血管细胞黏附分子1与糖尿病视网膜病变及视网膜静脉阻塞关联及机制的探究

Vascular Cell Adhesion Molecule-1 in Diabetic Retinopathy and Retinal Vein Occlusion: Association and Mechanistic Insights

摘要: 血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)属于免疫球蛋白家族的细胞粘附分子(CAM)，主要通过调节白细胞与内皮细胞的粘附在许多急性或慢性炎症疾病中起着关键作用。近些年随着对眼部疾病的研究，发现VCAM-1与糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞等相关疾病具有相关性，但其确切的发病机制有待进一步研究，本文对VCAM-1与糖尿病视网膜病变及视网膜静脉阻塞的相关性进行探讨，为诊断及治疗这些疾病提供新的思路和方法。

Abstract: Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), a member of the immunoglobulin superfamily of cell adhesion molecules (CAMs), plays a pivotal role in acute and chronic inflammatory diseases by mediating leukocyte-endothelial adhesion. Recent advances in ophthalmic research have identified potential correlations between VCAM-1 and diabetic retinopathy (DR) as well as retinal vein occlusion (RVO). However, the exact pathogenic mechanisms remain incompletely elucidated. This article explores the association of VCAM-1 with DR and RVO, aiming to provide novel insights for the diagnosis and therapeutic intervention of these conditions.

1. 引言

血管细胞粘附分子(Vascular Cell Adhesion Molecule-1, VCAM-1)是免疫球蛋白家族中的细胞粘附分子(CAM) [1]。它的表达主要受到促炎细胞因子(如TNF-α)、低密度脂蛋白(LDL)、活性氧(ROS)和剪切应力等因素的诱导[2]。它最初被识别为内皮细胞表面的糖蛋白，在许多急性或慢性炎症性疾病中起到关键作用，有助于控制与炎症有关的血管粘附以及白细胞的跨内皮迁移，其具体机制可能是通过调节白细胞与内皮细胞之间的粘附起到关键作用[3]-[5]。大量的白细胞通过分泌TNF-α诱导VCAM-1表达于内皮细胞表面水平的上升。内皮细胞上活化的VCAM-1与白细胞表面的ɑ4β1整合素相互作用[6]，这种相互作用不仅进一步激活VCAM-1，还引发下游信号传导，包括钙离子、RAC 1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2 (NOX 2)、ROS、基质金属蛋白酶(MMP)、蛋白激酶Cα (PKC)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP 1B)等信号通路，引发肌动蛋白重组和内皮细胞连接的破坏，使得白细胞能够更容易地从血液循环中迁移到受损部位[7]，从而实现循环白细胞的捕获、滚动和激活。可见VCAM-1作为炎症信号的结果在内皮细胞上表达，并在炎症反应中发挥重要作用。

目前，有关VCAM-1的研究在医学各个领域均有开展。血清中VCAM-1的测定也被用于一些疾病的辅助诊断和疾病进展的监测，例如VCAM-1被提议作为免疫性疾病、癌症、自身免疫性心肌炎的生物标志物以及慢性心力衰竭患者死亡率和发病率的预测因子。相关研究揭示了VCAM-1在调节T细胞功能中的作用，特别是在自身免疫性疾病和移植排斥反应中，VCAM-1的高表达可增强T细胞(尤其是效应T细胞)的活化和迁移，同时促进B细胞分化为抗体分泌细胞，加剧自身抗体产生[8]。而在移植排斥反应中，VCAM-1通过促进供体抗原递呈细胞与受体T细胞的相互作用，加速移植物抗宿主病(GVHD)的进展，抑制VCAM-1表达可减轻GVHD的严重程度[9]。VCAM-1在肿瘤微环境中高表达，促进肿瘤细胞与内皮细胞的粘附，从而介导肿瘤细胞的转移，还可以通过调节肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的功能，促进肿瘤免疫逃逸。最新研究表明，靶向VCAM-1可抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，特别是在乳腺癌、肺癌和黑色素瘤中[10]。在炎症存在的背景下，VCAM-1可以通过促进mtDNA的合成，并通过STING途径加剧炎症反应，从而可能促进冠心病的发生和发展[11] [12]。除了上述领域外，VCAM-1在眼科疾病中也具有潜在的临床应用价值。既往研究曾证明，VCAM-1通过VCAM-1与整合素α4β1结合而介导细胞黏附也在视神经炎及甲状腺相关性眼病中起到一定的作用[13] [14]。近年来，VCAM-1也逐渐被用于糖尿病视网膜病变及视网膜静脉阻塞方面的研究。下面将从糖尿病视网膜病变与视网膜静脉阻塞方面对VCAM-1在其中的作用进行阐述。

