宫颈机能不全的病因学研究进展

Research Progress on the Etiology of Cervical Insufficiency

摘要: 宫颈机能不全(cervical incompetence, CIC)是一种重要的产科疾病，其可导致复发性流产或早产，增加新生儿不良结局发生率。目前临床上还没有明确阐述CIC的发病机制，这与多种因素有关。结合以往研究报告的结果，对引起CIC高危因素的最新研究进展作一综述，为CIC的临床治疗和预防提供一定的参考依据。

Abstract: Cervical insufficiency (CIC) is an important obstetric disease that can lead to recurrent miscarriage or preterm birth and increase the incidence of adverse neonatal outcomes. At present, the pathogenesis of CIC has not been clearly expounded in clinical practice, which is related to multiple factors. Based on the results of previous research reports, this paper reviews the latest research progress on the high-risk factors of CIC, providing certain reference basis for the clinical treatment and prevention of CIC.

1. 引言

宫颈机能不全(cervical incompetence, CIC)是一种重要的产科疾病，约0.1%~2%的女性受累[1]。主要临床表现为妊娠中晚期无痛性子宫颈平展变薄，子宫颈管扩张变宽，最后引起反复晚期流产或早产。近年来随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)的逐渐成熟与广泛应用，全球双胎妊娠的发生率显著增加[2] [3]，这意味着自发性早产的发生大大增加，据美国2020年人口统计信息显示，在37周前分娩的双胎妊娠约占59.94%，在34周前分娩的约占19.19% [4]。根据相关研究结果，CIC导致的早产率约为非宫颈机能不全的3.3倍，约占自发性早产的40%~50%，占胎膜早破早产的20%~30% [5]，而早产可导致新生儿呼吸系统疾病、神经系统疾病、坏死性小肠结肠炎、败血症以及喂养困难、视觉和听觉问题等一系列并发症的风险增加[6]，甚至会导致新生儿死亡，给家庭和社会带来一系列的问题。这严重影响了人口质量和健康，因此，深入研究CIC发病的危险因素，对于预防和治疗CIC，改善CIC患者不良妊娠结局意义重大。本综述围绕宫颈功能不全相关的最新危险因素及其相关研究成果进行总结，旨在为CIC的预防和治疗提供一个更新颖的视角。

2. CIC的危险因素

宫颈主要是由结缔组织构成的，内含少量的平滑肌纤维组织和血管。CIC是指各种原因引起的宫颈正常成分如宫颈弹性纤维和平滑肌纤维减少，或外力破坏宫颈内口纤维组织，使峡部括约肌能力下降，最终使宫颈出现病理性扩张松弛的病症[7]。

2.1. 先天性因素

2.1.1. 宫颈结构异常

先天性宫颈发育不良会明显增加CIC的风险，如子宫颈过短或子宫颈形态异常、子宫颈长度 < 2.5 cm等。由于子宫体及子宫体均由生殖嵴发育而来，故先天性子宫畸形与子宫颈发育异常常常同在。先天性子宫畸形，如单角子宫、双角子宫等，也与CIC有关。Chifan等人研究发现，在先天性子宫畸形的女性中，有15.3%的女性出现宫颈功能不全[8]，这可能是由于副中肾管发育异常，改变了宫颈结构，减少了宫颈细胞外基质中的胶原蛋白含量。Panagiotopoulos等人在研究中发现，子宫畸形患者在妊娠期出现CIC、胎儿生长受限、早产、胎膜早破、胎儿先天畸形和剖宫产等并发症的几率明显升高[9]。Mastrolia等人报告称，在被确诊为先天性子宫畸形的女性中，CIC的发生率可高达30%，其中，双角子宫患者的发生率更高，可达38% [10]。这种先天性子宫畸形与早产和晚期流产的发生率较高有关，突出了对患者进行仔细监测以及可能采取如宫颈环扎术等干预措施以改善产科结局的必要性。另一种值得注意的先天性宫颈发育不良是宫颈闭锁，也就是宫颈管缺失或严重狭窄。Lai等人报告了一例先天性宫颈闭锁经手术矫正后成功妊娠的病例，这表明即使存在严重的先天性异常，仍有可能成功生育[11]。

