1. 引言
肝豆状核变性也称Wilson病(Wilson disease, WD)，是致病基因ATP7B突变导致的常染色体隐性遗传病[1]。目前WD全世界患病率为1/30,000，是为数不多的可干预治疗的遗传病[2]。多项研究证明中医药的使用可有效缓解WD不同临床阶段的相关症状，从而改善病情，提高患者的生活质量。本文基于中医“伏毒理论”，从病因病机学角度探析肝豆状核变性发病过程，并总结WD的治疗思路，以期为临床诊疗提供一种执简驭繁的辨治思路。
2. WD的中医病名归属范畴
由于位于13号染色体上的铜转运基因ATP7B的致病性突变，导致肝细胞中铜超载并影响其他器官，形成不同程度的肝脏损伤及大脑组织的铜沉积，临床症状以肝硬化、神经功能障碍和精神病特征常见，如脾大、腹水、黄疸、震颤、肌张力障碍、流涎、嗅觉障碍、吞咽困难、构音障碍、角膜K-F环等[3] [4]。在临床中，神经系统损害多见于成年患者，主要表现为震颤、不自主运动、共济失调、肌张力增高、肢体僵硬和运动迟缓等锥体外系症状。WD临床表现广泛，根据其震颤、舞蹈样手足徐动、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等不同的临床表现，中医学归属于“颤证”“风症”“痉症”“癫狂”“黄疸”“积聚”“鼓胀”等范畴[5]。如“积聚”的产生，是由于脏腑受到邪气侵袭后，长期郁结在体内而未能排出所致。而WD痰阻气机，血行不畅，痰浊与瘀血相结，此时与中医“积聚”病症相类。《黄帝内经》中提及“肝为将军之官，谋虑出焉”，强调了肝脏在调节情绪和精神活动中的重要性。WD因铜蓄积肝胆，肝胆失于疏泄，郁久聚湿化热生，上扰清窍，可见情志失常、烦躁易怒、肢体震颤等临床症状，可归于“癫狂”“颤病”。
3. 伏毒理论阐释WD病因
伏毒理论是中医传统理论中的重要内容之一，虽无明确章节详述，其理论基础可以追溯至《黄帝内经》。《灵枢·贼风》中提及“此亦有故邪留而未发”，阐释了“伏邪”具有伏而后发的特点。毒的概念首见于《素问·生气通天论》中的“苛毒”一词，意指毒气严重剧烈的病邪，是我国中医学重要的概念之一。后东汉许慎编著的《说文》中记载“毒，厚也。害人之草，往往而生。从中从毒”。由此引申出聚集和偏盛的概念，即邪气的聚集和偏亢能够形成毒邪，进而危害人体健康。《说文解字》中指出“伏，司也”，又引申有“藏匿”、“隐蔽”之义，故“伏毒”乃“隐蔽之毒”，具有伤人致病隐匿潜藏不易被发现的特点，甚至伏而后发、待时而发。“伏毒”一词最早出现于王叔和《脉经》，如“伏毒伤肺”、“伏毒伤肝”[6]。伏毒借络脉传变，上犯肺络，壅塞气机，引发咳喘、痰壅。或深伏肝络，损伤肝体，导致肝脏疏泄失常。《脉经》虽未明言“伏毒”，但其脉诊体系为伏毒致病的动态辨识提供了方法论基础，通过脉象动态分析揭示毒邪传变规律，为肝豆状核变性等疑难病的辨证提供了“脉症互参”的创新视角。现代“伏毒”理论是国医大师周仲英基于“伏邪”和“苛毒”学说提出来的，并基于既往理论基础上进一步完善伏毒的概念。周老指出伏毒是体内外多种致病毒邪潜藏人体某部位，具有伏而不觉、待时而发、发时始显的病理特性，一旦发病，既可表现为发病急骤，亦可见迁延反复难愈[7]。伏毒的发病既可源于先天禀赋不足而成的先天伏毒，又可因外邪侵袭，脏腑功能失调等形成的后天伏毒，这些都可能成为疾病的宿根，潜伏体内，继而又可成为病理产物。正确理解伏毒致病的病机特点是解决疾病的关键。
