环孢素A治疗自身免疫性疾病的疗效和安全性系统评价

Systematic Evaluation of the Efficacy and Safety of Cyclosporin A in the Treatment of Autoimmune Diseases

摘要: 目的：综合分析并比较CsA治疗AIDs的疗效及安全性，以期为临床使用CsA治疗AIDs提供一定的参考依据。方法：采用主题词结合自由词的方式检索，检索知网、万方、维普、the Cochrane Library、PubMed、FMJS数据库，搜索有关CsA治疗AIDs的随机对照试验，时限为从建库至2024年12月24日，采用RevMan 5.4.1及Stata 15.1软件进行Meta分析和发表偏倚检验。结果：本研究共纳入45篇文献。分析结果显示，CsA组治疗AIDs提高临床总有效率(P < 0.00001)，升高HGB (P < 0.00001)、WBC (P < 0.00001)、PLT (P < 0.00001)，多毛发生率(P = 0.01)与牙龈增生发生率(P < 0.00001)方面与对照组相比，差异具有统计学意义；CsA组降低UTP (g/24h) (P = 0.46)和Scr (P = 0.38)，震颤(P = 0.42)、肝功能损伤(P = 0.73)、肾功能损伤(P = 0.27)与血压升高发生率(P = 0.77)与对照组相比，差异无统计学意义。结论：CsA治疗AIDs在提高临床总有效率，升高HGB、WBC及PLT方面优于对照组，降低UTP (g/24h)与Scr效果不明显，虽然不良反应中多毛与牙龈增生症状发生率略高，但停药后可缓解，具有一定的安全性。

Abstract: Objective: To comprehensively analyze and compare the efficacy and safety of CsA in the treatment of autoimmune diseases (AIDs), in order to provide a reference basis for the clinical use of CsA in the treatment of AIDs. Methods: A subject term combined with free word search was used to search CNKI, Wanfang, VIP, the Cochrane Library, PubMed, and FMJS databases for randomized controlled trials of CsA for AIDs, with a timeframe from the establishment of the database to December 24, 2024. RevMan 5.4.1 and Stata 15.1 software were used for the Meta-analysis and publication bias test. Results: A total of 45 studies were included in this study. The results of the analysis showed that the CsA group treated AIDs to improve the overall clinical effectiveness rate (P < 0.00001), elevated HGB (P < 0.00001), WBC (P < 0.00001), PLT (P < 0.00001), and the incidence of hirsutism (P = 0.01) and gingival hyperplasia (P < 0.00001) were statistically significant compared with the control group. The CsA group reduced UTP (g/24h) (P = 0.46) and Scr (P = 0.38), and the differences in tremor (P = 0.42), hepatic impairment (P = 0.73), renal impairment (P = 0.27), and the incidence of elevated blood pressure (P = 0.77) were not statistically significant compared with the control group. Conclusion: CsA treatment of AIDs was superior to the control group in improving the overall clinical efficacy rate, elevating HGB, WBC, and PLT. The effect of reducing UTP (g/24h) and Scr was not obvious. Although the incidence of hirsutism and gingival hyperplasia symptoms in adverse effects was slightly higher, these symptoms could be relieved after stopping the drug, indicating a certain degree of safety.

1. 引言

自身免疫性疾病(Autoimmune diseases, AIDs)是一种以慢性炎症和多系统参与为特征，由于免疫系统识别自我和非自我的失调，导致免疫介导对机体自身组织和器官的攻击而引起的临床异质性疾病[1]。全球约有7.6%至9.4%的人口患有各种类型的AIDs，呈逐年上升趋势，目前尚不能被彻底治愈[2]。钙调磷酸酶抑制剂环孢素A (Cyclosporine, CsA)是免疫抑制剂药物中治疗AIDs的佼佼者[3]。CsA在体内进入T细胞后，与钙调磷酸酶结合，阻止钙调神经磷酸酶介导的活化T细胞核因子(NFAT)家族成员去磷酸化，从而抑制NFAT核易位，导致白细胞介素(IL)-2和IL-4 (主要T细胞生长因子)转录抑制，阻碍T细胞激活。此外，CsA还通过抑制有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径和抑制炎症因子释放，阻止抗原提呈细胞活化后机体免疫系统的上调，调节免疫系统，增强机体免疫功能[4] [5]。目前，CsA除用于各类实体器官移植术后，还应用于各种自身免疫性疾病(Autoimmune diseases, AIDs)如肾病综合征(Nephrotic syndrome, NS)、再生障碍性贫血(Aplastic anemia, AA)等[6]。随着临床CsA广泛使用，其不良反应也越发受重视，其不良反应包括肾毒性、肝毒性、高血压、高血脂、高血糖、多毛，牙龈增生甚至恶性肿瘤等[7] [8]。