2.1.2. 宫颈组织异常

组成子宫颈组织的胶原纤维在维持宫颈功能方面发挥着重要作用，若子宫颈部结缔组织内的胶原纤维减少，会使子宫颈弹性下降，导致妊娠中后期无法维持宫腔压力，流产或早产的几率增高。遗传病结缔组织疾病如埃勒斯–当洛斯综合征(Ehlers-Danlos Syndrome, EDS)和马凡综合征(Marfan Syndrome)，这类疾病因胶原蛋白合成障碍导致全身结缔组织脆弱，也会使CIC的发病率显著增高，这提示胶原纤维相关的基因异常可能与CIC存在相关性。例如在Ludmila等人的研究中，证明了常见的基因变异与子宫颈功能不全之间的关联，如COL3A1和COL5A1可能导致胶原蛋白异常，但没有任何基因变异是100%敏感或特异性的[12]。Anum等研究发现，患EDS的孕妇发生CIC的几率比未患EDS的孕妇发生CIC的几率高，同时发现胎儿/新生儿若患有成骨不全和限制性皮肤病，其发生CIC风险也会增加[13]。此外，有研究发现，高达27%的CIC患者在母系有相同诊断的一级亲属[14]，这说明CIC可能具有家族聚集性。笔者认为，在之后的研究中可以聚焦CIC患者基因上的差异，在基因层面筛查高危人群，提前干预，以改变不良妊娠结局。

2.2. 后天性因素

2.2.1. 宫颈损伤

目前公认的如人工流产、诊刮术、引产术、清宫术等引起的宫颈损伤和在急产、巨大儿分娩时引起的宫颈裂伤，都会增加 CIC 发生的风险。宫颈LEEP手术、宫颈冷冻切除术、宫颈切除术等破坏了宫颈正常解剖结构的手术，也会使宫颈括约肌能力受损，增加 CIC 的发生风险。虽然宫腔镜手术没有损伤正常的宫颈解剖结构，但它对宫颈的机械性扩张可能导致宫颈松弛，主要机制是伴随宫颈过度拉伸，降低宫颈表面胶原杂交肽水平，使宫颈损伤加重[15]。宫颈物理治疗史，包括宫颈激光治疗、宫颈海扶治疗等，是否会增加 CIC 的发生风险还有待大样本研究。分娩次数也会影响宫颈功能，Anum等人研究发现，相比于初孕妇，随着分娩次数的增加，发生 CIC 的危险度(4.66, 8.07, 12.36)也会随之增大，二者呈正相关[13]。

2.2.2. 辅助生殖

有研究表明，在双胎妊娠的孕妇中，使用辅助生殖助孕的女性比自然受孕的女性发生CIC的几率要高[16]。这可能是由于在辅助生殖过程中大量使用激素，导致宫颈“过早熟”以及多次宫腔操作所致，但这一研究结果还需要大量前瞻性的研究来证明。Dickey等人在研究中发现，在辅助生殖中使用的药物克罗米芬，可能通过延长雌激素受体消耗时间，使15%~50%的病人宫颈粘膜发生异常，从而使CIC的发病率增加[17]。另外，在胎儿期，乙烯雌酚能通过胎盘到达胎儿体内，对宫颈胶原纤维的构成造成影响。因此，孕妇服用乙烯雌酚后生产的女婴，患CIC的危险性明显增高[18]。

2.2.3. 激素相关因素

多囊卵巢综合征(poly cystic covary syndrome, PCOS)是一种常见的女性内分泌疾病，主要临床表现为下丘脑–垂体–肾上腺/卵巢轴功能紊乱，稀发排卵或无排卵，高雄激素水平，胰岛素抵抗，不孕等。Feigenbaum等人在回顾性分析中发现，与非PCOS孕妇相比，PCOS孕妇中新发CIC和流行CIC的比例显著升高[19]。一项纳入2978例接受辅助生殖助孕的孕妇的研究也发现，PCOS是CIC的独立危险因素[20]。深入分析其疾病特点，可以推测PCOS导致CIC的一些潜在因素。高雄激素水平是PCOS的内分泌特征之一，雄激素可能通过影响宫颈胶原组织代谢导致宫颈胶原组织的减少，进而引起宫颈缩短和宫颈过早成熟，导致晚期流产及早产等不良妊娠结局[21]。胰岛素抵抗也是PCOS患者的内分泌特征之一，有研究发现较高浓度的胰岛素可使雄激素水平升高，存在胰岛素抵抗的孕妇发病孕周早和终止孕周早，早孕期已出现宫颈功能障碍[22]。同时PCOS患者体内长期处于低雌激素水平，可能影响青春期子宫的发育，使PCOS成年女性子宫发育偏小，或影响宫颈正常发育，进而增加妊娠妇女CIC的发生风险[23]。