WD由于基因突变导致体内的铜代谢途径异常，铜积累过多，造成器官功能的一系列损害。铜毒损害贯穿整个疾病发生及发展过程，与中医所述“伏毒理论”极为相似。汪瀚认为本病是铜代谢障碍蓄积体内脏腑组织而产生的铜中毒症状[8]。“铜毒”的产生归因于先天所承禀赋不足，久滞铜毒伏于体内，待机体正虚之时，因情志失调、饮食不节、劳倦内伤诱发加重。“伏毒”最终会转化为“铜毒”，不仅是病理产物，也是致病因素。血液在脉内流动，铜毒逐渐瘀滞，长期积累，形成毒邪。疾病发展可兼夹痰浊、瘀血、水湿等其他病邪。侵犯不同脏腑经络，导致多种症状。
4. WD病机与伏毒理论
4.1. 先天禀赋不足、素体亏虚
WD患儿出生之时禀赋之邪已产生，由父母所传[9]。《黄帝内经》早有记载“以母为基，以父为楯”，父母精卵产生后，内生铜毒已潜伏在体内，毒邪尚浅，气血则尚通，故症状尚且不甚明显。临床中少见儿童有重症患者，有研究[10]报道，在儿童肝豆状核变性患者中，主要表现为肝损害。在实际临床诊疗中，儿童患者的肝豆状核变性通常表现出轻微的神经系统损害症状，难以察觉。现代医学认为，ATP7B基因主要在肝脏表达，因此早期症状多为肝损害。然而，随着时间推移，铜逐渐在脑、角膜和肾等器官中积累，进而引发神经系统损害、K-F环、肾损害等症状。邪之伤人，必有虚，验之临床，以正虚多见。当人体处于正气充足、气血旺盛状态，伏毒受正气影响，停止积累或积累速度变慢，因而不会发病。然而当机体所遇外邪侵袭、饮食不节、情志不畅、劳倦体伤等时，伏于体内之铜毒积累速度加快，外受内化，症状渐显露。同时人体正气抗衡失制，素体亏虚，则铜毒积累速度更甚，从量变向质变转变，症状渐加重，转化症状多样而迅速。《黄帝内经·素问·评热病论》曰：“邪之所凑，其气必虚”。由此认为先天禀赋不足、素体亏虚是WD患者伏毒形成和发展的必要条件。
4.2. 后天调摄不当，伏毒贯穿始终
4.2.1. 铜浊蓄积，久郁化毒
铜是人体代谢所需的重要微量元素之一，作为辅助因子，它在能量代谢、抗氧化、神经递质形成、铁代谢等关键生命活动中发挥着重要作用。正常情况下铜代谢处于稳态平衡，参与环节包括食物摄入、胃肠道吸收、血液中的转运、肝胆道排泄及体内的分布有关，也涉及细胞内铜摄取、分配、储存及外排等[11]。铜相关代谢出现异常，可引起机体一系列功能障碍，引起严重的临床症状。WD是临床上最常见的铜代谢异常疾病，在WD的病程中，铜浊不仅可以是病理产物，还是一种致病因素，贯穿整个疾病过程。血液循环遍布全身，铜浊随血液流动并瘀滞其中，长期积累，逐渐伏藏成毒。另外，自饮食摄入的铜不能随胆汁、二便排泄，胶着留滞人体，日久聚成伏毒而发病。伏毒以其可随气血津液流注的特点，初期可聚湿生热，症状尚不明显，病情具有隐匿性。而后阻碍气机，气滞血瘀或湿聚为痰，痰瘀互结化伏毒，伏于人体阻塞经络，以其沉积脏腑、器官不同，可见相应脏腑、器官的临床症状，主要集中在肝、脑、肾和角膜等部位。肝脏受损则胸胁胀满、抑郁、焦躁、手足震颤、爪甲不荣等；脑髓受损则反应迟钝、言语謇涩、肢体活动不利、表情呆滞等；肾脏受损则腰膝酸软、血尿、骨质疏松等；肺脏受损则言语不清、咳嗽、失音等。肝脉与两目相通，伏毒沉积，则见两目色素环状改变。
4.2.2. 湿热蕴结
伏毒蓄积体内日久，不能及时排泄体外，日久损伤脾胃，脾失健运，则生湿浊，肝失疏泄，协助脾胃气机升降不畅，气机郁结，蕴化生热，终成湿热之毒。临床常见肝胆湿热之证型居多，可伴身目俱黄、胸胁胀痛、脘腹胀满等症。且伏毒具有杂合、多变之特性，WD临床证候多不单一。《内经》中提及“诸暴强直，皆属于湿”“诸逆冲上，皆属于火”，若肝经热盛，热极生风，此证亦可发为WD神经症状，如肢体颤抖，屈伸不利，头摇不定等。此时伏毒暗耗正气，可致气血津液渐亏。
