胃黄色瘤与早期胃癌及癌前病变相关性的研究进展

Research Progress on the Correlation between Gastric Xanthoma and Early Gastric Cancer and Precancerous Lesions

摘要: 胃黄色瘤又称胃黄斑瘤或胃脂质岛，在临床上，绝大多数患者没有特异性症状和体征，可能只在患者做胃镜时检出。胃黄色瘤被认为是一种良性病变，多数临床医师对其关注度不高。但近年来有研究表明胃黄色瘤是在胃黏膜萎缩及肠化的基础上发生的，与早期胃癌的发生发展密切相关，是早期胃癌的独立危险因素。目前对于胃黄色瘤与早期胃癌及癌前病变的相关性研究报道不多。本文主要通过查阅近年来发表的文献分析胃黄色瘤与早期胃癌及癌前病变的相关性，期望提高早期胃癌及癌前病变的检出率。

Abstract: Gastric xanthoma is also known as gastric xanthoma or gastric lipid island. Clinically, most patients have no specific symptoms and signs, and may only be detected when the patient is undergoing gastroscopy. Gastric xanthoma is considered as a benign lesion, and most clinicians pay little attention to it. However, recent studies have shown that gastric xanthoma occurs on the basis of gastric mucosa atrophy and enterification, which is closely related to the occurrence and development of early gastric cancer and is an independent risk factor for early gastric cancer. At present, there are few reports on the correlation between gastric xanthoma and early gastric cancer and precancerous lesions. This paper mainly analyzed the correlation between gastric xanthoma and early gastric cancer and precancerous lesions by referring to the literature published in recent years, hoping to improve the detection rate of early gastric cancer and precancerous lesions.

1. 胃黄色瘤概述

胃黄色瘤(gastric xanthoma)又称胃黄斑瘤或胃脂质岛，其典型特征是黏膜固有层检出泡沫样细胞，是一种发生于胃黏膜的脂肪沉积型病变。由Orth在1887年首次进行定义[1]，我国于1978年首次报道[2] [3]。在临床上，绝大多数患者没有特异性症状和体征，可能只在行胃镜检查时发现。内镜下胃黄色瘤多为单发，直径一般在0.5 cm左右，是呈圆形或椭圆形的黄色或黄白色丘状小斑块，周围黏膜常有轻微炎症改变。任何年龄段的人均可发生胃黄色瘤，其随年龄增长而增长，男性多于女性，可出现于胃的任何部位，以胃窦检出率较高[4] [5]。由于以前普遍认为胃黄色瘤只是一种良性病变，而并无明显临床意义，因此多数临床医师对其关注度不高。近年来，随着胃黄色瘤检出率的增加，也受到了越来越多的关注。其病因和发病机制尚不明确，可能与胃黏膜损伤修复、肠化生、脂质代谢异常以及物理、化学刺激等有关。据报道，胃黄色瘤与早期胃癌及癌前病变风险增加相关[3]，亦有研究多因素分析表明[6]，胃黄色瘤的存在是胃癌的独立危险因素。

2. 胃黄色瘤的病因及发病机制

2.1. 环境及年龄因素

相关研究表明[7]，亚洲国家胃黄斑瘤的发病率高于欧洲国家；我国胃黄斑瘤的发病率明显低于韩国和日本。说明胃黄斑瘤的发病与环境因素密切相关，可能包括地域、种族、饮食、生活习惯的差异等。其次年龄因素也是一个重要的病因，胃黄色瘤在各年龄段均可能发生，但以老年人(≥65岁)较多见，Sekikawa等[8] [9]在研究中证实胃黄斑瘤的发生与年龄(≥65岁)明显相关，未成年人发病很少见。因此考虑随着年龄的增长胃粘膜老化也是发生胃黄色瘤一个重要病因。