目前，CsA在AIDs研究虽然广泛，其疗效和安全性还尚有争议。本研究应用Meta分析方法对现有相关研究成果进行综合分析与总结，为CsA治疗AIDs，特别是NS和AA提供有力证据，同时为临床AIDs治疗方案提供更多参考。

2. 资料与方法

2.1. 文献检索策略

采用主题词结合自由词的方式检索，时限为从建库至2024年12月24日，检索知网、万方、维普、the Cochrane Library、PubMed、FMJS数据库，中文检索为：环孢素A，环孢霉素，环孢素，环孢菌素A，自身免疫性疾病，自身免疫病，再生障碍性贫血，再障，肾病综合征，肾病综合症，肾变病综合征，随机对照，随机对照试验，随机等。

2.2. 文献纳入标准

1) 研究对象：① 符合《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识》中AA的诊断标准；② 临床诊断《安徽省成人肾病综合征分级诊疗指南》为NS的患者；

2) 干预措施：试验组以CsA为基础的治疗方案，对照组应采用另一种免疫疗法或安慰剂治疗，分为：① 雄激素(Androgen)亚组；② 糖皮质激素(Glucocorticoid, GC)亚组；③ 环磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)亚组；④ 来氟米特(Leflunomide, LEF)亚组；⑤ 吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil, MMF)亚组；⑥ 他克莫司(Tacrolimus, TAC)亚组；

3) 各个研究均有明确的治疗时间及终点，药物治疗时间大于6个月。

2.3. 文献排除标准

1) 非RCTs文献，即全文未提及随机，包括：回顾性研究、系统综述、病例报告、Meta分析、动物实验、基础研究等；

2) 重复发表文献、数据有误或存在缺失的文献、不能获取全文的文献；

3) 诊断标准不明确，样本量小于30人的文献。

2.4. 结局指标

① NS：1) 完全缓解(Complete remission, CR)：24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantity, UTP (g/24h)) < 0.3 g或尿蛋白/肌酐(uPCR) < 300 mg/g，肾功能正常，人血白蛋白 > 35 g/L，尿蛋白定性阴性。2) 部分缓解(Partial remission, PR)：UTP (g/24h) > 0.3 g，但<3.5 g；或uPCR在300~3500 mg/g；或UTP (g/24h)比基线水平下降50%且肾功能稳定(血肌酐(Serum creatinine, Scr)较基线水平上升 < 20%)。3) 未缓解(No remission, NR)：UTP (g/24h) > 3.5 g，且下降幅度小于基线水平的50%。4) 复发(Relapse)：经治疗后缓解的患者重新出现UTP (g/24h) > 3.5 g，或uPCR > 3500 mg/g [9]。

② AA：1) SAA的IST疗效标准：CR：HGB > 100 g/L；ANC > 1.5 × 10⁹/L；PLT > 100 × 10⁹/L。PR：脱离成分血输注，不再符合SAA诊断标准。NR：仍满足SAA诊断标准。2) NSAA的IST疗效标准：CR：同SAA疗效标准。PR：脱离成分血输注(若既往输血依赖)，或至少一系细胞数目增加两倍或达正常，或任何一系血细胞基线水平上升：HGB > 30 g/L (如治疗前 < 60 g/L)、ANC > 0.5 × 10⁹/L (如治疗前 < 0.5 × 10⁹/L)、PLT > 20 × 10⁹/L (如治疗前 < 20 × 10⁹/L)。NR：疾病进展，或未能达到上述有效指标[10]。

药品不良反应：本研究选取的不良反应包括：多毛、牙龈增生、震颤、肾功能损伤、肝功能损伤以及血压升高。

① 临床总有效率：(CR + PR)/总病例数 × 100%；② 血液指标：HGB、PLT、WBC；③ 肾功指标：UTP (g/24h)、Scr；④ 不良反应。文献需纳入其中任意的三样。

2.5. 文献筛选与资料统计

1) 文献筛选：由2名研究者分别同时独立进行文献的筛选，首先剔除明显不相关文献及重复文献，再阅读全文根据纳排标准，确认是否纳入。

2) 资料统计：建立纳入文献数据库，统计确定纳入文献的基本特征，包括第一作者、发表年份、偏倚风险评价的关键因素等。若筛选提取过程中遇到意见分歧，则进行讨论或咨询第三方意见。

2.6. 纳入文献的质量评价

由2名研究者分别独立运用Cochrane Handbook 5.1.0版文献质量评价方法对所有纳入的文献进行评价。针对条目，作出“高风险”、“低风险”及“未知风险”的三类判断。

