IP-10与PWH的相关性研究进展

Research Progress in the Correlation between IP-10 and PWH

摘要: 虽然目前公认抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)可以延长HIV感染者(People with HIV, PWH)生存时间及改善生活质量，但持续存在的免疫激活将导致HIV相关非AIDS并发症的进一步发生。γ-干扰素诱导蛋10 (interferon gamma-induced protein 10, IP-10)是一种或在免疫系统中发挥着关键作用的炎症趋化因子，目前在国内外的PWH研究中得到广泛关注。

Abstract: It is now well established that antiretroviral therapy (ART) can prolong the survival time and improve the quality of life of people with HIV (PWH), but persistent immune activation remains a significant concern, leading to the further development of HIV-related non-AIDS complications. Interferon gamma-induced protein 10 (IP-10), an inflammatory chemokine that plays a crucial role in the immune system, has garnered considerable attention in both domestic and international research on PWH.

1. 引言

人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)引起艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)。自从1981年发现AIDS至今，它仍威胁着人类健康，是全球最重要的公共卫生问题之一。HIV主要侵犯人体的免疫系统，包括CD4⁺T淋巴细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞等，主要表现为CD4⁺T淋巴细胞数量不断减少，最终导致人体细胞免疫功能缺陷，引起各种机会性感染和肿瘤的发生。此外，HIV感染也会导致心血管疾病、骨病、肾病和肝功能不全等疾病的发病风险增加。

目前ART是全球公认治疗AIDS最有效的方法，很大程度上延缓了PWH的疾病进展。绝大多数的PWH在经过ART后，HIV所引发的免疫异常改变能恢复至正常或接近正常水平，即达到免疫重建(immunological responder, IR)，但仍有部分患者即使达到病毒学抑制，CD4⁺T淋巴细胞计数仍恢复不佳，这些患者被称为免疫无应答者(immunological non responder, INR)。CD4⁺T淋巴细胞数量与HIV病毒载量是病程进展的重要预测指标。

IP-10也称CXCL10，是由多种细胞产生的炎症趋化因子，在免疫系统中发挥着关键作用，可趋化和激活包括中性粒细胞、T淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突细胞等多种的免疫细胞，从而促进炎症反应和免疫反应。有越来越多的研究表明了IP-10对PWH的重要性，它动态表达于PWH病程中，在不同疾病状态有不同的表现。通过研究IP-10在PWH不同疾病状态及不同人群的表达特征与作用机制，可能为HIV感染的进一步诊治提供突破性的价值。

2. IP-10在PWH病程中的表达变化

感染早期：不仅在与未感染HIV的健康人相比，HIV感染患者早期阶段，IP-10的表达有显著升高[1]-[3]，且在HIV感染的第一个月有显著的过表达，虽在接下来的四个月有下降趋势，但也仍保持过表达状态[3]。一项纵向研究也表明相比于之前的未感染状态，在感染HIV后的患者初期IP-10也有显著升高[4]。也有研究表明在感染早期开始ART比较晚起始的患者IP-10增加的趋势显著，与未感染HIV的参与者相比IP-10也有升高的趋势，但不显著[5]。这些研究都表明IP-10在HIV感染早期水平明显上升。

感染慢性期：慢性HIV感染者血浆中的IP-10水平与疾病进展指标如CD4⁺T细胞计数、病毒载量等密切相关。有研究表明未行ART治疗的患者比起未感染HIV的人，IP-10有显著的升高，且与CD4细胞计数呈正相关，与病毒载量呈负相关[6]。进一步根据CD4⁺T细胞数量是否<350 cells/μL和病毒载量LogVL是否>4将患者分为两组，发现CD4⁺T细胞少和病毒载量高的患者IP-10浓度显著升高[7]。一项对撒哈拉沙漠以南的非洲地区的研究表明艾滋病晚期，即CD4⁺T细胞计数 < 200 cell/mm³的患者有更高的死亡率，而IP-10能独立增加死亡率[8]。

上述现象表明IP-10水平在不同的疾病状态下有着不同的表现，且与预后相关，而这些表现可能与患者不同疾病状态下的炎症反应水平相关。相比于CD4⁺T细胞计数、病毒载量这些HIV感染监测指标，IP-10的检测更为方便，我们或许可以通过对IP-10的监控更好地把控病程。但目前的研究对象分类标准比较杂乱，尚缺乏更多的数据支持，具体的变化规律仍需要更多的研究进一步探索。

3. IP-10作为疾病标志物的价值

生物标志物被广泛应用于各种疾病中，用于疾病的诊断、治疗与预后中。如果找到一种生物标志物能替代现有PLWH的诊治过程乃至预后的监测指标，那将实现更有效的医疗资源分配。

有研究表明IP-10水平可以作为急性HIV感染的筛查工具，可以将急性PWH与其他发热患者区分开来[9]。虽然IP-10不能作为单独的诊断测试，但它是一种排除HIV感染的强大筛查工具。且早期HIV患者的IP-10水平被证明与CD4⁺T细胞水平和病毒复制密切相关，与更昂贵的病毒载量测试相比，在监测病毒血症变化和对抗逆转录病毒治疗的反应方面，IP-10水平可能是一种替代或支持标记[1]。