2.2. 萎缩性胃炎及肠上皮化生

有研究表明[6] [10]，萎缩性胃炎及肠上皮化生与胃黄斑瘤存在密切相关性，在多灶性萎缩性胃炎患者中，胃黄斑瘤更为常见(41.8%比26.0%，P = 0.03)，同时，该研究也表明多发胃黄斑瘤患者的肠上皮化生发生率及OLGIM评分更高。一项来自韩国的病例对照研究(胃黄色瘤患者与无胃黄色瘤患者各54例)显示[11]，相较于无胃黄色瘤患者而言，胃黄色瘤患者胃黏膜萎缩的程度更重、范围更广(分别为P = 0.048和P = 0.008)。熊秋棠[12]一项纳入10,645例患者的研究的结果表示胃黄色瘤的发生与患者年龄以及萎缩性胃炎，特别是中度和重度萎缩有关，表明萎缩性胃炎可能是胃黄色瘤的病因之一，而胃黄色瘤可能是萎缩性胃炎胃黏膜病变的另一种表现形式。亦有研究表明，胃黄色瘤的存在是晚期萎缩性胃炎和肠化生的内镜警示标志，这可能是胃黄色瘤患者更容易发生胃癌的一个潜在解释[13]。

2.3. 脂质代谢异常

黄色瘤以胃肠道脂质沉积为特征，其与血脂代谢紊乱的相关性存在一定争议。在病因学上，可能与原发性脂蛋白异常状态有关，如糖尿病、肾病、肥胖或胆汁淤积[11]。有学者认为[9] [14]因脂质代谢异常，血浆中低密度脂蛋白、胆固醇、三酰甘油和乳糜微粒等增加，在胃黏膜毛细血管处可移出至黏膜或黏膜下细胞间隙，在氧自由基的作用下，低密度脂蛋白形成氧化低密度脂蛋白，使局部组织细胞和单核细胞表面特征发生变化，黏附因子表达增加，导致黏附于局部组织的单核细胞增多，后者通过清道夫受体吞噬氧化的低密度脂蛋白及其他脂质，转变为泡沫细胞，泡沫细胞聚集而形成黄色瘤。研究显示[11]，与对照组相比，胃黄色瘤组高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇显著降低(48.8 ± 12.3 vs 62.9 ± 40.5, P = 0.028)，低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇显著升高(112.9 ± 29.9 vs 95.9 ± 22.4, P = 0.032)，而血清总胆固醇、甘油三酯水平与胃黄色瘤的存在无关。有研究表明，胃黄色瘤合并脂质代谢异常的患者在血清胆固醇和血脂水平正常后，胃黄色瘤可以消失[3] [15]。但亦有研究显示，胃黄色瘤患者血脂水平无明显异常[8]，其具体机制仍需大量的基础研究进一步明确。

2.4. 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染

H. pylori感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等多种胃病的主要致病因素。胃黄色瘤的存在是H. pylori感染的阳性指标，但在H. pylori根除治疗后可能仍然存在[13]。有学者认为，H. pylori感染被认为是胃黄色瘤形成的病因之一，是胃黄色瘤发生的独立危险因素[3] [9]。H. pylori感染可促进胃黄色瘤的形成，推测可能与H. pylori引发的炎症损伤以及胃黏膜局部代谢紊乱有关[3]。

3. 胃黄色瘤与胃癌前病变

胃癌的发生发展是一个多步骤、多阶段的过程，Correa级联反应[16] [17]是目前较为公认的肠型胃癌发展模型，即正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生→肠型胃癌，其中慢性萎缩性胃炎被称为癌前疾病，肠上皮化生、异型增生被称为癌前病变。近些年，越来越多的研究提示，胃黄色瘤与Correa级联反应的多个阶段密切相关。H. pylori感染是胃癌发生发展的主要致病因素，H. pylori感染导致的萎缩性胃炎和肠上皮化生已经被认为是胃癌发生的主要危险因素[18] [19]，且研究表明随着胃粘膜萎缩的进展，检测到的分化和未分化癌症的数量都在增加[18]。池添雨等人[20]的研究表明，相较于胃黄色瘤不伴肠化生组，胃黄色瘤伴有肠化生组的胃癌检出率均更高(5.6%对9.5%，P = 0.014)。Uemura [18] [21]等人报告了伴有肠化生的严重萎缩性胃炎(尤其是肥大性胃炎)是发展分化型癌症的高风险，而胃黄色瘤患者的萎缩以及肠化生发生率显著高于无胃黄色瘤患者[22] [23]。这也提示我们在进行上消化道内镜检查时，如果发现胃黏膜同时存在萎缩、肠化生与胃黄色瘤，则应仔细检查整个胃黏膜，必要时对可疑病灶进行高清放大内镜检查或活检，以避免造成胃癌的漏诊。

