0.61\right)$ $P$ < $0.00001$ ，结果具有统计学意义。提示平喘固本汤合补肺汤改善机体免疫力优于西药组。见图7。

Figure 7. Forest plot of immunoglobulin IgA

图7. 免疫球蛋白IgA森林图

血清免疫球蛋白IgM值：有5篇文献[6] [7] [11] [15] [16]报告了IgM值。其异质性检验结果$I^2$ $=$ $70\%$ ，合并后各研究之间异质性较高，均采用随机效应模型分析合并后获得效应量为$MD=0.28$ ，$95\%$ $CI$ $\left(0.23,0.32\right)$ ，$P$ < $0.00001$ ，提示有统计学意义。说明采用平喘固本汤合补肺汤联合西药治疗对血清免疫球蛋白IgM值的改善优于西药组。见图8。

Figure 8. Forest plot of immunoglobulin IgM

图8. 免疫球蛋白IgM森林图

血清免疫球蛋白IgG值：共有8篇文献[6] [7] [11] [12] [14]-[17]报告了IgG值。异质性检验显示$I^2$ $=$ $64\%$ ，说明合并后各研究之间异质性程度较高，采用随机效应模型进行分析合并后获得效应量为$MD=1.45$ ，$95\%$ $CI$ $\left(1.14,1.77\right)$ ，$P$ < $0.00001$ ，提示有统计学意义。说明平喘固本汤合补肺汤联合西药治疗对血清免疫球蛋白IgG值的改善优于西药组。见图9。

Figure 9. Forest plot of immunoglobulin IgG

图9. 免疫球蛋白IgG森林图

T淋巴细胞亚群CD4+值：只有4项文献[6]-[8] [15]报告治疗前后的CD4+。异质性检验显示$I^2$ $=$ $47\%$ ，提示各项研究间中度异质性，采用固定效应模型合并效应量$MD=104.34$ ，$95\%$ $CI$ $\left(86.10,122.58\right)$ ，且$P$ < $0.00001$ ，具有统计学意义，说明采用平喘固本汤合补肺汤联合西药治疗对CD4+值的改善优于西药组。见图10。

Figure 10. Forest plot of CD4+

图10. CD4+森林图

T淋巴细胞亚群CD8+值：有4篇文献[6]-[8] [15]报告了治疗前后CD8+值。异质性检验结果显示($P$ $=$ $0.85$ , $I^2$ = $0\%$ )，采用固定效应模型，合并效应量为$MD=$ $-71.36$ ，$95\%$ $CI$ $\left(-95.46,-47.25\right)$ ，$P$ < $0.00001$ ，提示有统计学意义，说明采用平喘固本汤合补肺汤联合西药治疗对CD8+值的改善优于西药组。图11。

Figure 11. CD8+ forest diagram

图11. CD8+森林图

3.4. 不良反应分析

纳入的所有研究中只有2项[7] [16]文献临床试验表明治疗过程中两组患者均未出现明显的不良反应；有１项[15]文献研究提及在临床试验治疗期间对照组3例、试验组1例患者出现下肢沉重的不良反应；剩余文献研究无不良反应的描述。综上说明平喘固本汤合补肺汤联合西药治疗可降低不良反应发生率。但由于纳入研究数量较少，此结论尚缺乏可靠性。

3.5. 敏感性分析

当剔除王保爱[15]、刘娟[17]等的研究后，肺功能结局指标FEV1/FVC%的组间异质性降低[$MD=0.50$ , $95\%$ $CI$ $\left(0.39,0.61\right)$ ] ($P$ < $0.0001$ )。对比纳入文献发现王保爱[15]、刘娟[17]的研究样本量较小，且纳入患者平均年龄较大，可能是导致合并肺功能结局指标时异质性较大的原因。

3.6. 发表偏倚分析

共纳入13项[6]-[18]文献研究，其中8篇[8] [11]-[17]报道临床疗效，绘制漏斗图研究是否存在发表偏倚。Begg偏倚检验显示P > 0.05，漏斗图基本对称表明选择纳入的8篇文献发表偏倚较小，数据结果较可靠。见图12。

Figure 12. Funnel diagram of clinical efficacy

图12. 临床疗效漏斗图

4. 讨论

COPD是临床常见呼吸系统疾病，发病率和死亡率逐年升高，治疗该病关键在于缓解病情、提高生活质量、延长寿命[20]。大多慢阻肺患者长期处于稳定期，但病情不断发展，生活质量急剧下降，因此改善COPD患者症状是有必要的。中医药在此方面发挥重要作用，对症中药方剂联合西医常规治疗提高了慢阻肺的临床疗效。

本研究通过对13篇纳入文献的Meta分析，采用中西医结合治疗方案的RCT，结果显示在临床疗效方面，平喘固本汤合补肺汤联合西医治疗可以提高COPD临床有效率。慢阻肺临床会出现反复咳嗽、咳痰且随着肺功能减退出现进行性的呼吸困难，不仅治疗周期长，且易反复发作，终致呼吸循环功能降低，平喘固本汤合补肺汤联合西医治疗可改善肺功能情况，缓解患者通气障碍。有研究发现[21] [22] COPD患者均伴T淋巴细胞各亚群失衡状况，致使患者气道一直处于炎症状态，对CD4+、CD8+产生影响，并在气道中激活各类炎性介质，对肺部结构造成损伤，患者免疫功能也随之受到损害，平喘固本汤合补肺汤联合西医治疗在对T淋巴细胞、CD4+和CD8+免疫功能具有改善作用，增强白细胞及血清IgA、IgG、IgM表达，增强患者机体免疫功能，从而影响疾病进程。

本研究存在的局限如下：1) 纳入文献各研究之间存在一定的异质性，可能与样本量过少有关，疗程时间、病程时间的长短也对结果造成一定影响；2) 纳入文献中，报告肺功能结局指标各有差异，对数据的选择造成一定影响，使得该指标纳入研究较少；3) 纳入文献研究缺乏远期疗效的观察及随访；4) 纳入研究中仅有1项报道了不良反应，其他未作安全性报道，因此安全性的探究还需加强。

综上所述，本研究系统评价平喘固本汤合补肺汤对COPD患者临床有效率的提高、肺功能和免疫功能的改善，表明中西医联合治疗比单纯西医常规治疗有一定的发展优势，但仍需开展多中心、大样本量、方法学严谨的高质量研究为COPD中西医治疗提供可靠的证据支持。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

基金项目

国家自然科学基金项目(No.81673900)。

NOTES

^*通讯作者。