IP-10也被认为是可作为疾病进展的标志物[7]。在未行ART治疗的患者中，基线IP-10水平与未来一年的CD4⁺T细胞占比呈负相关，与基线VL直接相关[2]，且ART期间的患者高IP-10浓度和低病毒载量水平也有显著的相关性[10]。CD4⁺T细胞计数和血浆病毒载量水平仍然是病程进展的最强相关性因素。IP-10是毒载量监测的潜在标志。

有效的ART治疗是要保证病毒学抑制，而HIV-RNA检验是评估是否达到病毒学抑制的金标准。有研究表明不论是在开始ART治疗后的一年中抑或是一年后的时间中，IP-10可以作为病毒载量的替代标记物[11] [12]。在资源有限的情况下用IP-10筛选需要进行病毒载量检测的患者，这将更便携且节约更多的医疗成本。

上述研究探讨了IP-10在PWH病程中作为疾病标志物的情况，它在诊断、病情检测中都有一定的价值。但IP-10的作用机制较为复杂，影响因素较多，作为生物标志物缺乏一定的准确性，目前的研究结果表明更多的是作为筛查及潜在标记。在成为一个成熟的疾病标志物方面仍需要更多的探讨。

4. PWH中IP-10的作用机制

IP-10通过多种途径作用于PWH。进一步研究IP-10的作用机制或许在PWH诊断及治疗中能提供新思路，实现新的突破。

有研究表明在未行ART治疗的患者中，miR-21能降低单核细胞IP-10的表达，而IFN刺激基因-15 (ISG15)能提高巨噬细胞IP-10的表达，削弱miR-21在巨噬细胞中对IP-10的调节[7]。来自乌干达的一个对不同表型的CD4⁺T细胞群体的研究表明活化的PD-1⁺ CD4⁺T细胞是抗逆转录病毒治疗后免疫恢复不良的预测因子，可能代表HIV储存库的一个短期组成部分。而血浆中IP-10与这类细胞的水平直接相关[13]。自然杀伤细胞(NK细胞)在HIV感染过程中也发挥了一定的作用，有研究发现在HIV感染期间，IP-10抑制NK细胞的功能，且使用IP-10单抗能让NK细胞功能较前增强[14]。IP-10阻断可能是一种控制和功能性治愈HIV的新治疗策略。也有研究表明IP-10能刺激cofilin激活从而促进记忆性CD4⁺T细胞的潜伏性HIV感染，对HIV储存库的建立起着重要的作用[15]。靶向治疗IP-10是消除潜伏性HIV感染的潜在策略。

上述研究虽对IP-10在PWH中的作用机制有一定的阐述，但较为零散，不能全面的说明。进一步了解IP-10的作用机制有助于我们更了解它在病程中的变化原因，为它作为疾病标志物提供更深层次的依据，并为进一步的治疗提供新思路。

5. 特殊人群的表现

有研究表明血浆IP-10在INR中升高，并与2年后的低CD4计数有关[16]。也有研究表明与IR相比相比，INR表现出更多的活化单核细胞，特别是树突状细胞。单核细胞中HIV特异性IP-10的高水平表达可能预示着未来CD4⁺细胞的恢复不佳，且在基线CD4⁺细胞数为300 cell/mL或更少的INR中，这种相关性甚至更强[17]。虽然目前对INR与IR的定义尚无得到完全的统一，但上述研究都表明了IP-10对于INR有着密切的关系。

HIV精英控制者(HIV elite controllers, ECs)与HIV阴性人群具有相似的IP-10特征[18]，这说明IP-10在识别HIV ECs有一定的潜力。感染HIV的妇女(WLHA)高危HPV感染和宫颈上皮内瘤变的患病率增加，患宫颈癌的风险也更高。IP-10在有上述妇科疾病的WLHA中显著低于无上述妇科疾病的女性[19]。也有研究表明在HIV感染早期精液HIV-DNA载量与血浆IP-10水平正相关[20]。而宫颈阴道灌洗液中的包括IP-10在内的炎症因子持续的升高预示着感染艾滋病毒的风险明显更高[21]。这些研究表明IP-10在不同的人群中也有其特点。

IP-10在PWH中的特殊人群也有不同的表现，可能与这些患者自身免疫特质、不同的炎症状态及合并的疾病等相关。尚需要更多的研究探索其背后的机制，通过对PWH中特殊人群的进一步探索，可能为HIV感染更精细的诊治提供一定的价值。

6. 关于IP-10探索

虽然目前相关性的研究虽然已经取得了一定进展，但仍面临诸多难点和挑战。总体而言，IP-10在PWH的诊断、治疗和预后的应用方面都有着重要价值，但鉴于个体差异以及其作用机制的复杂性，往往需要结合其他传统的诊断、治疗和预后指标来综合运用，以提高准确性和可靠性。在人体这个复杂的内环境中，IP-10的表达及作用并非孤立存在，这还需要我们进一步的探究。

NOTES

^*通讯作者。