此外，我国的一项研究发现[5]，胃黄色瘤组的异型增生检出率是非胃黄色瘤组的7倍(P < 0.001)。国外学者的研究结果[11] [17]显示，胃黄色瘤组重度异型增生的检出率明显高于非胃黄色瘤组(P < 0.05)。胃黄色瘤与异型增生密切相关，所以应对存在黄色瘤的患者筛查异型增生和早期胃癌。

4. 胃黄色瘤与早期胃癌

胃癌是造成全球癌症负担的重要因素之一，是世界上第五大常见癌症，每年新发病例超过108万例，而每年有77万人死亡，是全球第四大癌症死亡原因[24]。在我国，胃癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤的第二位，年新发病例约为67.9万例，年死亡病例约为49.8万例[25]，严重威胁生命健康。

Yamashita [6]等对1227例患者的胃镜检查结果进行回顾性分析表明，胃癌和非胃癌患者的黄色瘤检出率分别为40.4%和11.5%。多因素分析表明，胃黄色瘤是胃癌发生的独立危险因素。Sekikawa等[17] [26]对1823例患者进行三年以上随访，发现共有29例患者(1.6%)发生了早期胃癌，胃黄色瘤患者与非胃黄色瘤患者早期胃癌发生率分别为14.0%和0.8% (P < 0.0001)。Shibukawa [13]等认为胃黄色瘤与既往感染H. pylori的早期胃癌相关。Shibukawa [27]等研究表明胃黄色瘤是异时性和同步性癌症的预测标志物。Miura [28]等对1996例胃癌病例进行筛查，对生长缓慢和快速病变的特点进行评估，114例患者的114个病变被纳入评估，对60例缓慢生长的胃癌和54例快速生长的胃癌进行了比较，单因素分析黄瘤与胃癌快速生长显著相关，且快速生长组出现地图样发红的频率更高。多因素分析表明，胃黄色瘤与胃癌的快速生长有显著相关性，但需要进一步的研究来阐明胃癌生长速度的病理生理机制。

5. 胃黄色瘤的治疗

有研究[23]认为胃黄色瘤不用处理，可自行消失。但有学者认为[29]，胃黄色瘤是胃癌发生的高危因素，因此，积极干预、尽早切除，有利于改善或恢复胃黏膜上皮正常生理功能，对预防早期胃癌发生和缓解患者恐癌心理有积极意义。胃黄色瘤的治疗手段有很多种，包括内镜下微波烧灼治疗、黏膜切除术、射频消融、氩离子凝固术等治疗方式。有研究[30]认为，相较于微波治疗，对胃黄色瘤患者实施内镜下氩离子凝固术治疗，能够降低不良反应发生率，提高其治疗效果，且面对直径较大的斑块治疗时更具优势。杨勇等人[31]研究表明，相较于活检钳一次性夹除组，内镜下氩离子凝固术组的情感生命质量、社会生命质量和生理功能评分高于活检钳一次性夹除组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。此外有学者认为[29]内镜下黏膜切除术(EMR术)已相当成熟，可以完整切除整块胃黄色瘤病变，有利于研究和分析整体病变，而且可以预防复发。因此，对于相对大的胃黄色瘤，推荐进行EMR整块切除。

6. 总结与展望

综上，胃黄色瘤不仅与早期胃癌相关，而且与诸多癌前阶段相关，因此，为了预防胃癌和癌前病变的发生发展，我们需要更多地关注胃黄色瘤患者，在行胃镜检查过程中，若发现胃黄色瘤病灶，应仔细检查整个胃黏膜，避免出现检查盲区，必要时使用高清内镜、化学染色、电子染色、放大内镜、NBI等技术辅助筛查，以期发现早期胃癌及癌前病变，避免漏诊。