子宫颈浸润性产黏液性癌1例并文献复习

Invasive Stratified Mucin-Producing Carcinoma: A Case Report and Literature Review

摘要: 宫颈浸润性复层产黏液性癌(ISMC)是一种罕见的宫颈恶性肿瘤。世界卫生组织(WHO)于2020年在女性生殖系统子宫颈肿瘤分类中将其划分为与HPV相关的侵袭性腺癌。由于其发病率较低，对其认识十分有限。文章报道了1例ISMC，对其临床特征、病理结果、免疫表型、治疗及预后进行回顾性分析，并复习相关文献进行总结，为其临床诊治提供帮助。

Abstract: Invasive stratified mucin-producing carcinoma is a new subtype with special morphology and immunophenotype that occurs in the cervix. In 2020, the World Health Organization (WHO) classified it as an HPV-related invasive adenocarcinoma in the classification of cervical tumors in the female reproductive system. Due to its low incidence rate, understanding of it is very limited. In this study, we report a case of cervical tumor with an ISMC component, analyze its clinical diagnosis and treatment process, and review the related literature in order to improve clinicians’ understanding and awareness of this disease.

1. 引言

浸润性复层产黏液性癌(Invasive Stratified Mucin-Producing Carcinoma, ISMC)是发生于宫颈部位的特殊形态及免疫表型的新亚型，目前国内外有关的文献报道较少，且缺乏大宗的数据研究。本文针对其临床诊疗过程进行分析，并回顾相关文献，为了解该类疾病的临床特点、指导临床诊治提供帮助。

2. 病例报告

患者青年女性，43岁，因“发现宫颈病变伴HPV感染4月”就诊，专科查体未见异常。HPV18、52、58型阳性；LCT提示：高级别鳞状上皮内病变；阴道镜活检病理示：宫颈呈高级别鳞状上皮内病变(HSIL/CIN 2级)并累及腺体；另见部分产黏液的复层上皮内病变(SMILE)，(ECC)产黏液的复层上皮内病变(SMILE)。遂于我院行宫颈锥切术加分段诊刮术。术后病理：HPV相关性宫颈腺癌，大部分为浸润性复层产黏液性癌(ISMC亚型)，局灶为肠型形态；silva分型：C型，镜下范围1.2 × 0.9 cm，间质浸润深度约0.5 cm，(宫颈2、3点)距基底切缘 < 1 mm，均未累及宫颈内口及外口切缘。(锥切宫颈5点、8点~10点)局灶区域见HPV相关性原位腺癌，以复层产黏液的上皮内病变为主，均未累及宫颈内口、外口及基底切缘。免疫组化染色采用全自动免疫组化仪EnVision两步法，具体操作步骤及判读标准均按照试剂盒说明书、科室质量控制标准及全自动免疫组织化学标准操作流程进行。制片后，由2位病理医师进行观察并对每张切片进行判读，并进行网状纤维染色及粘蛋白卡红染色(PAS)特殊染色。结果显示：p16(+)见图1，p63部分(+)；特殊染色结果：网状纤维染色示基底膜灶性缺失，粘蛋白卡红染色(+)见图2。临床分期：IBI期。于2月后行达芬奇下广泛子宫切除术 + 双侧附件切除术 + 盆腔淋巴结清扫术 + 前哨淋巴结示踪。术后病理示：宫颈经全部取材，未见确切肿瘤残留，阴道壁断端及双侧宫旁组织未见肿瘤累及，送检淋巴结内均未见肿瘤累及。免疫组化结果：p16(−)。术后定期复查，随访26个月未复发。

Figure 1. p16 strongly (+) in ISMC tumor cells

图1. p16在ISMC肿瘤细胞呈弥漫强阳性表达

Figure 2. Intracytoplasmic mucicarmine staining positivity

图2. 胞质内黏液卡红染色呈阳性

3. 讨论

浸润性复层产黏液性癌(Invasive Stratified Mucin-Producing Carcinoma, ISMC)是具有独特组织学类型的浸润性癌，在2016年由Lastra等[1]报道并命名。2018国际子宫颈腺癌标准与分类(International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification, IEACC)与WHO最新版女性生殖系统子宫颈肿瘤分类中都已明确将之列为人乳头状瘤病毒(Human Papilloma Virus, HPV)相关的腺癌亚型[2] [3]。该类型浸润癌在组织学上与子宫颈产生粘蛋白的复层上皮内病变(Stratified Mucin-Producing Intraepithelial Lesion, SMILE)形态相似，均表现为肿瘤细胞实性巢团状，癌巢中弥漫性分布产黏液细胞等特征，且都是来源于子宫颈转化区储备细胞的罕见病变，在年龄上符合子宫颈原位腺癌发展为浸润性腺癌的进展历程，发病过程均与高危型HPV感染有关，因此SMILE被认为是ISMC的原位癌形式[1] [4] [5]。