4.2.3. 痰瘀阻络
随着病情进展，伏毒常与瘀血、痰湿胶结，反复发病，缠绵难解，既可数年发作一次，平时状如常人；也可经常出现各种症状，且症状时轻时重[12]。杨文明等人从伏邪学说探讨WD的病因病机，认为伏毒为WD关键病因，而伏毒阻络为WD关键病机，并提出了WD的三级伏邪学说，认为遗传因素即为其一级伏邪，二级伏邪为代谢之邪(铜毒之邪)，三级伏邪为代谢产生的痰瘀之邪[13]-[15]。伏毒随血脉流注移走，阻滞人体络脉，气机不畅，气滞血瘀或湿聚凝痰，两者搏结日久则成痰瘀之毒。二邪上扰脑络，可见精神失常、头摇肢颤、言语塞责等；停于胸腹可见脘腹胀满、胁下积块，甚则皮肤瘀斑、肌肤甲错、刺痛不移。近年来，大量的临床观察和实验研究证实，痰、瘀二邪可贯穿于WD的整个过程，痰瘀互结是该病主要的证候类型之一[16] [17]。因伏毒致病多有病程较长的特点，痰瘀致病临床表现复杂多样，WD患者中特别是伏毒积累日久而成痰瘀胶结，常可反复发病，迁延数十年不愈。这与伏毒的特性具有一致性，正气尚足则毒邪暗伏不动，看似病愈，实则不然。有的人甚至“终生带毒”“带毒生存”。
5. 从伏毒理论论治肝豆状核变性的临床应用思路
5.1. 扶正固其本
WD病程隐伏、缠绵，在发病早期常无典型症状，亦或症状不明显，易被忽略。然先天不足已存，因此若后天调摄不当，则引毒外显，其中气血不足、肝肾亏虚为正虚主要表现，尤以疾病晚期正虚更甚。故在治疗时应以扶正为主，及时调节脏腑功能，改善气血循环，增强机体排毒能力，以防止毒邪积蓄并引发疾病。正气与伏毒之间相互搏结，彼此消长的过程也预示了WD的发生、发展进程。有研究认为本病主要责之于肝肾，与脑髓、心、脾相关，病性为本虚标实，以肝肾阴虚、气血不足为本，邪热、痰浊、瘀血为标。病变初起，以肝风、邪热、痰瘀等标象突出，晚期则正气大衰，先天后天俱损[18]。疾病早期先天不足，后天失养，此时若不扶正，则病情发展愈发加重。此外，在长期随访观察中发现，患者的病情得到了稳定控制，正气存于内，病情复发率明显降低，为患者的康复和生活质量提供了重要保障。
5.2. 祛毒至正安
祛毒旨在清除体内外积存的毒邪，以恢复正气和机体功能。由于“伏毒”的特性，WD具有较高的治疗难度，其病程较长，且易影响多个系统，引发严重症状。从个性中寻共性，WD主要以“铜毒、湿热、痰瘀”为主，故驱毒多以清利肝胆湿热、化痰祛瘀解毒为主要治疗方法，不同疾病阶段各有侧重。郁金、姜黄、莪术、川芎等常用活血化瘀药均有行气作用，合“治痰先治气、气顺痰自消”之意，以药测证，反推本病病理因素可能以铜毒所致的痰瘀、湿热为重，与多位医家主张本病铜毒蕴结阻滞气机，津聚为痰、血滞为瘀，痰可致瘀，瘀又可生痰，日久化生湿热，最终归结于痰瘀相符[19]-[21]。若伏毒相兼为患，治疗方药亦需随证加减化裁。
5.2.1. 疏肝清热利湿解毒
伏毒蓄积随血脉流注人体，阻塞气机，肝之疏泻功能失常，胆汁排泄不畅而至伏毒排出不利。伏毒郁而化热，可见四肢颤抖抽搐，急躁易怒，甚至狂躁不安，言语失常，妄想幻觉，口苦口干，便秘尿黄，脉弦。肝郁及脾，兼铜亦可随食物摄入，脾失健运，升清降浊之功受损，伏毒助湿为患，可见肢体乏力，恶心纳呆，口角流涎，腹胀等。伏毒循肝经上攻于目，可见角膜K-F环。可用疏肝清热利湿之法，选用柴胡、郁金、大黄、萆薢等类，疏肝泄浊与清热利湿同用，气行则津液得以输布，湿邪自去，热不易生，症状亦除[22]。通过苦泄清热，甘温除湿的方法，针对湿热内蕴的机制，运用了清热、利水渗湿、解毒的药物。这不仅体现了中医辨证论治的治疗原则，也符合现代医学在治疗该病中的基本理念。