2. VCAM-1与糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy, DR)是糖尿病所导致的视网膜微血管损害，其主要临床症状表现为视力下降，眼底检查可见微血管瘤、出血、渗出以及新生血管形成等病变。根据病程的发展情况，DR可分为非增殖期和增殖期。在DR早期，主要表现为视网膜微动脉瘤、小出血点以及少量渗出，随着病程进展，进入增殖期后，可能会出现新生血管形成、玻璃体积血甚至视网膜脱离等症状[15]。在发达国家和发展中国家，DR正在成为主要失明原因之一。据估计，到2035年，这个数字将达到6000万，到2045年，预计将增加到1.605亿[16] [17]。

目前DR的发病率逐年上升，随着研究深入，已有多项实验及研究表明DR是多种因素综合作用的结果，其中包括血视网膜屏障破坏、新生血管形成、炎症反应、氧化应激、内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress, ERS)以及晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation End-products, AGEs)的累积[18]，然而其具体机制尚未明确。随着对DR研究的深入，VCAM-1在DR及其并发症的发病机制中的关键作用被证实。VCAM-1水平与DR显著相关[19]-[21]。在糖尿病患者中，高血糖诱导的氧化应激和细胞因子的释放导致活化的内皮细胞表达细胞粘附分子。这有助于白细胞向组织的迁移，并被认为是糖尿病患者慢性炎症、内皮功能障碍和微血管和大血管并发症之间的介质。VCAM-1可能通过介导炎症信号，加速周细胞凋亡，导致微血管瘤形成和血管稳定性下降。有相关研究通过对VCAM-1浓度在DR患者房水中的分析发现随着疾病严重程度的发展VCAM-1的水平升高[22] [23]。VCAM-1水平的升高可能与广泛的内皮激活和功能障碍有关。在DR患者中，细胞粘附分子的表达对于白细胞粘附到视网膜血管和轮回趋向于视网膜进入炎症部位至关重要，粘附分子表达增加和血管舒张受损可导致DR患者血管壁通透性增加和毛细血管闭塞。在糖尿病患者的眼部组织中，VCAM-1通过与白细胞整合素受体相结合，促进白细胞向血管壁的黏附和转移，引发炎症反应，进而导致血管通透性增加、新生血管生成和视网膜损伤等血视网膜屏障破坏相关病理变化，增进DR的病程进展。各种促炎细胞因子、ROS、高糖浓度、剪切力、Toll样受体激动剂和氧化型低密度脂蛋白对于诱导VCAM-1表达[24]也可能有一定作用，在炎症反应中，VCAM-1可以激活内皮细胞，导致钙流量和Rac1的激活，进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶2，导致ROS生成，从而激活PKC、AGEs/RAGE等通路，进一步上调VCAM-1表达。ROS还可以激活核因子κB (Nuclear Factor Kappa Beta, NF-κB)使其直接结合VCAM-1启动子区，促进其转录，形成炎症–氧化应激恶性循环。VCAM-1还可能通过促进炎症微环境，间接增强VEGF、Ang-2等促血管生成因子的表达，发挥促血管生成作用，进而导致新生血管生成。此外有研究表明，VCAM-1在氧化应激诱导的新生血管形成中发挥促血管生成作用。SONG等[22]通过对DR患者房水中VCAM-1的检测和分析发现，VCAM-1和α4β1整合素(VLA-4)通过促进内皮细胞和周细胞之间的细胞内黏附来诱导血管生成。FUKUSHI等[25]通过动物实验研究发现，抗VCAM-1抗体可减弱IL-4和IL-13诱导的人微血管内皮细胞管腔形成。尽管有研究表明VCAM-1可能在血管生成中发挥作用，但VCAM-1对血管生成信号和新生血管的作用机制尚不完全清楚。VCAM-1在糖尿病视网膜前膜中的表达，提示细胞间相互作用可能在PDR膜的形成过程中发挥重要作用。VCAM-1在增殖的内皮细胞上的表达，预示着这些细胞的活化，通过引起新生血管这是内皮细胞相互作用和启动免疫反应的第一步关键步骤。膜内新生血管增殖状态的意义可能与疾病的临床过程和预后有关。通过前述内容的综合分析和系统梳理，可以得出VCAM-1在DR及其发展过程中起到重要作用，然而，仍有必要对其中的具体机制展开研究，并且探究能否通过作用于VCAM-1来控制DR疾病的进展。通过研究其在细胞间的相互作用、信号传导通路等方面的影响，或许可以找到干预疾病进展的关键节点，从而实现对DR疾病更有效的控制。