2.7. 统计学方法

采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析，临床疗效评价、不良反应发生率选用危险比(Relative Risk, RR)作为分析统计量；置信区间为 95 %，以P < 0.05为有统计学差异。以I² < 50%选用固定效应模型(Fixed effects model, FEM)，I² > 50%采用随机效应模型(Random effects models, REM)。若纳入文献数量 ≥ 10篇，采用Stata 16软件进行Egger’s检验以分析发表偏倚并进行敏感分析。

3. 结果

3.1. 文献检索及筛选结果

检索上述数据库并汇总相关文献共1872篇，包括中文文献936篇、英文文献936篇，排除文献1827篇，最终纳入文献45篇，文献筛选流程及结果见图1。

Figure 1. Literature screening process and results figure

图1. 文献筛选流程及结果图

3.2. 纳入文献的基本特征

纳入的45篇[11]-[55]文献均以全文形式发表于中英文公开期刊，将文献分为NS，AA两个组，试验组均为以CsA为基础的治疗方案，对照组应采用另一种免疫疗法或安慰剂治疗。对照组按照治疗方案将所有文献分为以下6亚组：① Androgen亚组文献28篇；② GC亚组文献4篇；③ CTX亚组文献4篇；④ LEF亚组文献5篇；⑤ MMF亚组文献2篇；⑥ TAC亚组文献2篇，详细信息见表1和表2。

Table 1. Basic characteristics of AA’s included literature

表1. AA纳入文献的基本特征

纳入 研究	例数	例数(T/C)	性别(男/女)	年龄(岁) (T/C)	疾病	干预措施		治疗 时间	结局 指标	随机
						T	C
石晶	68	34/34	37/31	40.03 ± 4.67	CAA	CsA 4 mg/kg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	随机 数字
2024				39.47 ± 4.58
梁高飞	80	40/40	45/35	32.67 ± 5.39	AA	CsA 4 mg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	随机 摸球
2023				34.61 ± 5.41
郭芳	62	31/31	35/27	38.50 ± 3.10	CAA	CsA 2.3~5 mg/kg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	随机 数字
2023				38.54 ± 3.21
韩忠晶	100	50/50	51/49	40.10 ± 6.20	AA	CsA 5 mg/kg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	信封法
2022				39.40 ± 5.80
曹俊青	96	48/48	57/39	44.92 ± 10.84	CAA	CsA 3~5 mg/kg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	随机 数字
2021				45.61 ± 12.13
姚春玲	61	30/31	34/27	47.06 ± 10.43	CAA	CsA 3~5 mg/kg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	随机
2020				46.50 ± 9.67
尹薇	54	27/27	25/29	47.60 ± 4.20	AA	CsA 3~5 mg/kg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	随机 数字
2020				48.30 ± 4.70
林君	70	35/35	47/23	40.05 ± 10.96	AA	CsA 5 mg/kg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	随机
2019				39.97 ± 9.85
张振江	84	42/42	50/34	40.17 ± 7.65	CAA	CsA 4 mg/kg + 司坦哇醇	司坦哇醇	6个月	①②④	随机 数字
2019				39.62 ± 7.35
曾宪林	30	15/15	15/15	35.56 ± 6.41	AA	CsA 3~6 mg/kg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	就诊 随机
2018				34.62 ± 5.82
肖立成	40	20/20	27/13	43.80 ± 6.30	AA	CsA 3~5 mg/kg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	随机
2017				43.60 ± 6.70
许蕾	98	49/49	57/41	35.21 ± 6.26	AA	CsA 3~5 mg/kg	司坦唑醇	6个月	①②④	随机
2017				35.05 ± 6.12
代萍	118	59/59	69/49	31.39 ± 7.32	AA	CsA 4 mg/kg	司坦唑醇(康力龙)	6个月	①②④	随机
2013				32.52 ± 8.01
徐静文	130	65/65	74/56	无	AA	CsA 4 mg/kg + 司坦唑醇	司坦唑醇	6个月	①②④	随机 数字
2018
耿素红	60	30/30	33/27	7.5 ± 1.1	NSAA	CsA 4 mg/kg	司坦唑醇	6个月	①②④	随机 抽签
2019				7.4 ± 1.0
张艳萍	44	22/22	无	39.00 ± 4.30	AA	CsA 3~5 mg/kg + 康力龙	康力龙	6个月	①②④	随机
2019				38.50 ± 4.20
胡小伟	64	32/32	33/21	36.58 ± 6.67	CAA	CsA 4~6 mg/kg + 康力龙	康力龙	6个月	①②④	随机
2019				35.82 ± 6.34
刘鹏	83	42/41	53/30	35.34 ± 2.52	AA	CsA 3~5 mg/kg + 康力龙	康力龙	6个月	①②④	信封法
2016				35.58 ± 2.12
曾翔	68	34/34	无	34.30 ± 3.10	CAA	CsA 3~5 mg/kg + 康力龙	康力龙	6个月	①②④	就诊 随机
2010				34.70 ± 2.90
方敏	72	36/36	51/21	46.44 ± 2.7	AA	CsA 3~5 mg/kg + 康力龙	康力龙	6个月	①②④	随机 数字
2021				46.38 ± 2.79
孙东明	50	25/25	32/18	38.70 ± 8.42	CAA	CsA 3~5 mg + 康力龙	康力龙2	6个月	①②④	随机 数字
2019				38.38 ± 8.76
王保红(免)	76	38/38	40/36	47.50 ± 3.40	NSAA	CsA 3~5 mg/kg + 十一酸睾酮	十一酸 睾酮	6个月	①②④	随机
2018				38.65 ± 2.60
王保红	82	41/41	43/39	38.70 ± 4.20	AA	CsA 100 mg + 十一酸睾酮	十一酸 睾酮	6个月	①②④	随机
2018				38.20 ± 4.80
梁月娜	120	60/60	72/48	33.20 ± 5.80	CAA	CsA 3~5 mg/kg + 十一酸睾酮	十一酸 睾酮	6个月	①②④	随机 数字
2016				34.20 ± 5.60
娄琳	80	40/40	45/35	48.50 ± 4.40	NSAA	CsA 3~5 mg/kg	十一酸 睾酮	6个月	①②④	随机 数字
2021				48.60 ± 4.30
毛燕	86	43/43	45/41	31.03 ± 2.21	AA	CsA 3 mg/kg + 十一酸睾酮	十一酸 睾酮	6个月	①②④	随机 数字
2022				30.56 ± 2.18
周郁鸿	61	33/28	33/28	34 (5~64)	CAA	CsA 6~8 mg/kg + 雄激素	雄激素	6个月	①②④	随机
2001				32 (11~61)
朱文艳	60	30/30	35/25	36.10 ± 20.0	CAA	CsA 3~5 mg/kg + 丙酸睾酮	丙酸睾酮	6个月	①②④	随机
2009				36.20 ± 19.0