5.2.2. 化痰祛瘀通络解毒
WD作为一种可缓慢发展的疾病，久病伏毒以气血为载体，伏毒深陷，渐聚成痰，气机升降失调，血行不畅则致血瘀，瘀积于脏腑之经络，如脑络、肝络、肾络等。有研究提出[23]经络可作为遗传基因表达的中介，若先天遗传缺陷已存，人为干预后天环境因素，作用于经络，改变其结构甚至功能，从而引导疾病向良好的趋势发展[24]。痰、瘀以其致病范围广、病变复杂而多变，与伏毒之“隐伏、缠绵、暗耗、多变”之特性有高度一致性。此时伏毒潜于经络，可表现手足震颤、言语含糊、饮水呛咳、口角流涎、暴躁易怒等痰毒致病症状，亦可见胁下肿块、皮肤瘀斑瘀点、肌肤甲错刺痛瘀血之毒致病征象。近年来，中医药对本病的治疗积累了丰富的临床经验，其中研制出多种中医成药方剂，如肝豆汤、肝豆灵、肝豆扶木汤等，在临床广泛应用并取得显著疗效。研究表明肝豆灵汤能显著改善WD痰瘀互结型患者的肝功能，改善患者的临床症状，延缓病情进展，提高患者的生活质量[25]。针刺、耳穴贴敷等中医外治方法亦可有效缓解WD患者临床症状[26]。用药多以“化痰祛瘀解毒通络”为治则，据症加减配合，促进伏毒代谢排出体外，使络脉畅通，气血得以调顺。
“伏毒”以其复杂的病性特点，WD病程常常表现较长，甚至迁延不愈。患病过程中，“伏毒”可单一出现，亦可交替或同时出现，正气存内则邪不可干，依据患者的临床症状若处于正虚而毒甚，此时治疗兼顾祛毒与扶正往往可得到更好的疗效。如补中益气汤合桃红四物汤通过合理的药物加减，临床可用于WD脾功能亢进脾切除术后的患者，补中益气汤能有效提升患者的正气，改善脾胃功能，而桃红四物汤则有助于活血化瘀、调节血液循环。两者结合，既能扶正祛邪，又能促进术后恢复。这一方法在临床应用中体现了中医辨证论治的优势，为术后患者提供了有效的支持和帮助。研究发现，其可有效改善周围血象、肝功能，降低门静脉系统血栓的发生率[27] [28]。伏毒留于机体，日久而耗伤气血，更损人体正气，故解毒祛邪兼顾扶助正气，正盛则更利祛邪，两者相辅相成。以上研究结果表明，中医药治疗在治疗肝豆状核变性中具有重要的临床应用意义，值得临床进一步推广和深入研究。
6. 小结
本篇论文探讨了“伏毒理论”在解释WD的病因和病机以及治疗方法上的应用。本文从中医的理论框架和辨证施治的角度出发，重新审视了“伏毒理论”与WD的相关性。WD的核心病机可概括为“伏毒阻络”，先天禀赋不足及基因突变导致伏毒内聚于肝肾，邪气深伏膜原，引发湿热内蕴与气血津液代谢紊乱，形成痰瘀互结的病理产物。伏毒随络脉系统流注全身，累及肝、脑、肾、心、肺等多系统络脉结构，由此产生复杂的多脏器临床表现。相较于传统病机阐释，伏毒理论创新性地整合了基因缺陷、铜代谢异常与络脉损伤三重要素，系统诠释WD从基因表达到器官损害的全过程。基于此病机特点，结合现代医学的知识，文章建议根据疾病的不同发展阶段，应用扶正固本和祛毒至正的治疗原则。这一诊疗策略为WD的复杂临床表现提供了具有中医特色的整合性解释体系。文章亦指出，伏毒不仅仅是一个单一的病因，而是多种致病因素和病理产物的综合体。这样的探讨旨在丰富中医在治疗WD方面的理论基础，为中医治疗WD提供新的思考路径。
基金项目
国家自然科学基金项目(82274493)；安徽省名中医工作室项目(中发展[2022] 5号)；安徽省卫生健康科研项目(AHWJ2022b036)；安徽省自然科学基金项目(2208085MH266)。
NOTES
*通讯作者。