粪便钙卫蛋白联合床旁超声在新生儿坏死性小肠结肠炎早期诊断中的临床应用进展

Clinical Application Progress of Fecal Calprotectin Combined with Point-of-Care Ultrasound in the Early Diagnosis of Neonatal Necrotizing Enterocolitis

摘要: 新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)是一种在新生儿中较为严重的消化系统疾病，早期诊断对于提高患者生存率十分重要。虽然NEC在临床上的认识逐渐加深，但由于临床表现多种多样，传统的诊断方法可能存在延误和失准的问题。近年来，由于在炎症反应中表现出的高敏感性和特异性，作为特异性生物标志物的粪便钙卫蛋白(FC)逐渐受到关注。同时，作为能够实时评估新生儿肠道状态的快速无创影像学检查技术，床旁超声(Pocus)为NEC的早期诊断提供了新的可能。本文旨在分析粪便钙卫蛋白和床旁超声在新生儿坏死性小肠结肠炎中的应用进展，探讨这两种方法在提高NEC早期识别能力方面的临床价值及潜力。

Abstract: Neonatal necrotizing enterocolitis (NEC) is a serious digestive disease in newborns, and early diagnosis is important to improve patient survival. Although NEC is gradually becoming better recognized clinically, traditional diagnostic methods may suffer from delays and inaccuracies due to the variety of clinical presentations. In recent years, fecal calreticulin (FC), as a specific biomarker, has been gaining attention due to its high sensitivity and specificity in inflammatory response. Meanwhile, as a rapid and noninvasive imaging technique capable of real-time assessment of the intestinal status of neonates, point-of-care ultrasound (Pocus) offers new possibilities for the early diagnosis of NEC. The purpose of this article is to analyze the progress of fecal calreticulin and bedside ultrasound in neonatal necrotizing small bowel colitis, and to explore the clinical value and potential of these two methods in improving the early recognition of NEC.

1. 引言

新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)是一种以影响早产儿为主的严重消化系统疾病，发病率和病死率均较高[1]。虽然近年来医学技术进步明显，但NEC的早期诊断仍面临着不小的挑战。传统X线及临床表现诊断有一定局限性，且难以在疾病初期提供有效的诊断依据的临床表现。因此，寻找提高NEC早期识别率的新的生物标志物和无创性的检测方法是当务之急。越来越多的研究显示，作为潜在的生物标志物，粪便钙卫蛋白(FC)在NEC的早期诊断中表现出了良好的前景[2]。在肠道炎症和损伤的情况下，FC含量会明显增加。多项研究显示，NEC患儿的FC水平显著高于健康对照组，敏感性和特异性更高，可有效辅助临床医师判断NEC的发生[3]。此外，在新生儿NEC的诊断中，作为一种无创伤性的实时成像技术，床旁超声也逐渐被重视起来[4]。通过观察肠道壁厚度、肠道血流变化等指标，超声检查可以及时发现NEC的早期迹象[5] [6]。

本篇综述旨在通过评估粪便钙卫蛋白和床旁超声对NEC早期诊断价值，是否有助于监测和识别罹患NEC风险的患儿，指导临床实践。

2. 粪便钙卫蛋白

粪便钙卫蛋白(fecalcalprotectin, FC)是一种主要存在于中性粒细胞和单核细胞中的[7]，由白细胞产生的钙结合蛋白。其在肠道炎症中的重要性逐渐被认识，特别是在早期诊断新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)时，FC的检测被认为是一种有前景的生物标志物，特别是早期识别和监测炎症活动方面起着重要的作用[2]。研究发现，FC的释出与肠道炎症程度密切相关，尤其是在炎症性肠病(IBD)和肠道传染病(Electropolitisdisease)中，它的浓度上升，通常预示着肠道有一种可以反映肠道健康状况的炎症或感染。FC检测是一种非侵入性的方法，可以快速提供肠道炎症的相关信息，且不会给患者造成额外的负担[8]。此外，FC的检测结果可以结合C反应蛋白等临床症状和其他生物标记提供更全面的炎症评估[9] [10]。近年来，对FC在NEC中的应用越来越多的研究受到重视。研究显示，NEC患儿的FC水平明显高于健康对照组，提示FC可作为NEC早期的生物标记[8]。具体地说，FC水平的上升与NEC的临床表现和病理变化有很大关系，可以帮助临床医师对NEC的早期识别和介入。例如，Hu T在研究中发现，在母乳喂养的新生儿中，FC的升高与NEC的发生有显著的相关性，这说明在NEC的早期诊断中，FC有潜在的临床应用价值，但尚未明确提出具体临界值，需更多研究来探索[11]。