此外，雌激素和孕激素也可能与CIC相关，众所周知，孕激素使宫颈口闭合，而雌激素可使宫颈口松弛、扩张。Perkhulyn等人研究发现，具有无排卵性不孕史的CIC孕妇妊娠期血清孕酮水平降低，提示孕酮水平与CIC的发生可能有关[24]。因此笔者猜测辅助生殖、不同移植方式与CIC发生相关的原因之一为雌、孕激素对宫颈的作用。

2.2.4. 炎症性因素

相关研究报道炎性细胞因子，如TNF-α、IL-6等可通过诱导炎症反应中前列腺素和金属蛋白酶的合成和释放，促进基质蛋白酶活性，降低宫颈胶原蛋白浓度，导致细胞外基质重构，刺激宫颈软化，诱导 CIC 的发生[25]。Son等人研究发现，CIC患者外周血中中性粒细胞活化和中性粒细胞介导的免疫相关基因的mRNA表达上调，如DEFA-3、RNASE3、CRISP3和CEACAM8等[26]。也有研究证实在孕周 < 32 周的CIC孕妇，羊水中高水平C3a显著增加自发性流产或早产风险，认为羊水中补体激活可调节宿主的感染和炎症反应，增加CIC的发生[27]。因此免疫炎症反应可能是导致CIC发生的原因，若不控制这些炎症反应和免疫应答，将导致进一步的组织损伤。

此外，有研究证明CIC孕妇的宫颈菌群和无症状孕妇的菌群不同，除了发现致病菌群外，还观察到乳酸杆菌的生理菌群转变为混合菌群[28]。笔者认为，阴道宫颈菌群失调可能改变局部微环境，引起宫颈间质胶原溶解，通过前列腺素等促进炎性因子的分泌，导致CIC的发生，增加自发性早产发生的风险。但目前宫颈微生态菌群相关研究较少，仍有较多困惑，如CIC患者的宫颈微生态菌群是否具有独特性？是微生态失衡增加CIC的发生风险还是CIC患者更易发生微生态失衡？后续研究需要在这一方面加以探索。

2.2.5. 物理因素

有文献报道体质量指数(body mass index, BMI)是宫颈机能不全的独立危险因素，BMI每增加一个单位，CIC的发病风险增加1.296倍[29]。还有研究发现，BMI每增加1.0 kg/m²，宫颈长度就会缩短0.25 mm [30]，这可能是因为腹腔内压力与BMI呈正相关，使得宫颈的承重力也相应增加，最终导致CIC。但笔者认为，肥胖与内分泌代谢异常、巨大儿等风险相关，因此单纯的肥胖与宫颈机能不全的关系仍需进一步验证。

此外，Meng等人对2257名孕妇进行研究后发现，多胎妊娠在初产妇和经产妇中均可增加CIC发生风险，多次流产和早产也是CIC的危险因素[31]。多次流产可能与诊刮术或人工流产反复刺激宫颈造成宫颈损伤有关。但笔者认为多次早产史与CIC之间的因果关系尚不清楚。对于多胎妊娠，究竟是因为其腹腔内压力增大从而导致CIC的临床发生率增加，抑或只是加重了CIC的临床表现，使其宫颈缩短或扩张出现的时间更早、进展更快，均有待考究。

3. 总结

综上所述，CIC的发病机制尚不能完全明了，且致病因素复杂。多种因素均能导致CIC发生，例如先天性宫颈发育不良、后天性宫颈损伤、遗传因素、激素与内分泌因素、炎症性因素、物理因素等。近年研究更强调先天解剖异常与后天损伤的协同效应，以及激素微环境对宫颈功能的动态调控。临床建议针对有易感因素的高危人群应加强监测，适时干预，尽量延长孕周，以改善妊娠结局。未来研究可进一步探索基因多态性、表观遗传调控、阴道微生态与宫颈机能不全的关联，以完善风险预测模型。

NOTES

^*通讯作者。