Table 2. Basic characteristics of NS’s included literature

表2. NS纳入文献的基本特征

纳入 研究	例数	例数(T/C)	性别(男/女)	年龄(岁) (T/C)	疾病	干预措施		治疗 时间	结局 指标	随机
						T	C
张驰	80	40/40	53/27	54.23 ± 1.20	NS	CsA 2~3 mg/kg + 泼尼松	泼尼松	6个月	①③④	随机 数字
2021				53.13 ± 1.72
陈丽萍	70	35/35	52/18	无	NS	CsA 3.2 mg/kg + 泼尼松	泼尼松	6个月	①③④	随机
2014
丁建业	80	40/40	43/27	无	NS	CsA 5 mg/kg + 泼尼松‚	泼尼松	6个月	①③④	随机 数字
2011
吴国祥	60	30/30	43/17	35.25 ± 8.12	RNS	CsA 5 mg/kg + 泼尼松	泼尼松	6个月	①③④	随机 数字
2011				35.11 ± 8.30
何萍	60	29/30	34/26	43.50 ± 15.80	FSGS	CsA 1.5~2.5 mg/kg	LEF	12个月	①③④	随机
2013				41.80 ± 14.20
赵智敏	86	43/43	52/34	36.00 ± 13.00	RNS	CsA 5 mg/kg	LEF	12个月	①③④	随机
2021				37.00 ± 13.00
靳新东	40	20/20	22/18	37.60 ± 15.67	RNS	CsA 5 mg/kg	LEF	12个月	①③④	随机
2010				39.10 ± 15.88
陈范	70	35/35	46/24	65.12 ± 2.21	RNS	CsA 5 mg /kg	LEF	6个月	①③④	随机
2023				65.52 ± 2.24
刘飞燕	72	36/36	40/32	42.26 ± 3.79	RNS	CsA 5 mg /kg	LEF	12个月	①③④	随机 数字
2023				42.51 ± 3.86
林丽娟	60	30/30	43/17	35.50 ± 13.20	RNS	CsA 4 mg/kg	CTX	12个月	①③④	随机 数字
2015				36.10 ± 14.3
陈学馨	50	25/25	27/23	5.60 ± 1.10	NS	CsA 3~5 mg/kg	CTX	6个月	①③④	随机
2017				6.00 ± 1.20
张煜华	152	72/80	98/54	无	RNS	CsA 3~5 mg/kg	CTX	6个月	①③④	随机
2012
石书梅	31	15/16	17/14	37.73 ± 13.44	RNS	CsA 5 mg/kg	CTX	12个月	①③④	随机
2009				37.47 ± 11.33
孙中利	150	75/75	78/72	54.39 ± 5.34	NS	CsA 3~5 mg/kg	TAC	6个月	①③④	随机
2022				54.48 ± 5.15
Swati	41	20/21	25/16	5.70 ± 2.76	SRNS	CsA 5.0 mg/kg	TAC	6个月	①③④	信封
2009				6.83 ± 3.84
Farahnak	66	34/32	29/37	4.26 ± 2.40	SRNS	CsA 5 mg/kg	MMF	12个月	①③④	信封
2022				4.16 ± 2.71
朱玉娴	56	30/26	32/24	37.60 ± 15.67	RNS	CsA 4 mg/kg	MMF	12个月	①③④	随机 数字
2010				39.10 ± 15.88