目前，DR的治疗方法包括全身系统的慢性病管理和眼部的局部治疗。全身系统的慢性病管理过程中，西药及中药都可对DR起治疗作用。在西药中，二甲双胍作为糖尿病的一线药物，有研究发现其治疗的患者中VCAM-1水平较低，其可能通过调节血管炎症发挥除血糖控制外的抗血栓作用[26]；维生素D可有效缓解胰岛素抵抗，减轻炎症反应，继而显著降低VCAM-1水平[27]。在中药中，葛根素联合丹参酮IIA能对炎症反应相关细胞因子进行调节，抑制糖尿病血管病变中的炎症反应，降低血液中的VCAM-1水平，增强对血管内皮的保护作用[28]；复方血栓通具有抗血栓形成、增加外周血管的灌注量等作用，可降低DR患者血清中的VCAM-1水平[29]。眼部的局部治疗包括激光光凝、药物和手术[15]。视网膜病变的药物治疗涵盖多方面，包括抗血小板聚集药物，抗VEGF药物以及类固醇类药物。机制上，这些药物的治疗作用主要是通过调节细胞信号通路、减轻炎症反应、抑制血管生成等多种途径影响DR的发展过程，通过抑制眼内VEGF的浓度及炎症反应，降低眼内VCAM-1及相关细胞因子的浓度，对DR进行治疗。由此可见，VCAM-1可以作为生物标志物用于预测DR的进展，可由此出发对VCAM-1的靶向治疗进行研究，对DR治疗方案的选择进行优化。

3. VCAM-1与视网膜静脉阻塞

视网膜静脉阻塞(Retinal Vein Occlusion, RVO)是仅次于糖尿病视网膜病变的一种常见眼底疾病。根据阻塞发生的部位，RVO可分为中心视网膜静脉阻塞(Central Retinal Vein Occlusion, CRVO)、视网膜分支静脉阻塞(Branch Retinal Vein Occlusion, BRVO) [30]。RVO的患者患眼主要表现为火焰状或斑点状视网膜出血、黄斑水肿(Macular Oedema, ME)、血管迂曲、黄斑缺血和视网膜无灌注区。RVO的ME和缺血是视力损害的主要原因[31]。RVO继发ME的发病机制非常复杂，涉及多种细胞和细胞因子共同参与。其中，最重要的是血–视网膜屏障(Blood Retina Barrier, BRB)的破坏，导致视网膜内液体增加，以及Müller细胞和视网膜色素上皮细胞(Retina Pigment Epithelium, RPE)的损伤，进而阻碍视网膜下间隙和视网膜组织之间的液体转运，从而导致ME的形成。在RVO继发ME患者的房水和玻璃体液中，多种细胞因子含量增加通过破坏BRB和视网膜液体转运机制，参与了ME的形成过程[32]。