依据现有数据，患者发病年龄段为29~68岁，平均年龄47.94岁，中位年龄47岁。大多数患者表现为阴道出血就诊，专科查体多无明显异常。有文献报道指出，SMILE、ISMC病变与高危型HPV感染密切相关[4] [6]，多数SMILE、ISMC表现为高危型HPV-18阳性[7]。本例患者43岁，因发现宫颈病变就诊，为多种高危型HPV病毒感染，与既往报道相符。目前尚未见文献明确报道ISMC的细胞学特征，但细胞学上往往能发现异常的细胞形态，首诊时多数细胞学往往报告为意义不明的非典型鳞状细胞(ASC-US)、非典型腺细胞(AGC)、非典型鳞状上皮细胞、不除外高级别鳞状上皮内病变(ASC-H)、高度鳞状上皮内病变(HSIL)、原位腺癌等[8]。

ISMC组织学特征是浸润性复层上皮细胞巢，全层细胞均含有黏液，常具有HPV相关性腺癌所特有的邻近腔面的核分裂象和位于腺管基底区域的凋亡小体[1]，ISMC成分可为单一型，也可以与其他类型的HPV相关性腺癌或者鳞状细胞癌混合存在[9] [10]。Hodgson等[11]发现，与普通型宫颈腺癌相比，ISMC更多表现为弥漫性、破坏性的间质浸润方式(Silva模式C)。在免疫表型特征上，ISMC与SMILE具有高度相似性，肿瘤细胞P16、CK7、癌胚抗原往往弥漫强阳性，Ki67较高。P40、P63多阴性或仅局灶基底细胞阳性，CK5/6阴性或者局灶弱阳性[1] [10] [12] [13]。PAS染色和黏液染色可显示肿瘤细胞胞质中的黏液[1] [12] [13]。

在治疗方面，由于研究病例数过少，目前尚无统一的治疗标准，临床上一般与其他浸润性宫颈癌的治疗方式相似，根据临床的分期，采取手术切除为主，辅助放疗、化疗和/或生物治疗等。预后因缺乏大宗数据的研究，也无相关的流行病学研究。其主要和肿瘤的临床分期密切相关，影响预后的因素包括肿瘤大小、肿瘤浸润深度、脉管有无癌栓、淋巴结转移情况及是否发生远处转移等[14]。但在文献报道的随访中，有5例因疾病进展死亡，4例出现复发或转移(如肺转移、输尿管转移)；另有1例临床表现为快速进展的腹水、可疑腺癌就诊，该例起病急促、凶险，且预后较差，患者在短期内死亡[1] [7] [10]。上述均表明子宫颈ISMC具有侵袭进展的生物学行为。在分子表达层面，ISMC中存在EMT相关转录因子(Snail和Twist)及细胞程序性死亡–配体1 (PD-L1)的过表达，也检测到PALB2、MET、STK11等基因突变，进一步证实了ISMC相对于其他类型宫颈癌更具有侵袭性的生物学行为和不良预后，更易发生淋巴结转移和远处转移。[15] [16]。

本例患者阴道镜检查的镜下结果不满意，子宫颈活检病理提示CIN II级，部分呈SMILE，行宫颈管搔刮术，病理结果为SMILE。由于ISMC和SMILE细胞核具有非典型性，免疫组化在确诊中起到决定性作用，因此会出现术前与术后病理不一致的情况[17]。又因术前活检取材较浅，故术前活检的病理浸润深度未能真实反映实际浸润深度，因此患者先行宫颈锥切手术，术后病理证实为宫颈癌ISMC亚型，局灶为肠型形态，silva分型：C型，依据子宫颈癌FIGO 2018年手术分期系统，该患者肿瘤细胞间质浸润深度达5 mm，癌灶最大经线小于2 cm，诊断IB1期。免疫组化示p16(+)，反应疾病进展过程与HPV感染相关；粘蛋白卡红染色阳性，具备宫颈腺癌特征。在锥切病理汇总，可以观察到SMILE与ISMC同时存在，为证明二者关系提供有力证据。2月后，患者进行达芬奇下广泛子宫切除术 + 双侧附件切除术 + 盆腔淋巴结清扫术 + 前哨淋巴结示踪，术后病理均未见确切肿瘤残留。患者临床表现良好，随访26个月，复查结果均未见复发与转移。

4. 总结

ISMC是一种具有独特病理组织学特征和免疫表型的宫颈浸润性腺癌亚型，其发病机制目前尚不明确，发病过程与高危型HPV感染有关，诊断需结合免疫表型及特殊染色，并需要与多种类型肿瘤进行鉴别。该病预后较差，主要和肿瘤的临床分期密切相关，需要提高临床医师对该病的认识，加强早期诊断和治疗。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。