注：T：CsA组；C：对照组；① 临床总有效率；② 血液指标；③ 肾功指标；④ 不良反应。CAA：慢性再生障碍性贫血；SAA：重型再生障碍性贫血；NSAA：非重型再生障碍性贫血；RNS：难治性肾病综合征；FSGS：肾病综合征局灶节段性肾小球硬化；SRNS：类固醇耐药肾病综合征。

3.3. 纳入研究的偏倚风险评价结果

纳入的45篇文献均提及随机，其中提及随机文献20篇[14] [17] [20] [25] [27] [29] [32] [34] [35] [37]-[39] [43]-[46] [51]-[53] [55]，随机数字法17篇[11] [13] [15] [18] [21]-[24] [26] [30] [31] [36] [40] [42] [47] [48] [50]，信封法随机4篇[16] [19] [41] [54]，就诊随机2篇[33] [49]，随机摸球法1篇[12]，抽签法1篇[28]，纳入文献的风险偏倚评价见图2。

Figure 2. Risk of bias evaluation of the included literature

图2. 纳入文献的风险偏倚评价

3.4. Meta分析结果

3.4.1. 临床疗效评价

临床总有效率：有45篇文献提及，其中① Androgen亚组28篇[11] [12] [15] [16] [18] [21] [22] [24]-[38] [40] [41] [44] [49] [52] [55]，经分析I² < 50%，FEM结果表明组间差异有统计学意义(P < 0.00001)。② GC组有4篇[23] [43] [47] [48]，经分析I² > 50%，REM表明组间差异有统计学意义(P = 0.002)。③ LEF亚组有5篇[13] [14] [20] [45] [51]，经分析I² < 50%，FEM结果表明组间差异无统计学意义(P = 0.21)。④ CTX亚组4篇[39] [42] [46] [53]，经分析I² < 50%，FEM结果表明组间差异有统计学意义(P = 0.0007)。⑤ MMF亚组2篇[19] [50]，经分析I² > 50%，REM结果表明组间差异无统计学意义(P = 0.65)。⑥ TAC亚组2篇[17] [54]，经分析I² < 50%，FEM表明组间差异有统计学意义(P = 0.03)。⑦ 6个亚组间经异质性检验，I² > 50%，采用REM合并各亚组后统计结果显示，CsA组患者临床总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P < 0.00001)，具体见图3。

3.4.2. 血液指标评价

1) HGB：如图4所示，有21篇[11] [12] [15] [18] [21] [22] [24] [25]-[27] [30] [34]-[36] [38] [40] [41] [44] [52] [55]文献报道了HGB增多，均为Androgen亚组，经检验I² > 50%，REM显示CsA组升高HGB优于对照组，差异具有统计学意义(P < 0.00001)。

2) WBC：有20篇[11] [12] [15] [21] [22] [24]-[28] [30] [31] [34]-[36] [38] [40] [41] [44] [52]文献报道了升高WBC，均为Androgen亚组，经检验I² > 50%，REM显示CsA组升高WBC优于对照组，差异具有统计学意义(P < 0.00001)，具体见图5。

3) PLT：有21篇[11] [12] [18] [21] [22] [24]-[31] [34]-[36] [40] [41] [44] [52] [55]文献报道了升高PLT，均为Androgen亚组，经检验I² > 50%，REM显示CsA组升高PLT优于对照组，差异具有统计学意义(P < 0.00001)，具体见图6。

Figure 3. Meta-analysis of forest plots comparing the total clinical effectiveness of CsA and controls