相关报道发现，RVO发生后，阻塞区域的静脉血流出现停滞导致缺氧，激活缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)，诱导血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的强烈表达[33]，同时血管内压力升高，剪切力改变，直接损伤血管内皮细胞，激活NF-κB和AP-1等转录因子，促进VCAM-1表达。相关研究表明VCAM-1在RVO中通过VEGF的调节发挥作用。VEGF可以通过NF-κB信号通路上调下游包括VCAM-1在内的细胞因子的表达水平。同时静脉血流停滞还会导致毛细血管系统压力增加而破坏BRB，破坏毛细血管内皮细胞的紧密连接。这种破坏作用会打破黄斑组织中液体的渗出和排泄的动态平衡，最终引发ME [34]。相关研究通过检测视网膜静脉阻塞患者房水中VCAM-1水平发现VCAM-1的水平与RVO合并ME的严重程度之间存在显著的相关性[35] [36]。这说明VCAM-1在RVO及其并发ME中可能发挥重要作用。

在单核细胞–内皮细胞粘附过程中，VCAM-1交联触发了细胞内钙离子通量和Rac1鸟苷三磷酸酶信号传导，这两个信号传导都激活了NOX2。NOX2从氧气中产生过氧化氢，导致细胞内ROS增加，显著影响局部信号转导。VCAM-1依赖的ROS信号迅速激活MMPs，通过降解局部粘附连接的细胞外基质和蛋白质成分来破坏细胞间的粘附。细胞内高水平的ROS还导致PKCα的直接氧化和瞬时激活，PKC α磷酸化并激活EC PTP1B和细胞外信号调节激酶1和2 (ERK1/2)。这些途径的累积效应导致下游磷酸化和网格蛋白依赖的血管内皮–钙粘蛋白的内化，促进了粘附连接结构的分解，有利于跨血管内皮的细胞间运输[37]。VCAM-1可通过促进白细胞趋化黏附于血管内皮，异常的白细胞粘附导致白细胞瘀滞，血流减慢，导致血流停滞，进一步加重视网膜阻塞程度，扩大阻塞范围，加重阻塞区视网膜缺血缺氧，同时白细胞黏附于血管内皮可破坏血管内皮功能，使血管内皮功能增强。渗透性增强加重ME的程度，形成正反馈回路[38]。此外，白细胞趋化性增强和异常粘附会增加促炎细胞因子的表达，增强炎症反应，建立另一个正反馈回路[39] [40]。上述正反馈环路形成复杂的信号通路网络，可能是最终导致慢性、复发性和难治性ME的重要原因。相关研究发现VCAM-1上调可引起视网膜毛细血管渗漏，进而导致非灌注区和新生血管的形成[24] [41]。VEGF已被证实可调节视网膜中的VCAM-1表达，VCAM-1通过JunB调节人视网膜内皮细胞中IL-8启动子活性和表达，VCAM-1-JunB-IL-8信号传导对视网膜内皮细胞发芽和血管生成的调节作用，可能在视网膜新生血管形成中起关键作用。由此可见，VCAM-1在RVO的发生、发展及视网膜新生血管产生的过程中有一定的促进作用，对VCAM-1进行研究有助于对RVO的深入了解，而VCAM-1对于ME及新生血管形成的详细机制仍待继续探索。