3. 床旁超声

床旁超声(Point-of-CareUltrasound, POCUS)是医生在临床环境中直接进行的超声检查，目的是对病人的病情进行快速评估。它的基本原理是透过体内组织并反射出的高频声波来构成形象。超声波的频率一般在2兆到18兆赫兹之间，更高的频率会使图像具有更高的分辨率，但相对来说穿透力要弱一些。在诊断新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)时，床旁超声检查意义重大。研究显示，床旁超声是NEC的关键指标，NEC早、中期肠壁的损伤会导致炎症和水肿，在床旁超声上表现为肠壁各层的回声变均匀、肠壁的正常分层结构。床旁超声与传统影像学检查相比，具有非侵入性、快速和可重复的优点，特别适用于NICU (新生儿重症监护病房) [5]。近年来，床旁超声应用于NEC早期诊断的接受度越来越高。例如，Farghalymaa 在研究中表明，在对新生儿进行床旁超声检查时，肠道壁增厚和气体蓄积能够被识别出来，在临床症状出现之前得到早期诊断[1]。在一项前瞻性的研究中，研究人员将床旁超声作为首选的影像学检查，可以更快地确认NEC的诊断，并降低辐射的暴露程度[3]。在一项涉及35例疑似NEC的新生儿的研究中，首次评估时，床旁超声在识别出了78.6%的NEC病例时，而传统的X线仅识别出22.7%的NEC病例[5]。这说明，在提高NEC早期诊断率方面，床旁超声优势明显。

4. 粪便钙卫蛋白与床旁超声联合应用

作为能有效反映肠道炎症状态的炎症标志物，FC在NEC的应用逐渐受到重视。研究显示，NEC 患者中FC水平明显上升，特别是在疾病的早期阶段[9]-[11]。床旁超声是一种评估新生儿肠道结构和血流状况的非侵入性、实时影像检查手段[12]，有助于早期发现NEC的发生[13]。FC的升高通常提示着肠道炎症的发生，而超声则可以对肠道的血流变化、积气等表现进行实时监测。临床医生通过将这两种方法相结合，可以对新生儿肠道健康状况进行更全面的评估，从而提高NEC的早期诊断率和治疗效果[14]。支持FC与床旁超声联用有效性的临床研究有多项。举例来说，一项荟萃分析表明，在NEC的诊断中，FC的敏感性高(86%)，特异性高(80%)，在早期阶段显著提升了NEC的诊断准确性[3]。另一项研究显示，床旁超声可以有效识别肠壁增厚、积气等NEC患者的肠道变化，结合FC检测，能明显改善早期识别NEC的能力[15]。此外，该研究还发现FC等级的改变与床旁超声所观察到的肠道病变有很好的相关性，说明联合应用可较准确的反映肠道炎症程度及发展走向[7]。该种共同应用不但提高了NEC的早期诊断率，而且有助于医师及时采取干预措施以减轻NEC的并发症及死亡率，对临床决策可能产生积极[15]。

5. 未来与展望

现有研究表明，早期诊断NEC在临床上仍是一个不小的挑战。虽然多种生物标志物辅助诊断NEC，但其特异性和敏感性还有待进一步验证。目前，作为一种潜在的早期标志物，FC在疑似NEC患者的诊断方面存在临床价值。但FC在使用上仍有限制，例如其在早产儿和女性FC含量相对较高，存在年龄及性别上的变异性[13]，以及在某些特定场合下的低阳性预测值[14]。另外，关于FC对NEC诊断的最佳临界值目前研究尚未明确指出，仍需更多前瞻性研究不断探索。未来的研究应集中于开发新的生物标志物，例如，粪便miRNA (如miR-223和miR-451a)、肠道脂肪酸结合蛋白(I-FABP)等新兴标志物在NEC早期诊断中显示出潜力[7] [16]。床旁超声在NEC早期诊断效能目前也是研究热点。现有研究表明，与传统的腹部X线相比，POCUS可以更早地识别NEC的存在，并且可以及时指导临床决策[17]。然而，POCUS在临床应用，特别是技术和不同医疗机构之间的操作规范上的标准化培训仍然是一个挑战。未来的研究应致力于在NEC早期诊断中，优化提高POCUS的技术参数和操作流程。举例来说，结合机器学习算法的Pocus技术可能使NEC的识别率进一步提高[17]。此外，开发更加便携易用的超声设备将有助于推动POCUS在更广泛的临床环境中的应用。总的来说，为了给新生儿提供更安全有效的诊断和治疗方案，未来对NEC的研究应从发现生物标志物、创新床旁超声技术和节省临床应用等方面综合考虑。

6. 小结

在NEC的早期诊断中，FC与POCUS的联合应用展现了极大的潜力，为临床实践提供重要的支撑作用。目前已有的研究结果表明：利用两种方法相结合的方法可以对NEC的诊断正确率有较大幅度地提高。作为敏感生物标志物的FC可以在体现出肠道炎性程度的同时，联合POCUS为临床医师提供了一个综合性的资料，多方面提高对NEC的诊断效能。但是，目前关于FC与POCUS联合应用诊断NEC的临床研究尚不充足，需要更多高质量、大规模的前瞻性研究来验证二者联合应用的临床价值。除了FC，还有血液和尿I-FABP及大便VOC等代表肠道组织损伤的生物标志物对于预测NEC有巨大的潜力，结合这些生物标志物的指标，将有助于构建更全面的NEC早期识别与介入战略。推动这方面研究的一个重要因素是多学科的合作。临床、影像与基础研究之间的密切合作，有助于更全面的诊断策略的实现。