图3. CsA与对照组临床总有效率比较的Meta分析森林图

Figure 4. Meta-analysis of forest plots comparing elevated HGB in CsA with controls

图4. CsA与对照组升高HGB比较的Meta分析森林图

Figure 5. Meta-analysis of forest plots comparing elevated WBC in CsA with controls

图5. CsA与对照组升高WBC的Meta分析森林图

Figure 6. Meta-analysis of forest plots comparing elevated PLT in CsA with controls

图6. CsA与对照组升PLT的Meta分析森林图

3.4.3. 肾功能评价

1) UTP (g/24h)：如图7所示，有15篇文献报道了降低UTP (g/24h)，其中① GC亚组4篇[23] [43] [47] [48]，经检验I² < 50%，FEM显示组间差异具有统计学意义(P = 0.001)。② LEF亚组5篇[13] [14] [20] [45] [50]，经检验I² > 50%，REM显示组间差异具有统计学意义(P = 0.02)。③ CTX亚组4篇[39] [42] [46] [53]，经检验I² > 50%，REM显示组间差异无统计学意义(P = 0.12)。④ MMF亚组1篇[50]，经分析组间差异无统计学意义(P = 0.81)。⑤ TAC亚组1篇[17]，经分析组间差异有统计学意义(P < 0.00001)。⑥ 5个亚组间经异质性检验，I² > 50%，采用REM合并各亚组后统计结果显示，组间降低UTP (g/24h)差异无统计学意义(P = 0.46)。

2) Scr：有14篇文献报道了降低Scr，其中① GC亚组3篇[23] [43] [48]，经检验I² > 50%，REM显示组间差异无统计学意义(P = 0.20)。② LEF亚组5篇[13] [14] [20] [45] [50]，经检验I² > 50%，REM显示组间差异无统计学意义(P = 0.34)。③ CTX亚组4篇[39] [42] [46] [53]，经检验I² < 50%，FEM显示组间差异无统计学意义(P = 0.83)。④ MMF亚组1篇[50]，经分析显示组间差异无统计学意义(P = 0.70)。⑤ TAC亚组1篇[54]，经分析显示组间差异无统计学意义(P = 0.70)。⑥ 5个亚组间经异质性检验，I² > 50%，REM合并各亚组后统计显示，组间降低Scr差异无统计学意义(P = 0.38)，具体见图8。

3.4.4. 不良反应发生率

1) 多毛：如图9所示，有24篇文献提及，其中① Androgen亚组15篇[11] [12] [15] [22] [24]-[27] [30] [31] [35] [36] [44] [49] [55]，经分析I² < 50%，FEM显示组间差异有统计学意义(P < 0.00001)。② GC组有1篇[48]，经分析显示组间差异无统计学意义(P = 0.77)。③ LEF亚组有3篇[13] [45] [51]，经分析I² < 50%，FEM显示组间差异有统计学意义(P = 0.009)。④ CTX亚组3篇[42] [46] [53]，经分析I² > 50%，REM显示组间差异无统计学意义(P = 0.29)。⑤ MMF亚组1篇[50]，经分析显示组间差异有统计学意义(P = 0.004)。⑥ TAC亚组1篇[54]，经分析显示组间差异有统计学意义(P = 0.008)。⑦ 6个亚组间经异质性检验，I² > 50%，REM合并各亚组后统计显示，CsA组患者多毛症状明显多于对照组，差异具有统计学意义(P = 0.01)。

2) 牙龈增生：有21篇文献提及，其中① Androgen亚组16篇[16] [22] [24] [25] [27]-[30] [32] [33] [35]-[37] [44] [49] [55]，经分析I² < 50%，FEM显示组间差异有统计学意义(P = 0.01)。② GC组有1篇[48]，经分析显示组间差异无统计学意义(P = 0.72)。③ LEF亚组有2篇[13] [45]，经分析I² < 50%，FEM显示组间差异无统计学意义(P = 0.13)。④ MMF亚组1篇[50]，经分析显示组间差异无统计学意义(P = 0.17)。⑤ TAC亚组1篇[54]，经分析显示组间差异有统计学意义(P = 0.01)。⑥ 5个亚组间经异质性检验I² < 50%，采用FEM合并各亚组后统计显示，CsA组患者牙龈增生症状明显多于对照组，差异具有统计学意义(P < 0.00001)，具体见图10。

Figure 7. Meta-analysis of forest plots comparing reduce UTP (g/24h) in CsA with controls

图7. CsA与对照组降低UTP (g/24h)的Meta分析森林图

Figure 8. Meta-analysis of forest plots comparing reduce Scr in CsA with controls