目前RVO的主要治疗方法包括玻璃体腔内注射抗VEGF药物和激光治疗[42] [43]。目前常见的抗VEGF药物包括康柏西普注射液、雷珠单抗注射液及阿柏西普注射液，玻璃体腔内注射抗VEGF药物通过限制VEGF和促炎介质的上调治疗ME，但研究表明抗VEGF药物也具有降低VCAM-1水平的作用[44]。然而，有部分患者对于抗VEGF治疗的效果不佳或存在抗VEGF禁忌，玻璃体腔注射皮质类固醇药物将成为此情况下的另一种选择，其通过抑制炎症作用从而影响VEGF的表达及代谢，控制RVO的发展。视网膜激光光凝则通过破坏缺血的视网膜，减少细胞因子(如VEGF)的产生，降低新生血管形成的驱动[45]。阈下激光是一种不会在视网膜上留下任何可见瘢痕的激光，目前有研究证明阈下激光治疗可以应用于RVO并发ME，且联合抗VEGF治疗对最佳视力及黄斑水肿程度能够更好的改善[46]。除了上述治疗方法，Rho激酶抑制剂最近被建议作为RVO的一种新的治疗方法，抑制Rho激酶，不仅可以抑制ROCK通路抑制白细胞锚定并减少炎症细胞因子的表达，还可以下调Rho/ROCK通路，减少粘附分子如VCAM-1的表达抑制白细胞与微血管的粘附，从而对RVO及ME的治疗起到一定作用。但目前的治疗方法对于RVO的发生发展仍具有一定的限制，因此需要对新的治疗药物及新的治疗策略进行进一步研究和探索。综上所述，VCAM-1在RVO尤其是合并ME的病理过程中起着至关重要的作用。当前所采用的治疗方法虽然取得了一定的疗效，但仍需进一步探索和创新，持续不断的新药物研发与疗法评估显得尤为重要。这不仅有助于提升治疗效果，更能减少患者的不良反应，推动临床治疗的进步。针对VCAM-1的研究可能为开发新型治疗策略提供重要线索。

4. 小结

DR和RVO是目前眼底病变中常见的两种疾病，也是导致视力损害的主要原因之一。这两种疾病的早期发现、准确诊断、病情评估和有效治疗对于患者的视力预后至关重要。它们的发生和发展往往伴随着视网膜结构和功能的变化，包括视网膜缺氧、ME以及新生血管生成等。VCAM-1在DR和RVO的发病过程中起到了重要的促进作用。在DR和RVO的发展过程中，VCAM-1的表达水平会升高，与疾病的发生和发展密切相关。VCAM-1是一种细胞表面粘附分子，它参与白细胞与内皮细胞的相互作用，促进炎症反应和新生血管的形成。通过深入研究VCAM-1与DR及RVO的关联及其作用机制，我们可以发现VCAM-1在视网膜缺氧、ME和新生血管生成的过程中通过多种途径发挥了重要作用。这些途径包括促进白细胞渗出、增加血管通透性、促进血管生成等。因此，VCAM-1的表达水平变化可以为DR和RVO的诊断、治疗和预防提供重要的临床指标。

目前，心血管疾病领域已经提出了针对VCAM-1的疗法并正在积极开展相关研究[43] [44]。VCAM-1结合肽和抗体被用作纳米平台的靶向剂，用于动脉粥样硬化疾病的早期检测和治疗[47]。能够直接靶向VCAM-1参与白细胞募集的新型多肽拮抗剂以及VCAM-1单抗在动脉粥样硬化的实验治疗中展现出巨大潜力，此外VCAM-1单抗作为新型抗炎药物的研究已在多个涉及VCAM-1过表达的免疫性疾病模型中展开，如哮喘和结肠炎等[37]。然而，关于VCAM-1与DR及RVO之间的作用机制的研究仍然相对有限。为了更深入地理解并有效控制DR和RVO的发生和发展，对VCAM-1在视网膜病变中的具体作用机制进行深入研究显得尤为重要，不仅能够为相关疾病的科学研究与药物开发提供重要的理论基础，还有助于更全面地了解VCAM-1在视网膜病变中的功能角色。此外，基于VCAM-1的疗法可能为临床治疗DR和RVO提供新的思路和方法，VCAM-1的靶向治疗可能是DR和RVO治疗的新方向，最大程度地改善患者的视力损害，提高患者的生活质量。

NOTES

^*通讯作者。