图8. CsA治疗组与对照组降低Scr的Meta分析森林图

3) 震颤：如图11所示，有13篇文献提及，其中① Androgen亚组12篇[12] [16] [18] [27]-[30] [32] [37] [44] [49] [55]，经分析I² > 50%，REM显示组间差异无统计学意义(P = 0.40)。② GC组有1篇[48]，经分析组间差异无统计学意义(P = 1.00)。③ 2个亚组间经异质性检验I² > 50%，REM合并各亚组后统计显示，CsA组患者震颤症状与对照组之间，差异无统计学意义(P = 0.42)。

4) 肝功能损伤：有24篇文献提及，其中① Androgen亚组20篇[11] [12] [15] [16] [18] [21] [22] [25]-[33] [36] [44] [49] [55]，经分析I² < 50%，FEM显示组间差异无统计学意义(P = 0.57)。② LEF亚组有3篇[20] [45] [51]，经分析I² < 50%，FEM显示组间差异无统计学意义(P = 0.58)。③ CTX亚组1篇[42]，经分析显示组间差异无统计学意义(P = 1.00)。④ 3个亚组间经异质性检验，I² < 50%，采用FEM合并各亚组后统计显示，CsA组患者肝功能损伤与对照组之间，差异无统计学意义(P = 0.73)，具体见图12。

5) 肾功能损伤：如图13所示，有7篇文献提及肾功能损伤，其中① Androgen亚组6篇[21] [24]-[26] [34] [38]，经分析I² < 50%，FEM显示组间差异无统计学意义(P = 0.05)。② TAC亚组1篇[54]，经分析显示组间差异无统计学意义(P = 0.29)。③ 2个亚组间经异质性检验，I² < 50%，FEM合并各亚组后统计结果显示，CsA组患者肾功能损伤与对照组之间，差异无统计学意义(P = 0.27)。

Figure 9. Meta-analysis of forest plots for the occurrence of hirsutism symptoms in CsA with controls

图9. CsA与对照组发生多毛症状的Meta分析森林图

Figure 10. Meta-analysis of forest plots for the occurrence of gingival hyperplasia symptoms in CsA with controls

图10. CsA与对照组发生牙龈增生症状的Meta分析森林图

Figure 11. Meta-analysis of forest plots for the occurrence of tremor symptoms in CsA with controls

图11. CsA与对照组发生震颤症状的Meta分析森林图

6) 血压升高：19篇文献提及血压升高，其中① Androgen亚组11篇[11] [15] [18] [22] [25] [26] [31]-[33] [37] [55]，经分析I² < 50%，FEM显示差异无统计学意义(P = 0.95)。② GC组有1篇[48]，经分析显示组间差异无统计学意义(P = 0.50)。③ LEF亚组有2篇[20] [45]，经分析I²>50%，REM显示组间差异无统计学意义(P = 0.93)。④ CTX亚组1篇[42]，经分析显示组间差异无统计学意义(P = 0.29)。⑤ MMF有2篇[19] [50]，经分析I² < 50%，FEM显示组间差异无统计学意义(P = 0.73)。⑥ TAC亚组2篇[17] [54]，经分析I² < 50%，FEM显示组间差异无统计学意义(P = 0.46)。⑦ 6个亚组间经异质性检验，I² < 50%，FEM合并各亚组后统计显示，CsA组患者血压升高与对照组之间，差异无统计学意义(P = 0.77)，具体见图14。

3.4.5. 发表偏倚

本研究纳入45篇文献，均提及临床总有效率，对此45篇文献制作漏斗图，结果发现图形基本对称，表明本研究无明显发表偏倚，见图15。

本研究以临床总有效率进行敏感性分析，与排除前相比，依次排除该指标中每篇文献后，统计结果均未发生明显变化，说明本研究的结果稳健，结果如图16所示。

4. 讨论

随着AIDs患病率的逐渐升高，对于如何有效治疗AIDs，延缓疾病进展，仍是临床工作的重点。CsA作为免疫抑制剂在AIDs的使用也愈加广泛，但在治疗不同AIDs中的疗效与安全性值得探索。

Figure 12. Meta-analysis of forest plots for the occurrence of liver function impairment in CsA with controls

图12. CsA与对照组发生肝功能损伤的Meta分析森林图

Figure 13. Meta-analysis of forest plots for the occurrence of renal impairment in CsA with controls

图13. CsA与对照组发生肾功能损伤的Meta分析森林图

在中国AA年发病率为0.74/10万人口[10]。AA的发病机制复杂，涉及异常的造血微环境、造血干细胞/祖细胞缺陷、T淋巴细胞异常活化以及免疫系统失调[6]。AA按其严重程度分为SAA与NSAA，AA治疗的目的是通过输血和其他支持性护理措施来控制与贫血和血小板减少症相关的症状，预防严重感染和出血，并通过造血干细胞移植或免疫抑制治疗恢复造血功能[56]。目前，造血干细胞移植是治疗AA的最佳选择，而药物免疫抑制是治疗AA最广泛的方法[57]。

NS是一种常见的肾脏疾病，其特征是大量蛋白尿、低血清白蛋白、水肿和高脂血症。中国成人NS分为原发性和继发性NS，以及难治性NS包括SRNS，糖皮质激素依赖型肾病综合征以及频繁复发型肾病综合征[9]。CsA与其他免疫抑制剂相比，其优点在于可选择性地作用于T淋巴细胞，而不影响骨髓中的粒细胞和红细胞，且其对部分使用传统免疫抑制剂治疗无效的NS患者仍然有效[58]。

CsA治疗AA和NS机制：1) CsA进入细胞质与钙调磷酸酶的亲环蛋白结合，通过抑制钙调磷酸酶活性最终阻碍T细胞的激活和增殖，减少分泌促炎介，并促进足细胞的骨架稳定和抑制细胞凋亡，还通过非免疫机制减少蛋白尿生成；2) 阻碍负调节因子的合成和分泌造血功能，可逆转全血细胞减少症；3) 不影响吞噬细胞的功能，不引起骨髓抑制，促进骨髓粒巨噬细胞集落形成，协助正常造血功能恢复，减轻患者输血需求，这些机制增强了机体免疫功能，减轻免疫介导对造血过程的影响[19] [21] [22]。

本研究结果可知在提高临床总有效率方面，治疗AA上，CsA组是强于Androgen，CsA组与LEF，MMF照组在治疗NS相比较，差异无统计学意义，可能由于本组纳入的文献较少，样本量缺乏，该结论的可靠性还需更多临床研究进行验证。CsA在升高HGB、WBC、PLT方面，CsA均优于对照组，提示可有效改善外周血象水平。分析原因可能是通过选择性抑制辅助T淋巴细胞，稳定T淋巴细胞亚群，解除造血抑制，同时抑制炎性因子合成，防止造血负调控因子分泌、合成，从而促进骨髓造血功能，使血常规指标得到改善[12] [15]。在治疗NS上，降低UTP (g/24h)和Scr方面，CsA组与对照组的差异无统计学意义，提示均能治疗NS，但儿童NS或对使用肾上腺皮质激素有顾虑者也可周后作为一线药物，并且对部分传统免疫抑制治疗抵抗、依赖NS甚至无效的患者CsA仍然有效[20]。

Figure 14. Meta-analysis of forest plots for the occurrence of elevated blood pressure in CsA with controls

图14. CsA与对照组发生血压升高的Meta分析森林图

Figure 15. Funnel plot of total clinical effectiveness

图15. 临床总有效率的漏斗图

Figure 16. Sensitivity analyses of total clinical efficacy rate

图16. 临床总有效率的敏感性分析图

不良反应中CsA组多毛与牙龈增生明显多于对照组。孙东明[30]等研究中指出多毛与牙龈增生在暂停用药后，症状得到改善，肝功能损害及其他不良反应者接受对症治疗后，症状也得到缓解。震颤，肝功能损伤，肾功能损伤和血压升高方面，CsA组与对照组的差异无统计学意义，提示CsA具有一定的安全性。

本研究多项指标异质性显著，考虑与纳入病例的疾病分型和基线水平不同，其次，在不同研究中患者服用CsA的剂量不尽相同，导致治疗结果的差异。最后，与个体差异大，测量的时间节点不完全一致，治疗方案及数据的处理等有关。

本研究尚存在许多不足：首先，纳入的文献多为小样本单中心研究，纳入文献质量欠佳，结论的论证强度可能会受到影响。其次，本研究纳入指标的观察期大多为6个月，随访时间短，无法监测长期的随访指标如死亡率、复发率等，评估长期疗效及安全性还需更多文献资料。

基金项目

国家卫生健康委医院管理研究所医疗质量(循证)管理研究项目(YLZLXZ24G039)；四川省医院协会青年药师科研专项资金项目(22009; YP2202419)；中国药学会科普研究重点项目(CMEI2024KPYJ(JZYY)00427)；成都药学会药学科研项目(Cdyxky7021)；攀枝花市科学技术局项目(2024ZD-S-28)；攀枝花市中心医院院内课题(202311)。

NOTES

^*通讯作者。